用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药的制作方法

专利名称:用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及用于治疗黄病毒感染，如丙型肝炎病毒感染的6-修饰的1’，2’，3’或4’ -支链嘧啶核苷或8-修饰的1’，2’，3’或4’ -支链嘌呤核苷的2’和/或3’前药。
背景技术：
黄病毒科病毒
黄病毒科病毒包含至少3个分离的属瘟病毒属(pestiviruses)，其引起牛和猪中的疾病；黄病毒属(flaviviruses)，其是疾病如登革热和黄热病的主要病因；和肝病毒属(h印aciviruses)，其唯一的成员是丙型肝炎病毒(HCV)。黄病毒属包括多于68个成员，可以根据血清学相关性将它们分为不同的组(Calisher等，J. Gen. Virol, 1993，70， 37-43)。临床症状各不相同，包括发热、脑炎和出血热(Fields Virology，编辑Fields， B. N. , Knipe, D. Μ.,禾口 Howley, P. Μ. , Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, ΡΑ, 1996第31章，931-959)。与人类疾病相关的引起全球性关注的黄病毒包括登革热出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合征和日本脑炎病毒(Halstead，S. B.，Rev. Infect. DIS.， 1984，6，251-264 ;Halstead，S.B.，Science,239 :476-481,1988 ；Monath, Τ.P.，New Eng. J.Med.，1988，319，641-643)。
瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、猪瘟病毒(CSFV，也称为猪霍乱病毒)和绵羊边界病病毒(BDV) (Moennig，V.等.Adv. Vir. Res. 1992，41，53-98)。家畜(牛、猪和绵羊)的瘟病毒感染导致世界范围内的巨大经济损失。BVDV引起牛粘膜疾病，对于家畜业而言具有重大的经济意义(Meyers,G.和 Thiel，H.-J. ,Advances in Virus Research, 1996, 47,53-118 ；Moennig V.，等，Adv. Vir. Res. 1992，41，53-98)。人瘟病毒还没有像动物瘟病毒这样进行广泛地鉴定。但是，血清学的调查研究表明人类受到相当多的瘟病毒的威胁。
在黄病毒科中，瘟病毒属和肝病毒属是密切相关的病毒组。在该科中其它密切相关的病毒包括GB病毒A、GB病毒A类似物、GB病毒B和GB病毒C (也称为肝炎G病毒，HGV)。 肝病毒属组(丙型肝炎病毒；HCV)包括许多密切相关但基因型可辨别的感染人的病毒。大约有6种HCV基因型和超过50种亚型。由于瘟病毒属和肝病毒属之间的相似性，并且由于肝病毒属很难在细胞培养基中有效地生长，牛病毒性腹泻病毒(BVDV)经常被用作为替代品来研究HCV病毒。[0009]瘟病毒属和肝病毒属的基因结构是十分相似的。这些正链RNA病毒具有一个单一的大的开放阅读框(ORF)编码所有的对于病毒复制必需的病毒蛋白。这些蛋白作为一种多聚蛋白表达，其被细胞的蛋白酶和病毒编码的蛋白酶进行共翻译和翻译后加工，从而产生成熟的病毒蛋白。。负责病毒基因组RNA复制的病毒蛋白大约位于羧基末端。三分之二的开放阅读框被命名为非结构(NS)蛋白。对于瘟病毒属和肝病毒属而言，ORF的非结构蛋白部分的基因结构和多聚蛋白的加工非常相似。对于瘟病毒属和肝病毒属二者而言，成熟的非结构(NS)蛋白，从非结构蛋白编码区的氨基末端到ORF的羧基末端连续包含p7、NS2、 NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B。
瘟病毒属和肝病毒属的NS蛋白都有特定蛋白功能特性的序列结构域。例如，在这两组病毒中的NS3蛋白具有丝氨酸蛋白酶和解旋酶特性的氨基酸序列基序(Gorbalenya 等.(1988)Nature 333 22 ；Bazan 禾口 Fletterick (1989)Virology 171:637—639; Gorbalenya 等.(1989) Nucleic Acid Res. 17. 3889-3897)。类似地，癌病毒属和肝病毒属的NS5B蛋白具有RNA指导的RNA聚合酶特性的基序(Koonin，Ε. V.和Dol ja，V. V. (1993) Crit. Rev. Biochem. Molec. Biol. 28 :375-430)。
