专利名称：杀寄生虫试剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种产品，其包含大环内酯类化合物和脒类化合物，该产品适用于防治动物上的寄生虫，尤其是外寄生虫。
背景技术：
大环内酯类化合物，尤其是在兽药领域，是已知具有优良杀内寄生虫活性并在一定程度上具有杀外寄生虫活性的药物。
脒类化合物如双甲脒或cymiazole也是已知的杀虫剂/杀螨剂。
但是，在用于防治外寄生虫时，这两种类型的活性化合物在外用时具有某些缺点，例如活性不够或副作用。因此需要在尽可能低的剂量以减少副作用的情况下具有事实上100％的活性。
发明内容
现已令人吃惊地发现，当大环内酯类化合物和脒类化合物联合使用时，杀外寄生虫活性与单剂相比以令人预料不到的方式增强。因此可以在低剂量下获得良好的杀外寄生虫活性。此外，在联合使用的情况下，相容性显著提高。
发明内容因此，本发明涉及包含大环内酯类化合物和脒类化合物的产品。
为了本发明的目的，大环内酯类化合物特别为阿维菌素，22，23-二氢阿维菌素B1(伊维菌素)或米尔螨素。
阿维菌素是从微生物阿维链霉菌(Streptomyces avermitilis)中分离出的微生物代谢物(美国专利4310519)并且可以实质上作为由八种成分A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a和B2b组成的混合物存在(I.Putteret al.Experentia 37(1981)p.963，Birkhuser Verlag(Switzerland))。此外，其合成衍生物，尤其是22，23-二氢阿维菌素B1(伊维菌素)，也引起人们的兴趣(美国专利4199569)。也可以通过发酵从吸水链霉菌分离出米尔螨素B-41D(参见“MilbemycinDiscovery andDevelopment”I.Junya et al.Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.45(1993)，pp.1-98；JP-Pat.8378549；GB 1390336)。
源自大环内酯类的阿维菌素、22，23-二氢阿维菌素B1(伊维菌素)和米尔螨素用作杀内寄生虫剂的用途已经公知很长时间并且是许多的专利申请和综述文章的主题(例如，Biological actions in“Ivermectinand Abamectin”W.C.Campbell，Ed.，Springer Verlag，New York，N.Y.，1989；“Avermectins and Milbemycins Part II”H.G.Davies etal.Chem.Soc.Rev.20(1991)pp.271-339；Chemical Modifications inG.Lukacs et al.(Eds.)，Springer-Verlag，New York，(1990)，Chapter 3；CydectinTM[Moxidectin and dervatives]G.T.Carter et al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.(1987)，pp.402-404)；EP 423445-A1)。道拉菌素(doramectin)(Pfizer)作为杀内寄生虫剂的用途也是已知的(参见“Doramectin-a potent novel endectozide”A.C.Goudie et al.，Vet.Parasitol，49(1993)，pp.5-15)。
阿维菌素是通式(I)的大环内酯类化合物或其混合物 其中基团R1至R4具有如下表1所给出的定义和X可以代表C22-和C23-位之间(-C22R1-X-C23R2-)的单键或双键。
当为双键时，在C22-和C23-位上没有取代基(R1，R2)。
表1