瘟病毒属和肝病毒属的NS蛋白在病毒生命周期中的实际角色和功能是完全相似的。在两者中，NS3丝氨酸蛋白酶负责在ORF中多聚蛋白前体下游位置的所有蛋白水解力口工(Wiskerchen 禾口 Collett(1991)Virology 184 :341-350 ；Bartenschlager 等.(1993) J Virol. 67 :3835-3844 ；Eckart 等.(1993) Biochem. Biophys. Res. Comm. 192 399-406 ；Grakoui 等.(1993) J. Virol. 67 J8321843 ;Grakoui 等.(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 :10583-10587 ；Hijikata 等.(1993)J. Virol. 67 :4665-4675 ；Tome 等.(199!3)J. Virol. 67 :4017-4(^6)。NS4蛋白在两者中均作为NS3丝氨酸蛋白酶的辅因子(Bartenschlager 等· (1994)J. Virol. 68 :5045-5055 ；Failla 等· (1994)J. Virol. 68 3753-3760 ；Lin 等· (1994)68 :8147-8157 ；Xu 等· (1997)J. Virol. 71 :5312-5322)。两种病毒属的NS3蛋白也都还具有解旋酶的功能(Kim等.(199 Biochem. Biophys. Res. Comm. 215 :160-166 ； Jin 禾口 Peterson(1995)Arch. Biochem. Biophys. ，323 :47-53 ； Warrener和Collett (19%) J. Virol. 69 :1720-1726)。最后，癌病毒属和肝病毒属的NS5B蛋白具有预期的RNA指导的RNA聚合酶活性(Behrens等.(1996) EMBO J. 15 12-22 ；Lchmann 等.(1997)J. Virol. 71 :8416-8428 ；Yuan 等.(1997)Biochem. Biophys. Res. Comm. 232 231-235 ；Hagedorn,PCT WO 97/12033 ；Zhong 等.(1998)J. Virol. 72. 9365-9369)。
丙型肝炎病毒
丙型肝炎病毒(HCV)是世界范围内慢性肝病的最主要病因(Boyer， N.等.J. Hepatol. 32 =98-112,2000)。HCV导致了缓慢增长的病毒感染并是肝硬化和肝细胞癌的主要病因(Di Besceglie, A.M.禾口 Bacon，B. R.，ScientificAmerican, Oct :80-85, (1999) ；Boyer, N.等.J. H印atol. 32 :98_112，2000)。估计在世界范围内有 1. 7 亿感染了 HCV(Boyer，N.等.J. Hepatol. 32 =98-112,2000)。在美国估计每年因为慢性丙型肝炎病毒感染导致的肝硬化导致8，000-12，000人死亡，并且对于肝移植而言HCV感染是最主要的指征。
已知HCV导致至少80%的输血后肝炎和大部分的偶发性急性肝炎。初步证据也表明HCV在许多“原发性”慢性肝炎、“隐发性”肝硬化和可能在肝细胞癌的病例中与其它的肝炎病毒，如乙型肝炎病毒(HBV)无关。一小部分的健康人群看来是慢性HCV的携带者，具有地理分布上和其它流行病学因素的多样化。虽然仅仅是一个初步的消息，但其数目可能实质上超过了 HBV的携带者；尚不清楚究竟有多少人患有临床症状不明显的慢性肝病(The Merck Manual, ch. 69，p. 901，16th ed.，(1992))。
HCV是一种含有大约9. 4kb的有义单链RNA基因组的有包膜病毒。病毒基因组由一个5'非翻译区(UTR)、一个编码大约3011个氨基酸的多聚蛋白前体的长的开放阅读框、 和一个短的3' UTR组成。5' UTR是HCV基因组的最主要的高度保守部分且对于启动和控制多聚蛋白的翻译起重要作用。HCV基因组的翻译通过已知为内部核糖体进入的加帽独立性机制启动。该机制包括核糖体和RNA序列在已知为内部核糖体进入位点(IREQ上结合。 一个RNA假结结构近来已被测定是HCV IRES的一个基本结构元件。病毒结构蛋白包括一种核壳核心蛋白(C)和两种有包膜糖蛋白，El和E2。HCV也编码两种蛋白酶，一种NS2-NS3 区编码的依赖于锌的金属蛋白酶和一种NS3区编码的丝氨酸蛋白酶。对于剪切前体多聚蛋白的特定区域形成成熟肽而言，这些蛋白酶是必需的。非结构蛋白5，NS5B，的羧基部分含有RNA依赖的RNA聚合酶。剩余的非结构蛋白NS4A和NS4B以及NS5A (非结构蛋白5的氨基部分)的功能仍然未知。
当前抗病毒研究的一个重要焦点是在于发展改良的治疗人体中慢性HCV感染的方法(Di Besceglie, Α. M.和 Bacon，B. R. , Scientific American, Oct :80-85, (1999))。
用干扰素治疗HCV感染
近十年来，干扰素(IFNs)已可通过商业途径获得以用于治疗慢性肝炎。IFN是通过免疫细胞响应病毒感染而产生的糖蛋白。IFNs抑制许多病毒的复制，包括HCV，但单独用于治疗肝炎C感染时，IFN在某些病例中能抑制血清HCV-RNA至无法检测到的水平。此夕卜， IFN能使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN的效果仅仅是暂时性的，持续的响应仅在8% 9%的感染了慢性HCV的患者中产生(Gary L. Davis. Gastroenterology 118 S104-S114,2000)。但是，大多数患者难于忍受因干扰素治疗而导致的严重的流行性感冒样症状、体重降低、以及疲乏无力。
许多专利都公开了使用基于干扰素的疗法治疗包括HCV在内的黄病毒科。例如， Blatt等人的美国专利第5，980，884号公开了用复合干扰素治疗饱受HCV折磨的病人的方法。Bazer等人的美国专利第5，942，223号公开了使用羊或牛干扰素-τ的抗-HCV疗法。Alber等人的美国专利第5，928，636公开了用于治疗由包括HCV在内的传染性疾病的白细胞介素-12和干扰素α (IFN- α )联合疗法。Chretien等人的美国专利第5，849，696 号公开了单独使用胸腺素或与干扰素结合使用来治疗HCV。Valtuena等人的美国专利第 5，830，455号公开了使用干扰素和只有基清除剂的HCV联合疗法。Imakawa的美国专利第 5，738，845号公开了使用人干扰素-Tau蛋白治疗HCV。另外，在Testa等人的美国专利第 5，676，942号、Blatt等人的美国专利第5，372，808号和美国专利第5，849，696号中公开了其它的基于干扰素的HCV疗法。还有许多专利公开了聚乙二醇化形式的干扰素，这些专利如=Hoffmann-La Roche Inc 的美国专利第 5，747，646，5，792，834 和 5，834，594 号；Enzon 的公开号为WO 99/32139和WO 99/32140的PCT专利；Schering的WO 95/13090美国专利第5，738，846和5，711，944号，以及Glue等人的美国专利第5，908，621号。
干扰素α _2a和干扰素α _2b目前被许可作为治疗HCV的单独疗法。ROFERON -A (Roche)是干扰素α-2a的重组形式。PEGASYS (Roche)是干扰素 α -2a的聚乙二醇化形式(即聚乙二醇修饰的)。INTRON A (Schering Corporation) 干扰素 α -2b 的重组形式。PEG-INTRON (ScheringCorporation)是干扰素 α -2b 的聚乙二醇化形式。
干扰素α的其它形式以及干扰素β，Υ，τ禾Π ω目前还处于HCV治疗的临床开发阶段。例如，InterMune 的 INFERGEN(干扰素 α con-1)，Viragen 的 0MNIFER0N (天然干扰素)，Human Genome Sciences 的 ALBUFERON, Ares-Serono 的 REBIF(干扰素 β -la)， BioMedicine 的 ω 干扰素，AmarilloBiosciences 的 Oral Interferon Alpha,以及 hterMime的干扰素Y，干扰素τ和干扰素Y-Ib都在研究之中。
利巴韦林(Ribavirin)
利巴韦林(Ι-β-D-核糖呋喃基-1-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺)是一种合成的、非干扰素诱导的、广谱的抗病毒核苷类似物，以商标名Virazole (TheMerck Index, 第 11 版，编辑Budavari，S.，Merck & Co.，Inc.，Rahway, NJ, PL304,1989)出售。美国专利第3，798，209号和RE四，835公开并要求保护利巴韦林。利巴韦林结构上类似于鸟苷，并且具有对抗包括黄病毒科在内的多种DNA和RNA病毒的体外活性(Gary L. Davis. Gastroenterology!18 :S104_S114，2000)。
在40%的患者中利巴韦林降低血清氨基转移酶水平至正常水平，但其不降低 HCV-RNA 的血清水平(Gary L. Davis. Gastroenterology 118 :S104_S114，2000)。因此，利巴韦林单独给药无法有效降低病毒RNA水平。此外，利巴韦林具有相当的毒性且已知能诱发贫血症。
利巴韦林未获批准用于单独治疗HCV，但被批准用于和干扰素α -2a或干扰素 α -2b联合治疗HCV。
干扰素和利巴韦林的联合给药
当前治疗慢性丙型肝炎的标准是α干扰素和利巴韦林的联合疗法。对采用干扰素和利巴韦林的联合疗法治疗HCV感染，已有报道称该疗法在治疗干扰素初生患者 (interferon naive patients)时有效的(Battaglia，Α. Μ. etal.，Ann. Pharmacother. 34 487-494,2000)，此外，对于治疗存在组织学疾病的患者的治疗，该疗法也是有效的 (Berenguer, M.等· Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3) 125-136，1998)。研究表明，更多的丙型肝炎患者对聚乙二醇化的干扰素-α /利巴韦林联合疗法的响应比对与非聚乙二醇化的干扰素-α联合疗法的响应强。但是，与单独疗法相同的是，在联合疗法中，产生相当大的副作用，这包括溶血、流行性感冒样症状、贫血症和疲乏(Gary L. Davis. Gastroenterology 118 :S104-S114,2000)。