22，23-二氢阿维菌素B1是伊维菌素B1；sec-Bu＝仲丁基；iso-Pr＝异丙基；Chx＝环己基；-Me＝甲基通式(I)的阿维菌素和22，23-二氢阿维菌素B1(伊维菌素)通常是以混合物形式使用。这里特别有意义的产物是齐墩螨素(abamectin)，它主要包括阿维菌素B1及其氢化产物22，23-二氢阿维菌素B1(伊维菌素)。
在C25-位上具有异丙基的大环内酯类化合物“b”不必要从C25-位上具有仲丁基的化合物“a”中分离出来。通常组成为＞80％m/m的仲丁基衍生物(B1a)和＜20％m/m的异丙基衍生物(B1b)的两种物质的混合物被分离出来并可用于本发明。而且，在立体异构体中C13-和C23-位上的取代基可位于环系上的α-或β-位，即分子平面之上或之下。在每种情况下，所有立体异构体均落在本发明的范围之内。
米尔螨素具有与阿维菌素或22，23-二氢阿维菌素B1(伊维菌素)相同的大环内酯环结构，但在位置13不带任何取代基(即不存在齐墩果糖双糖片段)(R5＝氢)。
大环内酯类米尔霉素的实例可述及通式(II)的化合物
其中基团R1至R5具有如下表2中所给出的定义表2 iso-Pr＝异丙基在式(I)和(II)的化合物中，本发明特别优选以下的大环内酯类化合物阿维菌素B1a/B1b(或齐墩螨素)22，23-二氢阿维菌素B1a/B1b(或伊维菌素B1a/B1b)道拉菌素莫西菌素(moxidectin)在文献中，将阿维菌素B1a和阿维菌素B1b4∶1的混合物称为齐墩螨素。本发明更特别优选使用齐墩螨素。
为了本发明的目的，脒类化合物应理解为具有杀节肢动物活性的脒类化合物。这是本领域技术人员公知的一种类型。典型的脒类化合物是cymiazole 和双甲脒 为了本发明的目的，在使用时活性化合物应理解为包括其药学可接受的盐、水合物和前药。
本发明的组合物适用于防治在畜牧业和家禽饲养中、在生产性家畜中、在繁殖群中和宠物中遇到的寄生虫，尤其是外寄生虫，例如节肢动物，优选昆虫和蜘蛛纲。它们对害虫的全部或部分生长阶段具有活性并且对抗性和一般敏感性害虫具有活性。
通过防治动物害虫，可预防疾病及其传播、致命性和减产(例如在肉、奶、皮革、蛋的生产中)，因此通过使用活性化合物可以使动物饲养变得更经济、更简单，或使某些地区的动物饲养变得完全可能。
害虫包括虱目，例如血虱属、鄂虱属、管虱属，双翅目，例如角蝇属，后气门亚目，例如璃眼蜱属、扇头蜱属、牛蜱属、长吻蜱属、血蜱属、革蜱属、真蜱属、锐缘蜱属、钝缘蜱属、残喙蜱属，中气门亚目，例如皮刺螨属、禽刺螨属、肺刺螨属，前气门亚目，例如蠕形螨属，无气门亚目，例如瘙螨属、痒螨属、耳螨属、疥螨属、痂螨属、疙螨属、Neoknemidocoptex spp.，本发明的产品优选用于防治牛蜱属，特别是微小牛蜱。
家禽和生产性家畜包括哺乳动物如牛、绵羊、山羊、马、猪、狗、猫、骆驼、水牛、鸟类如鸡。
宠物包括狗和猫。
该产品优选用于狗、马、绵羊、山羊和猎物的饲养中；特别优选用于生产性家畜，特别是牛。
给药可通过预防和治疗两种方式进行。
活性化合物可直接或以适当的制剂形式应用，通常是外用。
外用例如为浸渍、喷雾、沐浴、洗涤、Aufgieβens(浇泼和点滴)、摩擦和撒粉。
适当的制剂为溶液，例如用于皮肤上或体腔内的溶液，浇泼剂，凝胶；乳液和悬浮液，半固体制剂；固体制剂，例如粉剂，预混剂或浓缩物，颗粒剂。
用于皮肤上的溶液可以通过点滴、涂敷、搓擦、散洒或喷雾施加，或通过Tauchen(浸渍、沐浴或洗涤)施加。这些溶液可通过将活性化合物溶于适当的溶剂中并任选加入添加剂如增溶剂，酸，碱，缓冲盐，抗氧化剂，防腐剂来制备；不需要进行灭菌处理。
可述及的溶剂为生理上可接受的溶剂，例如水，醇类如乙醇、丁醇、苯甲醇、甘油，烃类，丙二醇，聚乙二醇，N-甲基-吡咯烷酮，和它们的混合物。
活性化合物也可任选溶解在生理上可接受的、药物上适当的植物油或合成油中。
可述及的增溶剂为促进活性化合物在主要溶剂中溶解或防止活性化合物沉淀的溶剂。实例包括聚乙烯基吡咯烷酮，聚氧乙基化蓖麻油，聚氧乙基化脱水山梨醇酯。
防腐剂为苯甲醇，三氯代丁醇，对羟基苯甲酸酯，正丁醇。
在制备过程中加入增稠剂是有利的。增稠剂为无机增稠剂，例如膨润土、胶体硅胶、单硬脂酸铝，或有机增稠剂，例如纤维素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
凝胶可应用至皮肤上或涂敷或引入到体腔中。凝胶是通过向上述制备的溶液中加入足量增稠剂以形成具有膏状稠度的透明组合物制备的。所用增稠剂为如上文所示的增稠剂。
浇泼剂和点滴剂(Aufgieβ-Formulierungen)被浇泼或点滴在皮肤的有限区域内，其中活性化合物渗透到皮肤中并系统地起作用或使自身分布到身体表面。
浇泼剂和点滴剂可通过在与皮肤相容的适当溶剂或溶剂混合物中溶解、悬浮或乳化活性化合物来制备。任选加入其它助剂，例如着色剂、生物吸收促进剂、抗氧化剂、光稳定剂或粘合剂。
可述及的溶剂为水，链烷醇类，例如乙醇、异丙醇、2-己基癸醇、辛基十二烷醇和四氢糠醇，二醇类，例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇，芳族醇，例如苯甲醇、苯基乙醇、苯氧基乙醇，酯类，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苯甲酯、己二酸二丁酯、碳酸二辛酯，碳酸二乙基己基酯、碳酸异丙烯酯(Propylencarbonate)，醚类，例如二辛酰基(caprylyl)醚、亚烷基二醇烷基醚如一缩二丙二醇一甲基醚、二甘醇一乙基醚，酮类，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、芳烃和/或脂族烃，植物或合成脂肪油，例如花生油、橄榄油、油菜籽油、芝麻油、大豆油、向日葵油、蓖麻醇酸甘油酯、中链甘油三酯、二辛酸/二癸酸丙二醇酯、二壬酸丙二醇酯和月桂酸丙二醇酯，其它脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸(2-辛基十二烷基)酯、鲸蜡硬脂基异壬酸酯、鲸蜡硬脂基辛酸酯、己酸鲸蜡基乙酯、辛酸/癸酸椰油醇酯、椰油酸癸酯、油酸癸酯、油酸乙酯、棕榈酸异鲸蜡基酯、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、异硬脂酸异硬脂基酯、棕榈酸辛酯、硬脂酸辛酯、芥子酸油醇酯；硅油，例如鲸蜡基二甲基硅氧烷、二甲基硅氧烷和二甲硅油；二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，甲醛缩甘油，四氢呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)，2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，2-二甲基-4-羟基亚甲基-1，3-二氧杂戊环或二辛基环己烷。
着色剂为可被溶解或悬浮且可用于动物的所有着色剂。
生物吸收促进剂的实例为例如DMSO、涂敷油，例如肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、壬酸一缩二丙二醇酯、硅油、脂肪酸酯、甘油三酯或脂肪醇。
抗氧化剂为亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐，例如偏亚硫酸氢钾、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚或生育酚。
光稳定剂的实例为选自二苯酮类或novantisolic acid类的物质。
粘合剂例如为纤维素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯或天然聚合物如藻酸盐或明胶。
乳液可以是油包水型或水包油型。
它们可如下制备将活性化合物溶解在疏水或亲水相中，并借助于适当的乳化剂和任选的其它助剂如着色剂、生物吸收促进剂、防腐剂、抗氧化剂、光稳定剂和增粘剂，用另一相的溶剂将该相均化。