采用PEG-INTRON (peg 干扰素 α -2b)和REBETOL (利巴韦林，USP)联合疗法的胶囊可由 Schering Corporation 获得。REBETOL (ScheringCorporation) 还被批准与INTRON A(干扰素0-2比重组体，5吐吐1叫&)印01^衍011)联合使用。另外， Roche' s PEGASYS (聚乙二醇化的干扰素α "2a)和COPEGUS (利巴韦林)也被批准用于治疗HCV。)))
Schering Corporation 的 PCT 公开号为 WO 99/59621，WO 00/37110，WO 01/81359，WO 02/32414 and WO 03/024461的专利申请中公开了使用聚乙二醇化的干扰素
7α和利巴韦林联合疗法治疗HCV。Hoffmann-La RocheInc的PCT公开号为WO 99/15194， WO 99/64016，and WO 00/24355的专利申请中也公开了使用聚乙二醇化的干扰素α和利巴韦林联合疗法治疗HCV。
治疗黄病毒科病毒感染的其它方法
目前正在进行用于黄病毒科病毒感染、特别是丙型肝炎病毒的新的抗病毒制剂的开发。源自HCV的酶如蛋白酶、解旋酶的特异性抑制剂，和聚合酶抑制剂正在开发中。另外， 用于抑制HCV复制的其它步骤的抑制剂也在开发中，例如阻断从RNA产生HCV抗原(IRES 抑制剂)的药物，阻止HCV蛋白正常加工的药物(糖基化抑制剂)，阻断HCV进入细胞的药物(通过阻断其受体)的药物和阻止由于病毒感染导致的细胞损伤的非特异性细胞保护剂。进一步地，分子学方法也被开发用于治疗丙型肝炎，例如，核酶，其能特异性破坏病毒 RNA分子的酶；反义寡核苷酸，其是DNA的小的互补片段，能结合病毒RNA并抑制病毒复制， 也在研究中。许多 HCV 疗法论述于 Bymock 等，Antiviral Chemistry & Chemotherapy，11 2 ；79-95(2000)禾口 De Francesco 等· Antiviral Research，58 1—16 (2003)中。
已被开发的用于治疗黄病毒感染的药物的分类的实例包括
(1)蛋白酶抑制剂
正在研究的有基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等，Antiviralpeptide derivatives, PCT WO 98/22496,1998 ；Attwood φ, AntiviralChemistry and Chemotherapy,1999,10,259-273 ；Attwood Preparationand use of amino acid derivatives as anti-viral agents，德国专利公开号.DE19914474 ;Tung 等.Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis Cvirus NS3 protease, PCT WO 98/17679)，包括α -酮酰胺和胼基脲(hydrazinoureas)，和能终止亲电子试剂如硼酸或膦酸盐的抑制剂(Llinas-Brunet等，丙型肝炎病毒抑制剂肽类似物，PCT WO 99/07734)。
另外，在研究的还有基于非底物的NS3蛋白酶抑制剂，如2，4，6_三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等，Biochemical and BiophysicalResearch Communicat ions ,1997,238,643-647 ； Sudo K.等.AntiviralChemistry and Chemotherapy, 1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳链取代，后者加工对苯氧基苯基。
Sch 68631，一种菲醌，是一种 HCV 蛋白酶的抑制剂(Chu M. ^ . , Tetrahedron Letters 37 :7229-7232,1996) 由该作者给出的另一个例子中，kh 351633，分离自灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)，被确认为一种蛋白酶抑制剂(Chu M.等.，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9 :1949-1952)。通过基于大分子水蛭蛋白酶抑制剂c， Eglin c设计的选择性抑制剂，可以得到纳摩效能的抗HCV NS3蛋白酶的酶。Eglin c分离自水蛭，是几种丝氨酸蛋白酶如灰色链霉菌(S. Griseus)蛋白酶A和B、α -糜蛋白酶、糜蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶潜在的抑制剂。Qasim M. A. et al. , Biochemistry 36:1598-1607， 1997。
一些美国专利公开了用于治疗HCV的蛋白酶抑制剂。例如，Spruce等的美国专利第6，004, 933号公开了一类用于抑制HCV肽链内切酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制剂。^iang 等的美国专利第5，990，276号公开了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制剂。该抑制剂是一种NS3蛋白酶底物的亚序列或是一种NS4A辅因子的底物。使用限制性内切酶治疗HCV公开于Reyes等的美国专利第5，538，865号。作为HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的 Ι ^ JF T Corvas International, Inc ^ WO 02/008251 R ScheringCorporation ^ WO 02/08187和WO 02/008256中。HCV抑制剂三肽公开于Boehringer hgelheim的美国专利第 6，534，523 号，6，410，531 号和 6，420，380 号和 Bristol Myers Squibb 的 WO 02/060926 中。作为HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽公开于khering Corporation的 W002/48172中。作为HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑啉二酮(Liiidazoleidinones)公开于 khering Corporation 的 WO 02/08198 和 BristolMyers SquilA 的 WO 02/48157 中。 Vertex Pharmaceuticals 的 WO 98/17679 禾口 Bristol Myers Squibb 的 WO 02/48116 也公开了 HCV蛋白酶抑制剂。
(2)噻唑烷(Thiazolidines)衍生物，在采用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物进行的反相HPLC测定中显示了相关的抑制作用(Sudo K.等，Antiviral Research，1996， 32,9-18)，特别是具有融合的被长链烷基取代的肉桂酰部分的化合物RD-1-6250，，以及 RD46205 和 RD46193 ；
(3)噻唑烷和N-苯甲酰苯胺(benzanilides)，其确认见Kakiuchi N.等· J. EBS Letters 421,217-220 ；Takeshita N. φ . , Analytical Biochemistry,1997,247, 242-246 ；
(4)菲醌(phenan-threnequinone)，其在SDS-PAGE和射线自显迹法测定中显示具有抗蛋白酶活性，通过从链霉菌(Sti^ptomyces sp.)的发酵培养肉汤分离(Chu M.等.， Tetrahedron Letters，1996，37，7229-7232)，Sch68631 以及 kh 351633，分离自灰青霉菌(Penicillium griseofulvum)，在闪烁近似测定(SPA)中显示出活性(Chu M.等·， Bioorganic and MedicinalChemistry Letters 9,1949-1952)；
(5)解旋醇抑制剂(例如，Diana G. D.等，Compounds, compositions andmethods for treatment of hepatitis C,美国专利第 5，633，358 号；Diana G. D.等·，Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their usein the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554)；
(6)核苷聚合酶抑制剂和胶霉毒素 O^errari R.等.Journal of Virology, 1999, 73，1649-1654)，和天然产物浅蓝菌素(Lohmann V.等.，Virology，1998，249，108-118)；
(7)反义硫代磷酸酯寡核苷酸(S-ODN)其与延伸入病毒的5’非编码区(NCR) (Alt Μ.等，H印atology，1995，22，707-717)，或包含 NCR 的 3，端的核苷 326-348 以及位于 HCV RNA 的核心编码区的核苷 371-388 (Alt Μ.等，Archives of Virology，1997，142，589-599 ； Galderisi U.等，Journal ofCellular Physiology, 1999,181, 251-257)的序列互补；