适合的疏水相(油)包括石蜡油，硅油，天然植物油如芝麻油、杏仁油或蓖麻油，合成甘油三酯如辛酸/癸酸甘油三酯，与链长C8-12的植物脂肪酸或其它特定的天然脂肪酸的甘油三酯混合物，也可含有羟基的饱和或不饱和脂肪酸的部分甘油酯混合物，以及C8/C10-脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯。
脂肪酸酯，例如硬脂酸乙酯，己二酸二正丁基酯，月桂酸己酯，壬酸一缩二丙二醇酯，中链长支化脂肪酸与链长为C16-C18的饱和脂肪醇的酯，肉豆蔻酸异丙基酯，棕榈酸异丙基酯，链长为C12-C18的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯，硬脂酸异丙基酯，油酸油酯，油酸癸酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蜡状脂肪酸酯如合成鸭尾骨腺脂，邻苯二甲酸二丁酯，己二酸二异丙基酯，与后者有关的酯混合物，等。
脂肪醇，例如异十三烷醇，2-辛基十二烷醇，鲸蜡基硬脂醇或油醇。
脂肪酸，例如油酸及其混合物。
适合的亲水相包括水，醇类，例如乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇及其混合物。
适合的乳化剂包括非离子表面活性剂，例如聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙基化一油酸脱水山梨糖醇酯、一硬脂酸脱水山梨醇酯、一硬脂酸甘油酯、聚氧乙基硬脂酸酯或烷基酚聚乙二醇醚；两性表面活性剂，例如N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠或卵磷脂；阴离子活性表面活性剂，例如月桂基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、和一/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯一乙醇胺盐；阳离子活性表面活性剂，例如鲸蜡基三甲基氯化铵。
其它适合的助剂包括增加粘度和稳定乳液的物质，如羧甲基纤维素、甲基纤维素及其它纤维素和淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸盐、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚与马来酸酐共聚物、聚乙二醇、蜡、胶体硅胶及上述物质的混合物。
悬浮液可如下制备将活性化合物悬浮在液体赋形剂中，任选加入其它助剂如湿润剂、着色剂、生物吸收促进剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂和光稳定剂。
适合的液体赋形剂包括所有均质溶剂和溶剂混合物。
适合的湿润剂(分散剂)包括上述进一步给出的表面活性剂。
适合的其它助剂包括上文进一步所述的那些。
半固体制剂与上述悬浮液和乳液的不同之处仅在于其具有更高的粘度。
为制备固体制剂，可将活性化合物与适当的载体混合，任选加入助剂，并根据需要成型该混合物。
适合的载体包括所有生理可接受的固态惰性物质。为此目的可使用所有无机和有机物质。无机物质例如为食盐，碳酸盐如碳酸钙，碳酸氢盐，氧化铝，氧化硅，粘土，沉淀二氧化硅或胶体二氧化硅，和磷酸盐。
有机物质例如为糖，纤维素，食品和动物饲料如奶粉、动物粗粉、谷物粗粉和淀粉。
助剂为上述已经进一步提及的防腐剂、抗氧化剂、稳定剂和着色剂。
其它适合的助剂为润滑剂和助流剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸，滑石，膨润土，崩解剂如淀粉或交联(quervernetztes)聚乙烯基吡咯烷酮，粘合剂如淀粉、明胶或线性聚乙烯基吡咯烷酮，和干性粘合剂如微晶纤维素。
在该制剂中，活性化合物也可与增效剂或其它活性化合物的混合物形式存在。
现用制剂在每种情况下含有浓度为10ppm至25％m/m的活性化合物；大环内酯类化合物的使用浓度优选0.01至5％m/m，特别优选0.1至2％m/m；脒类化合物的使用浓度优选为1至20％m/m，特别优选5至15％m/m。