(8)依赖于 IRES 的翻译的抑制剂(Ikeda N 等，Agent for the preventionand treatment of hepatitis C，(用于预防和治疗丙型肝炎的药剂A)，日本专利公开号 JP-08268890 ；Kai Y.等，Prevention and treatment of viral diseases, ( ^1 ^^ 的预防和治疗)，日本专利公开号JP-10101591)；
(9)核酶，如抗核酸酶核酶(Maccjak D. J.等，H 印 atology 1999，30，摘要 995)和那些公开于Barber等的美国专利第6，043，077号和Draper等的美国专利第5，869，253号和5,610,054号中的内容；和
(10)核苷类似物也不开发用于治疗黄病毒科病毒感染。[0047]Idenix Pharmaceuticals 在国际申请公开号为 WO 01/90121 和 W001/92282 中公开了使用支化的核苷治疗黄病毒属(包括HCV)和瘟病毒属。具体而言，在Idenix的公开文本中公开的用于治疗在人类和其它宿主动物体内的丙型肝炎病毒感染(黄病毒属和瘟病毒属)的方法，该方法包括实施有效量的具有生物活性的1’，2' ,3'或4'-支链的β-D 或β -L核苷或其可药用盐或其衍生物，实施方式为单独实施或与其它抗病毒制剂联合给药，也可选择性地采用可药用载体。可药用盐可选
其它的揭示了使用某些核苷类似物治疗丙型肝炎病毒的专利申请包括=BioChem Pharma, Inc.(现在为 Shire Biochem, Inc.)提交的 PCT/CA00/01316 (W0 01/32153 ；2000 年 11 月 3 日提交)和 PCT/CA01/00197(W0 01/60315 ；2001 年 2 月 19 日提交)；Merck & Co.，Inc.提交的 PCT/US02/01531 (W0 02/057425 ；2002 年 1 月 18 日提交)和 PCT/ US02/03086 (W0 02/057287 ；2002 年 1 月 18 日提交)，Roche 提交的 PCT/EP01/09633 (W0 02/18404 ；2001 年 8 月 21 日公开)，和 Pharmasset，Ltd 的 PCT 公开号 WO 0IT9246 (2001 年 4 月 13 日提交)，W0 02/32920(2001 年 10 月 18 日提交)和 WO 02/48165。
Emory University 的 PCT 公开号 WO 99/43691，二乙酰酯；和，6-二甲基-(胞苷，5-氟代胞苷，尿苷或胸苷)的2'，5'在另一个实施方案中，1' ,2' ,3'或4'-支链β-D或β-L核苷3'-前药包括在3'和/或5'位上生物学可剪切的部分。优选的部分是天然或合成的D或L氨基酸酯，如缬氨酰基，但优选L-氨基酸，如L-缬氨酰基，和烷基酯包括乙酰基。因此，本发明特别地包括具有任何期望的嘌呤或嘧啶碱基的1'，2' ,3'或4'-支链β-D或β-L核苷的3' -L-氨基酸酯和3' ,5' -L-二氨基酸酯，其中母体药物任选具有小于15微摩的EC5tl 和更优选小于10微摩；具有任何期望的嘌呤或嘧啶碱基的1' ,2' ,3'或4'-支链β-D 或β-L核苷的3' _(烷基或芳基)酯或3'，5' -L-二(烷基或芳基)酯，其中母体药物任选具有小于10或15微摩的EC5tl^l'，2'，3'或4'-支链β-D或β-L核苷的3‘， 5' -二酯的前药，其中(i)3'酯是天然或合成的D或L氨基酸酯和5'-酯是烷基或芳基酯；( )两种酯都是天然或合成的D或L-氨基酸酯；(iii)两种酯独立地是烷基或芳基酯；和(iv)3'酯独立地是一种烷基或芳基酯和5'-酯是一种天然或合成的D或L-氨基酸酯，其中母体药物任选具有小于10或15微摩的EC5Q。
落入本发明的前药的实例是i3-D_2'，6-二甲基-胞苷的3' _L_缬氨酸酯； β- -2'，6-二甲基-胸苷的3' -L-缬氨酸酯；i3-D-2'，8-二甲基-腺苷的3' -L-缬氨酸酯；，8-二甲基-鸟苷的3' -L-缬氨酸酯；i3-D-2'，6-二甲基-5氟代胞苷的3' -L-缬氨酸酯；i3-D-2'，6-二甲基-尿苷的3' -L-缬氨酸酯；β-D-2‘，6-二甲基-胞苷的3'-乙酰酯；i3-D-2'，6-二甲基-胸苷的3'-乙酰酯；i3-D-2'，8-二甲基-腺苷的3'-乙酰酯；i3-D-2'，8-二甲基-鸟苷的3'-乙酰酯；i3-D-2'，6-二甲基-5氟代-胞苷的3'-乙酰酯；和，6-二甲基-(胞苷，5-氟代胞苷，尿苷或胸苷)的3'-酯或i3-D-2'，8-二甲基-(鸟苷，腺苷或肌苷)的3'-酯，其中(i)3'酯是一种氨基酸酯；或(ii)3'酯是一种烷基或芳基酯。