在使用前稀释的制剂包含在每种情况下浓度为0.5至90％m/m、优选5至50％m/m的活性化合物。
通常，已发现有利地是，每天每kg体重给药约0.01至100mg活性化合物以达到有效的结果；对于大环内酯类化合物，优选的常规日剂量为0.05至5mg/kg，优选0.1至3mg/kg；对于脒类化合物，常规日剂量优选为1至30mg/kg，特别优选5至15mg/kg。
本发明特别优选使用浇泼剂或点滴剂。该制剂包括用量为0.01至10％m/m，优选0.1至1％m/m的大环内酯类化合物。
脒类化合物含量通常为0.5至25％m/m，优选5至15％m/m。
用于浇泼剂或点滴剂的适合溶剂为上述的溶剂。
优选对大环内酯类化合物和脒类化合物具有很好增溶性的溶剂，例如乙醇，异丙醇，丙二醇，2-己基癸醇，辛基癸醇，己二酸二丁基酯，中链甘油三酯，二辛酸/二癸酸丙二醇酯，月桂酸丙二醇酯，肉豆蔻酸异丙基酯，棕榈酸异丙基酯，碳酸异丙烯酯，一缩二丙二醇一甲基醚，二甘醇一乙基醚和酮。
还优选具有良好扩展性的溶剂，例如2-己基癸醇，辛基十二烷醇，肉豆蔻酸(2-辛基十二烷醇)酯，鲸蜡硬脂基异壬酸酯，鲸蜡硬脂基辛酸酯，鲸蜡基乙基己酸酯，辛酸/癸酸椰油醇酯，椰油酸癸酯，油酸癸酯，油酸乙酯，棕榈酸异鲸蜡基酯，肉豆蔻酸异丙基酯，棕榈酸异丙基酯，异硬脂酸异硬脂基酯，棕榈酸辛酯，硬脂酸辛酯，芥子酸油醇酯，中链甘油三酯，二辛酸/二癸酸丙二醇酯，一缩二丙二醇一甲基醚，二甘醇一乙基醚，鲸蜡基二甲基硅氧烷，二甲基硅氧烷和二甲硅油。
特别优选对大环内酯类化合物和脒类化合物具有良好增溶性和良好扩展性的溶剂，例如2-己基癸醇，辛基十二烷醇，己二酸二丁基酯，一缩二丙二醇一甲基醚，二甘醇一乙基醚，中链甘油三酯，二辛酸/二癸酸丙二醇酯，月桂酸丙二醇酯，肉豆蔻酸异丙基酯和棕榈酸异丙基酯。
溶剂可单独或联合使用。其总浓度通常为10至98％m/m，优选30至95％m/m。
此外，优选的点滴剂或浇泼剂可包含常规药学添加剂和助剂。优选可以加入用于稳定活性化合物的碱性反应物质如氨、氢氧化钠或三乙醇胺，并且甚至通常以浓度为0.1至3％m/m，优选0.1至2％重量m/m的碱性物质。
根据优选的实施方案，用于本发明组合物的溶剂是具有1至4个碳原子的链烷醇如乙醇或特别是异丙醇，与脂族脂肪酸酯，尤其是脂族C1-4醇单元与C12-18-脂肪酸的脂肪酸酯如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙基酯或棕榈酸异丙基酯，和石蜡油，尤其是低粘度石蜡油的混合物。更特别优选包括在每种情况下相同重量比的上述三种组分的混合物。如上述已经述及的那样，有利地是向溶剂混合物中任选加入碱如三乙醇胺。
点滴剂或浇泼剂也可配制成乳油。在这种情况下，将更高浓度的活性化合物与分散剂一起溶于溶剂中。用户将一定量的该浓缩物加入水中，结果自发或在摇晃后形成乳液。所用溶剂可以是上述的物质，而且所用分散剂也可以是上述的离子源或非离子源型乳化剂。
联合使用意味着脒类化合物和大环内酯类化合物可分别或顺序使用。在这种情况下，脒类化合物和大环内酯类化合物在各种情况下作为单独的药物配制。也可以同时使用；根据本发明优选地是，脒类化合物和大环内酯类化合物在组合物中一起配制。
下面给出了本发明所使用的活性化合物组合的制剂的适宜实例；但决不是以任何方式限制本发明的范围具体实施方案实施例在实施例中，用量是以每100毫升成品制剂中的克数给出的。
实施例10.5g 齐墩螨素10gcymiazole40g中链甘油三酯(MKT，Miglyol 812)40g肉豆蔻酸异丙基酯将MKT与肉豆蔻酸异丙基酯混合并温热至约50℃。将齐墩螨素和cymiazole顺序溶解在该混合物中。得到稍浑浊的微黄色溶液。
实施例20.5g 齐墩螨素5g cymiazole43g中链甘油三酯(MKT，Miglyol 812)43g肉豆蔻酸异丙基酯制备参见实施例1。
实施例30.5g 齐墩螨素10gcymiazole0.5g 三乙醇胺25g肉豆蔻酸异丙基酯25g异丙醇25g低粘度石蜡将齐墩螨素、三乙醇胺和cymiazole顺序溶解在异丙醇中。然后加入肉豆蔻酸异丙基酯和低粘度石蜡。形成微黄色溶液。
实施例40.5g 齐墩螨素5g cymiazole0.5g 三乙醇胺26g肉豆蔻酸异丙基酯26g异丙醇26g低粘度石蜡制备参见实施例3。
实施例50.5g 齐墩螨素10gcymiazole86g己二酸二丁基酯(Cetiol B)将齐墩螨素与cymiazole在加热至50℃下顺序溶于己二酸二丁基酯中。形成微黄色溶液。
实施例60.5g 齐墩螨素10gcymiazole82g月桂酸丙二醇酯(Lauroglycol FCC)将齐墩螨素与cymiazole在加热至50℃下顺序溶于月桂酸丙二醇酯中。形成微黄色溶液。
实施例70.5g 齐墩螨素10gcymiazole
25g棕榈酸异丙基酯25g异丙醇25g低粘度石蜡将齐墩螨素和cymiazole顺序溶解在异丙醇中。然后加入榈酸异丙基酯和低粘度石蜡。形成微黄色溶液。
实施例80.5g 齐墩螨素10gcymiazole71g异丙醇将齐墩螨素和cymiazole顺序溶解在异丙醇中。形成微黄色溶液。
实施例90.5g 齐墩螨素10gcymiazole0.5g 半胱胺40g棕榈酸异丙基酯40g月桂酸丙二醇酯将齐墩螨素、半胱胺和cymiazole在加热至50℃下顺序溶解在月桂酸丙二醇酯中。然后加入棕榈酸异丙基酯。形成微黄色溶液。
实施例100.5g 齐墩螨素10gcymiazole0.05g 丁基化羟基甲苯(BHT)40g棕榈酸异丙基酯40g月桂酸丙二醇酯将齐墩螨素、BHT和cymiazole在加热至50℃下顺序溶解在棕榈酸异丙基酯和月桂酸丙二醇酯的混合物中。形成微黄色溶液。
实施例110.5g 齐墩螨素10gcymiazole40g大豆油40g棕榈酸异丙基酯将齐墩螨素和cymiazole在加热至50℃下顺序溶解在大豆油和棕榈酸异丙基酯的混合物中。形成浑浊的黄褐色溶液。
实施例121.5g 齐墩螨素30gcymiazole10gPEG-35蓖麻油(Cremophor EL)56g月桂酸丙二醇酯(Lauroglycol FCC)将齐墩螨素和cymiazole在加热至50℃下顺序溶解在月桂酸丙二醇酯中。然后加入PEG-35蓖麻油。形成稍(schwach)浑浊的黄褐色溶液。取该溶液1份和2份水配成现用浇泼乳剂。
实施例131.5g 齐墩螨素30gcymiazole10gPEG-40氢化蓖麻油(Emulgin HRE 40)56g月桂酸丙二醇酯(Lauroglycol FCC)将齐墩螨素和cymiazole在加热至50℃下顺序溶解在月桂酸丙二醇酯中。然后加入PEG-40氢化蓖麻油。形成稍浑浊的黄褐色溶液(乳油)。取该溶液1份和2份水配成现用浇泼乳剂。
实施例141.5g 齐墩螨素30gcymiazole10g聚山梨醇酯80(Tween 80)25g甲基异丁基酮25g肉豆蔻酸异丙基酯将齐墩螨素和cymiazole在加热至50℃下顺序溶解在甲基异丁基酮和肉豆蔻酸异丙基酯的混合物中。然后加入聚山梨醇酯80。形成浑浊的黄褐色溶液。取该溶液1份和2份水配成现用浇泼乳剂。
实施例151.5g 齐墩螨素30gcymiazole10g聚山梨醇酯60(Crillet 3 Super)25g甲基异丁基酮25g肉豆蔻酸异丙基酯将齐墩螨素和cymiazole在加热至50℃下顺序溶解在甲基异丁基酮和肉豆蔻酸异丙基酯的混合物中。然后加入聚山梨醇酯60。形成浑浊的黄褐色溶液。取该溶液1份和2份水配成现用浇泼乳剂。
实施例160.5g 依维菌素10gcymiazole0.5g 三乙醇胺25g棕榈酸异丙基酯25g异丙醇25g低粘度石蜡将依维菌素、三乙醇胺和cymiazole顺序溶解在异丙醇中。然后加入棕榈酸异丙基酯和低粘度石蜡。形成微黄色溶液。
实施例170.5g 莫西菌素10gcymiazole25g棕榈酸异丙基酯25g异丙醇25g中链甘油三酯(MKT，Miglyol 812)将莫西菌素和cymiazole顺序溶解在异丙醇中。然后加入棕榈酸异丙基酯和中链甘油三酯。形成微黄色溶液。
实施例180.5g 齐墩螨素10g双甲脒0.5g 三乙醇胺25g肉豆蔻酸异丙基酯25g丙酮25g低粘度石蜡将齐墩螨素、三乙醇胺和双甲脒顺序溶解在异丙醇中。然后加入肉豆蔻酸异丙基酯和低粘度石蜡。形成微黄色溶液。
实施例190.33g齐墩螨素6.67gcymiazole
0.5g 三乙醇胺25.7g肉豆蔻酸异丙基酯25.7g异丙醇25.7g低粘度石蜡将齐墩螨素、三乙醇胺和cymiazole顺序溶解在异丙醇中。然后加入内豆蔻酸异丙基酯和低粘度石蜡。形成微黄色溶液。
实施例200.5g 齐墩螨素10gcymiazole0.5g 三乙醇胺25g棕榈酸异丙基酯25g异丙醇25g低粘度石蜡将齐墩螨素、三乙醇胺和cymiazole顺序溶解在异丙醇中。然后加入棕榈酸异丙基酯和低粘度石蜡。形成微黄色溶液。
生物实施例牛上微小牛蜱的体内试验在试验前，使牛在各自的厩中喂养2周。在适应期后，每头牛在-24、-21、-19、-17、-14、-12、-10、-7、-5、-3和-1天用5000只7至21天龄的微小牛蜱幼虫(0.25g)(田间收集)侵染。0天为处理日。在-3天至处理后的51天收集完全吮吸的牛蜱。
基于在-3、-2和-1天收集的微小牛蜱雌虫的平均数，将动物分组并分成与试验组的数量相应的小组(Blocks)。在小组内，牛在各自的试验组内随意分布。
测试1
测试2
对照cymiazole单剂的组合物(％m/V)cymiazole单剂#1cymiazole10.0％三乙醇胺 0.5％异丙醇 24.8％肉豆蔻酸异丙基酯 24.8％低粘度石蜡 24.8％cymiazole单剂#2cymiazole10.0％中链甘油三酯 40.4％肉豆蔻酸异丙基酯 40.4％cymiazole单剂#3cymiazole5.0％三乙醇胺 0.5％异丙醇 26.1％肉豆蔻酸异丙基酯 26.1％低粘度石蜡 26.1％利用下式计算每个处理的百分效力
其中Ta＝在处理后从试验动物上收集的牛蜱的平均数；Tb＝在处理前三天期间从试验动物上收集的牛蜱的平均数；Ca＝在处理后从对照动物上收集的牛蜱的平均数；Cb＝在处理前三天从对照动物上收集的牛蜱的平均数。
结果如图所示
图1试验1cymiazole/齐墩螨素防治受侵染试验牛上微小牛蜱的效力％(1至36天的算术平均值)图2a试验2cymiazole/齐墩螨素防治受侵染试验牛上微小牛蜱的效力％(3至44天的移动平均值)图2b试验2cymiazole/齐墩螨素防治受侵染试验牛上微小牛蜱的效力％(3至44天的移动平均值)。
权利要求
1.产品，其包含大环内酯类化合物和脒类化合物的组合。
2.根据权利要求1产品，其用于同时、分别或顺序使用以防治动物上的寄生虫。
3.根据前述任一权利要求的产品，其包含齐墩螨素作大环内酯类化合物。
4.根据前述任一权利要求的产品，其包含双甲脒和/或cymiazole作脒类化合物。
5.根据前述任一权利要求的产品，其包含齐墩螨素和cymiazole。
6.根据前述任一权利要求产品，其用于生产性家畜。
7.根据前述任一权利要求产品，其用于牛。
8.根据前述任一权利要求产品，其用于施用到动物的皮毛。
9.根据前述任一权利要求产品，其用于作为点滴或浇泼来施用。
10.根据前述任一权利要求产品，其在用水稀释后，作为点滴或浇泼来施用。
11.大环内酯类化合物和脒类化合物用于制备用于防治动物上的寄生虫的产品的用途。
12.根据权利要求11的用途，其用于制备用于同时、分别或顺序使用以防治动物上的寄生虫的产品。
13.用于防治动物上的寄生虫的方法，其包括对动物施用有效量的大环内酯类化合物和与其结合的有效量的脒类化合物。
全文摘要
本发明涉及一种产品，其包含大环内酯类化合物和脒类化合物，所述产品适用于防治动物上的寄生虫，尤其是外寄生虫。
文档编号A01N35/10GK101068470SQ200580008902
公开日2007年11月7日 申请日期2005年3月5日 优先权日2004年3月19日
发明者H·－D·哈梅尔, J·海恩, C·胡博, W·基里特施卡, D·默廷 申请人:拜耳医药保健股份公司