落入本发明的前药的另外的实例是i3-D_2'，6-二甲基-胞苷(dival-2'， 6-diMe-L-dC)的 3' ,5' -L-二缬氨酸酯；β-D-2‘，6-二甲基-胸苷的 3' ,5' -L-二缬氨酸酯；，8-二甲基-腺苷的3' ,5' -L-二缬氨酸酯；i3-D-2'，8-二甲基-鸟苷的3'，5' -L-二缬氨酸酯；i3-D-2'，6-二甲基-5-氟代-胞苷的3'，5' -L-二缬氨酸酯；，6-二甲基-尿苷的3' ,5' -L-二缬氨酸酯；i3-D-2'，6-二甲基-胞苷的3'，5' -二乙酰酯；i3-D-2'，6-二甲基-胸苷的3'，5' -二乙酰酯；， 8-二甲基-腺苷的3'，5' -二乙酰酯；i3-D-2'，8-二甲基-鸟苷的3'，5' -二乙酰酯； β- -2'，6-二甲基-5-氟代-胞苷的3' ,5'13肌苷)的3'，5' -二酯，其中(i)3'酯是氨基酸酯和5'-酯是烷基或芳基酯；(ii)两种酯都是氨基酸酯；(iii)两种酯独立地是烷基或芳基酯；或(iv)3'酯是烷基或芳基酯和 5'-酯是氨基酸酯。
在另一个实施方案中，1' ,2' ,3'或4'-支链β-D或β-L核苷的前药包括在 2'，3'和/或5'位上生物学可剪切的部分。优选的部分是天然或合成的D或L氨基酸酯， 包括D或L-缬氨酰基，但优选L-氨基酸酯，如L-缬氨酰基，和烷基酯包括乙酰基。因此， 本发明特别地包括1'，2'，3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'，3' -L或D-二氨基酸酯和2' ,3' ,5' -L或D-三氨基酸酯，优选具有任何期望的嘌呤或嘧啶碱基的L-氨基酸，其中母体药物任选具有小于15微摩的EC5tl，更优选小于10微摩；具有任何期望的嘌呤或嘧啶碱基的1'，2'，3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'，3' -二(烷基或芳基) 酯或2' ,3' ,5' -L-三(烷基或芳基)酯，其中母体药物任选具有小于10或15微摩的 EC5ciJPl'，2'，3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'，3' -二酯的前药，其中(i) 2 ‘ 酯是氨基酸酯和3'-酯是烷基或芳基酯；(ii)两种酯都是氨基酸酯；(iii)两种酯都独立地是烷基或芳基酯；和(iv) 2'酯独立地是烷基或芳基酯和3'-酯是氨基酸酯，其中母体药物任选具有小于10或15微摩的EC5tl。进一步地，1' ,2' ,3'或4'-支链β-D或β-L 核苷的2' ,3' ,5'-三酯，其中(i)所有的三种酯都是氨基酸酯；(ii)所有的三种酯独立地是烷基或芳基酯；(iii)2'酯是氨基酸酯，3'酯是氨基酸酯和5'-酯是烷基或芳基酯；(iv)2'酯是氨基酸酯，3'酯是烷基或芳基酯和5'-酯是烷基或芳基酯；(ν) 2'酯是烷基或芳基酯，3'酯是烷基或芳基酯和5'-酯是氨基酸酯；(vi) 2'酯是烷基或芳基酯， 3'酯是氨基酸酯和5'-酯是氨基酸酯；(vii)2'酯是烷基或芳基酯，3'酯是氨基酸酯和 5'-酯是烷基或芳基酯；和(viii)2'酯是氨基酸酯，3'酯是烷基或芳基酯和5'-酯是氨基酸酯；其中母体药物任选具有小于10或15微摩的EC5Q。
落入本发明的前药的实例包括β-D-2'，6-二甲基-胞苷的2'，3' -L-二缬氨酸酯(dival-2' ,6-diMe-L-dC) ； β-D-2 ‘，6-二甲基-胸苷的 2' ,3' -L-二缬氨酸酯；i3-D-2'，8-二甲基-腺苷的2'，3' -L-二缬氨酸酯；i3-D-2'，8-二甲基-鸟苷的 2' ,3' -L-二缬氨酸酯；i3-D-2'，6-二甲基-5-氟代-胞苷的2'，3' -L-二缬氨酸酯； β- -2'，6-二甲基-尿苷的2' ,3' -L-二缬氨酸酯；i3-D-2'，6-二甲基-胞苷的2'， 3' -二乙酰酯；i3-D-2'，6-二甲基-胸苷的2'，3' -二乙酰酯；i3_D_2'，8-二甲基-腺苷的2' ,3' -二乙酰酯；i3-D-2'，8-二甲基-鸟苷的2' ,3' -二乙酰酯；， 6-二甲基-5-氟代-胞苷的2'，3'落入本发明的前药的另外实例包括i3-D_2'，6-二甲基-胞苷的2'，3'， 5 ‘ -L-三缬氨酸酯(trival-2 ‘，6-diMe-L-dC) ； β -D-2 ‘，6- 二甲基-胸苷的 2 ‘， 3'，5' -L-三缬氨酸酯；i3-D-2'，8-二甲基-腺苷的2'，3'，5' -L-三缬氨酸酯； β -D-2 ‘，8-二甲基-鸟苷的2' ,3' ,5' -L-三缬氨酸酯；i3-D-2'，6-二甲基-5-氟代-胞苷的2'，3'，5' -L-三缬氨酸酯；i3-D-2'，6-二甲基-尿苷的2'，3'，5' -L-三缬氨酸酯；，6-二甲基-胞苷的2' ,3' ,5'-三乙酰酯；，6-二甲基-胸苷的2'，3'，5'-三乙酰酯；i3-D-2'，8-二甲基-腺苷的2'，3'，5'-三乙酰酯； β- -2'，8-二甲基-鸟苷的2' ,3' ,5'-三乙酰酯；i3-D-2'，6-二甲基-5-氟代-胞苷的2'，3'，5'-三乙酰酯；和i3-D-2'，6-二甲基-(胞苷，5-氟代胞苷，尿苷或胸苷) 的2'，3'，5'-三酯和i3-D-2'，8-二甲基-(鸟苷，腺苷或肌苷)的2'，3'，5'-三酯，其中(i)所有三种酯都是氨基酸酯；(ii)所有三种酯独立地是烷基或芳基酯；(iii)2' 酯是氨基酸酯，3'酯是氨基酸酯和5'-酯是烷基或芳基酯；(iv) 2'酯是氨基酸酯，3' 酯是烷基或芳基酯和5'-酯是烷基或芳基酯；(ν) 2'酯是烷基或芳基酯，3'酯是烷基或芳基酯和5'-酯是氨基酸酯；(vi) 2'酯是烷基或芳基酯，3'酯是氨基酸酯和5'-酯是氨基酸酯；(vii) 2'酯是烷基或芳基酯，3'酯是氨基酸酯和5'-酯是烷基或芳基酯；和 (viii)2'酯是氨基酸酯，3'酯是烷基或芳基酯和5'-酯是氨基酸酯。
在第一个主要实施方案中，提供了式(I)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，该方法包含施用有效治疗量的式(I)的化合物
权利要求
1.式(IV(a))化合物
2.权利要求
1的化合物，其中所述嘌呤碱选自鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2，6_二氨基嘌呤和6-氯代嘌呤。
3.权利要求
1的化合物，其中R7是F。
4.药物组合物，其包含可药用载体中治疗黄病毒科病毒感染的有效量的权利要求
1或 2或3的化合物或其可药用盐。
5.权利要求
4的药物组合物，其中所述载体适合于经口给药。
6.权利要求
4的药物组合物，包含治疗感染有西尼罗河病毒(WestNileVirus)、黄热病(Yellow fever)、登革热病毒(Denge Virus)或BVDV的宿主的有效量的化合物或其可药用ik ο
7.权利要求
4的药物组合物，其中黄病毒科病毒是丙型肝炎病毒。
8.权利要求
4的药物组合物，其中所述化合物或其可药用盐是剂量单位形式。
9.权利要求
8的药物组合物，其中所述剂量单位含有0.l-50mg或50_1000mg的所述化合物或其可药用盐。
10.权利要求
8的药物组合物，其中所述剂量单位是片剂或胶囊。
11.权利要求
2或3的药物组合物，进一步包含另一种抗病毒剂。
12.权利要求
11的药物组合物，其中所述另一种抗病毒剂选自干扰素、利巴韦林、白细胞介素、NS3蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、菲醌、噻唑烷衍生物、噻唑烷、N-苯甲酰苯胺、菲醌、解旋酶抑制剂、聚合酶抑制剂、核苷酸类似物、胶霉毒素、浅蓝菌素、反义硫代磷酸酯寡聚脱氧核苷酸、依赖于IRES的翻译的抑制剂、和核酶。
13.权利要求
12的药物组合物，其中所述另一种抗病毒剂是干扰素。
14.权利要求
13的药物组合物，其中另一种抗病毒剂选自聚乙二醇化的α-加干扰素、α con-1干扰素、天然干扰素、albuferon、β -Ia干扰素，ω -干扰素、α -干扰素、γ -干扰素、τ-干扰素、δ-干扰素和γ-Ib干扰素。
15.权利要求
4的药物组合物，其中所述化合物或其可药用盐是基本上纯的形式。
16.权利要求
4的药物组合物，其中所述化合物或其可药用盐至少90%的重量是 β-D-异构体。
17.权利要求
4的药物组合物，其中所述化合物或其可药用盐至少95%的重量是 β-D-异构体。
18.权利要求
4的药物组合物，进一步包含适合于经口、肠胃外、吸入或静脉给药的可药用载体。
19.权利要求
4的药物组合物，其中所述可药用盐选自甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、 α-甘油磷酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、马来酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐和磷酸盐。
20.权利要求
19的药物组合物，其中所述可药用盐是盐酸盐。
21.权利要求
1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的药物中的用途。
22.权利要求
21的用途，其中所述病毒是丙型肝炎病毒。
23.权利要求
21的用途，其中所述宿主是人。
专利摘要
本发明涉及用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药，描述了1′，2′，3′或4′-支链核苷的2′和/或3′-前药，和它们可药用盐及衍生物。这些前药被用于预防和治疗黄病毒科病毒的感染，包括HCV感染，和其它相关的病症。描述了本发明前药的化合物和组合物。也提供了方法和用途，包括施用有效量的本发明的前药，或它们可药用盐或衍生物。这些药物可可选与其它抗病毒剂联合给药或交替给药以预防或治疗黄病毒感染和其它相关病症。
文档编号A61K9/48GKCN102424698SQ201110253393
公开日2012年4月25日 申请日期2003年6月27日
发明者吉勒·戈瑟兰, 波罗·拉科拉, 理查德·斯托勒, 让-皮埃尔·索马多西 申请人:卡利亚里大学, 国立科学研究中心, 埃迪尼克斯(开曼)有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan