用于控制线虫的组合物和方法
【专利摘要】本发明描述了用于控制线虫的组合物和方法。化合物包括噁唑、噁二唑和噻二唑。
【专利说明】用于控制线虫的组合物和方法
[0001] 本申请为国际申请PCT/US2008/073029于2010年4月6日进入中国国家阶段、申 请号为200880110469. 3、发明名称为"用于控制线虫的组合物和方法"的分案申请。
【背景技术】
[0002] 线虫(源自于线的希腊词）是活动的、柔软细长的生物体，它们生活在潮湿表面 上或液体环境中，包括土壤中的水膜和其他生物体中的潮湿组织。尽管已经鉴定的线虫 只有20, 000种，但据估计实际存在的有40, 000到1千万种。许多线虫物种已经演化成 非常成功的植物和动物寄生虫，在农业和畜牧业中造成了巨大的经济损失，在人类中引 起 了发病和死亡（Whitehead(1998)《植物线虫防治》（Plant Nematode Contro) 1. CAB International, New York)。
[0003] 植物的线虫寄生虫可以侵染植物的所有部位，包括根、发育中的花蕾、叶和茎。植 物寄生虫根据它们的进食习性分类成大类：迁移外寄生虫、迁移内寄生虫和定居内寄生 虫。定居内寄生虫包括根结线虫（Meloidogyne)和胞囊线虫（Globodera和Heterodera)， 它们在根中产生进食部位并建立起长期侵染，通常对作物非常有害（Whitehead，同上)。根 据在所有主要作物中估计的每年平均12%的损失，估算出寄生线虫在世界范围内每年造成 了园艺和农业产业超过780亿美元的损失。例如，据估计，全世界每年由线虫引起的大豆 的损失为大约 32 亿美兀（Barker 等，（1994)Plant and Soil Nematodes:Societal Impact and Focus for the Future.(植物与土壤线虫：社会影响与未来的焦点)，美国农业部与线 虫学家学会，国家合作研究服务部，线虫学国家需求与优先项目委员会（The Committee on National Needs and Priorities in Nematology. Cooperative State Research Service, US Department of Agriculture and Society of Nematologists))。有几种因素使得对安全有 效的线虫防治的需求更加紧迫。持续的人口增长、饥荒和环境恶化，增加了对农业可持续性 的关注，而新的政府法规可能阻止或严重限制了许多现有的农业驱虫剂的使用。
[0004] 只有非常少数的化学药剂可用于有效防治线虫（Becker (1999)Agricultural Research Magazine47 (3) :22-24 ;美国专利Nos. 6, 048, 714)。一般来说，化学杀线虫剂是高 度有毒的化合物，已知能够导致严重的环境破坏，而它们能够使用的量和地点受到不断增 加的限制。例如，已经被用于在各种不同的特种作物中有效地减少线虫侵害的土壤熏剂溴 甲烧，在联合国蒙特利尔议定书（U. N. Montreal Protocol)下作为臭氧损耗物质受到管制， 在美国和全世界正在逐步淘汰（Carter (2001) California Agriculture, 55 (3) : 2)。如果不 能发现溴甲烷的适合的替代物，预计草莓和其他商品作物工业将受到显著冲击。同样地，广 谱杀线虫剂例如Telone (1，3-二氯丙烯的各种不同制剂)，由于毒物学方面的担忧，它们的 使用也受到显著限制（Carter (2001) California Agriculture, 55 (3) : 12-18)。有机磷酸盐 和氨基甲酸盐杀虫剂是另一类重要的杀线虫剂，正经历管制审查，这些化合物中的几种目 前正在被逐步淘汰(例如苯线磷，叔丁磷，硫线磷)。
[0005] 到目前为止，在为有毒但有效的常规杀线虫剂找到安全有效的替代品方面，鲜有 成功。有机磷酸盐和氨基甲酸盐的许多较新的潜在替代品功效差的最近的例子，是苯线磷 的替代物在狗牙草中管理植物寄生线虫的研究。在这些试验中，没有实验性处理降低了植 物寄生线虫的种群密度，或始终如一地改进草皮的视觉表现或草皮的根产生（Crow (2005) Journal of Neonatology, 37(4) :477-482)。因此，对于开发防治植物寄生线虫的环境安全 的、有效的方法，仍然存在着迫切的需求。
[0006] 某些植物种类已知对线虫具有高度抗性。有最佳记录的这些植物包括金盏花 (Tagetes spp.)、猪屎豆（Crotalaria spectabilis)、菊花（Chrysanthemum spp.)、菌麻 (Ricinus communis)、印度棟（Azardiracta indica)、以及菊科（Compositae 科）的许多成 员（Hackney&Dickerson. (1975)J Nematol7(l) :84_90)。在菊科的情况下，光动力化合物 α_三联噻吩已经被显示是根的强烈杀线虫活性的原因。在种子作物种植之前，将蓖麻犁埋 作为绿肥。但是，蓖麻植物的显著缺点在于种子含有有毒化合物(例如蓖麻毒素)，可以杀死 人类、宠物和牲畜，并且也是高度致敏性的。但是，在大多数情况下，植物杀线虫活性的活性 原理尚未发现，从这些抗性植物衍生商业成功的杀线虫产品，或将抗性转移到农业重要的 作物例如大豆和棉花中，仍然是困难的。
[0007] 在某些商业化栽培品种(例如大豆）中存在着对某些线虫的遗传抗性，但它们数量 有限，并且同时具有所需农业特性和抗性的栽培品种的可用性是有限的。此外，基于通过有 性杂交的遗传重组的常规植物育种生产抗线虫的商业化品种，是缓慢的过程，并且通常还 受到缺乏适合的种质的阻碍。
[0008] 防治植物寄生线虫的化学手段，对于许多缺乏足够的天然抗性或转基因抗性来源 的作物来说，仍然是必需的。在专用品市场中，在草莓、香蕉以及其他高价值蔬菜和水果中， 由线虫侵害造成的经济困境尤其严重。在大面积作物市场中，线虫造成的破坏在大豆和棉 花中最严重。但是，还有数十种其他作物遭受严重的线虫侵害，包括土豆、胡椒、洋葱、柑橘、 咖啡、甘蔗、温室观赏植物和高尔夫球场草皮草。
[0009] 为了应用于现代农业，杀线虫剂必须具有高的效力，对抗不同线虫种系的广谱活 性，并且对于非靶生物应该是无毒的。
[0010] 脊椎动物(例如人类、牲畜和宠物）的线虫寄生虫包括肠道蛔虫、钩虫、蛲虫、鞭虫 和丝虫。它们能够通过各种不同方式传播，包括通过水污染、皮肤穿透、叮咬昆虫或通过摄 入污染的食物。
[0011] 在驯养动物中，线虫防治或"除虫"对于畜牧业者的经济可行性来说是必需的，并 且是宠物兽医护理的必要部分。由于寄生虫抑制被感染动物吸收营养的能力，寄生线虫在 动物中导致死亡(例如狗和猫中的犬心虫)和发病。寄生虫诱导的营养不足在牲畜和宠物中 引起疾病和生长迟缓。例如，在牛和乳牛群中，仅未治疗棕色胃虫的感染，就可以永久性限 制动物将饲料转化成肌肉质或牛奶的能力。
[0012] 两种因素促进了对防治动物寄生线虫的新的驱虫剂和疫苗的需要。首先，牲畜 的某些较流行的寄生线虫种类正在对目前可用的驱虫药物建立抗性，这意味着这些产品 正在失效。这些发展并不令人吃惊，因为可用的有效驱虫药剂很少，并且大多数已经长期 使用。某些寄生物种已经发展出对大多数驱虫剂的抗性（Geents等（1997)Parasitology Today 13:149-151 ;Prichard(1994)Veterinary Parasitology54:259_268)。许多驱虫 药具有相似的作用方式，这一事实使问题复杂化，因为寄生虫对一种药物失去敏感性通 常伴随着副抗性，即对同样类别的其他药物的抗性（Sangs t er&Gi 11 (1999) Par as i to 1 ogy Todayl5 (4) : 141-146)。其次，大多数目前可用的化合物存在一些毒性问题。
[0013] 寄生线虫蠕虫引起的感染也导致显著的人类死亡和发病，特别是在非洲、亚洲和 美洲的热带地区。据世界卫生组织估计，有29亿人受到感染，在某些地区，85%的人群带有 蠕虫。尽管死亡占感染的比例相当低，但发病率是显著的，在全世界伤残调整寿命年（DALY) 的测算中比得上糖尿病和肺癌。
[0014] 人类寄生线虫的例子包括钩虫、丝虫和蛲虫。钩虫(感染13亿人)是在数百万儿童 中引起贫血症的主因，导致生长迟缓和认知发育受损。丝虫侵入淋巴系统，导致四肢永久性 肿大和变形(象皮病)，也侵入眼，导致非洲河盲病。大肠蛔虫Ascaris lumbricoides在全世 界侵染10亿以上的人，引起营养不良和阻塞性肠病。在发达国家，蛲虫是常见的，通常通过 日托儿童传播。
[0015] 即使在无症状寄生虫感染中，线虫仍然能够剥夺宿主的有价值营养，并增加其他 生物体建立二次感染的能力。在某些情况下，感染可能引起使人虚弱的疾病，并可以导致贫 血症、腹泻、脱水、食欲不振或死亡。
[0016] 尽管在药物可利用性和公共卫生基础设施方面取得了一些进步，并几乎消灭了一 种热带线虫(水生麦地那龙线虫)，但大多数线虫疾病仍然是难对付的问题。例如，用驱虫药 治疗钩虫病，不能在高发地区提供足够的控制，因为在治疗后发生快速的重新侵染。事实 上，在过去50年中，尽管在美国、欧洲和日本，线虫感染率下降了，但全世界感染的总数与 世界人口的增长保持同步。由地区政府、世界卫生组织、基金会和制药公司发起的大规模行 动正在进行，试图使用目前可用的工具防治线虫侵害，包括三个项目：使用伊佛霉素和媒介 控制在非洲和美洲防治盘尾线虫病(河盲病）；使用DEC、阿苯达唑和伊佛霉素消除淋巴丝虫 的全球联盟；以及高度成功的麦地那龙线虫根除项目。在发现能够阻止寄生线虫侵染的安 全有效的疫苗之前，在人类和驯养动物中将继续使用驱虫药物控制和治疗线虫寄生侵染。
[0017] 在本【技术领域】中已经公开了一些杀虫性噁唑（US4, 791，124)和噻唑 (US4, 908, 357)以及杀线虫性吡唑（US6, 310, 049)。本发明公开了其他噁唑、噁二唑和噻二 唑，它们具有令人吃惊的强杀线虫活性，显示出与商业化标准品相当的活性。以前，还没有 证明过噁唑、噁二唑和噻二唑的商业化水平的杀线虫能力。重要的是，这些化合物针对线虫 具有广泛活性，而对于非靶生物是安全的。
[0018] US4, 791，124公开了某些噁唑和噻唑，在每百万份中10份的浓度下具有针对 Meloidogyne incognita (根结线虫）的杀线虫活性。但是，化合物没有被滴定到更低剂量， 并且正如在本文表1D中看到的，某些在8ppm下表现出高度有效性的噻唑类似物，在效力上 不能与商业化标准品相比，因为它们在lppm下不能保持可观的杀线虫活性。
[0019] US6, 310, 049公开了某些具有针对根结线虫活性的杀线虫吡唑。几种吡唑化合物 在体外分析中显示出在lOOppm下具有活性，一小部分化合物在基于土壤的温室中在50ppm 下具有活性。公开了一种化合物在20ppm下具有温室活性，一种化合物在5ppm下具有温室 活性。还不清楚是否任何这些化合物都具有与商业化标准品相当的效力，即在lppm下。正 如可以在本文表1D中看见的，对于3-(呋喃-2-基）-5-苯基-1H-吡唑来说，在8ppm下观 察到了杀线虫活性，但是在lppm下没有，而许多噁唑和噁二唑在lppm下具有与商业化标准 品相当的杀线虫效力。
[0020] 某些具有取代的呋喃或噻吩环而不是未取代的呋喃或噻吩环的噁二唑化合 物，已作为凋亡诱导物被公开，可用作针对某些癌症的化疗药剂（Zhang等，2005J Med Chem. 48(16) :5215-23)。尽管具有某些表面上的化学相似性，但本发明的杀线虫类似物在 哺乳动物细胞中不诱导凋亡，并对野生型秀丽隐杆线虫（C. elegans)和凋亡缺陷的ced-3 或ced-4秀丽隐杆线虫突变株具有同等的效力。因此，这些类似物在结构和功能上与Cai 等在US7, 041，685中公开的诱导凋亡的噁二唑不同。
【发明内容】
[0021] 在本文中描述了用于防治线虫、例如侵染植物或植物部位的线虫的组合物和方 法。寄生动物的线虫也可以使用本文描述的方法和化合物来防治。
[0022] 本文描述的杀线虫组合物包含有效量的具有任何本文描述的式的化合物或化合 物的混合物，例如下面显示的化合物。
[0023] 本文描述了式I的化合物或其盐
[0024]
【权利要求】
1. 式（VI)的化合物、式（VI)的化合物或其盐， 式VI 式VII
其中， A是任选被取代的芳基或任选被取代的芳烷基或任选被取代的杂芳基或任选被取代的 杂芳烷基，其中所述取代基选自：卤素，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，C4-C7环烷基，C2-C6 烷基，C2-C6 烯基，C2-C6 炔基，C6-C10 芳基（C1-C6)烷基，C6-C10 芳基（C2-C6)烯基，C6-C10 芳基（C2-C6)炔基，C1-C6羟基烷基，氨基，脲基，氰基，C1-C6酰氨基，羟基，硫羟基，C1-C6 酰氧基，叠氮基，C1-C6烷氧基和羧基，和C (H) 0 ;以及 C是噻吩基、呋喃基，噁唑基或异噁唑基，它们各自能够任选被选自下列的一个或多个 取代基独立地取代：氟，氯，CH3, OCF3。
2. 权利要求1的化合物，其中A是任选被取代的芳基。
3. 权利要求1的化合物，其中A是任选被取代的芳烷基。
4. 权利要求1的化合物，其中A是任选被取代的杂芳烷基。
5. 权利要求1的化合物，其中A是任选被取代的杂芳基。
6. 权利要求2的化合物，其中A是任选被取代的苯基。
7. 权利要求5的化合物，其中A是任选被取代的吡啶基。
8. 权利要求5的化合物，其中A是任选被取代的吡唑基。
9. 权利要求5的化合物，其中A是任选被取代的噁唑基。
10. 权利要求5的化合物，其中A是任选被取代的异噁唑基。
11. 权利要求1-10任一项的化合物，其中C是任选被取代的噻吩基。
12. 权利要求1-10任一项的化合物，其中C是任选被取代的呋喃基。
13. 权利要求1-10任一项的化合物，其中C是任选被取代的噁唑基。
14. 权利要求1-10任一项的化合物，其中C是任选被取代的异噁唑基。
15. 权利要求1的化合物，其中条件是A和C都不是噻吩基，并且进一步的条件是A和 C都不是呋喃基。
16. 权利要求1的化合物，其中化合物是式Via的化合物或其盐， 式Via
其中， 札和R5独立地选自氢、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF 3 ; R2和R4独立地选自氢、F、Cl、Br和CF3 ; R3选自氢、CH3、CF3、F、Cl、Br、0CF3、0CH 3、CN和C(H)0; R7和R8独立地选自氢和氟； 馬选自氢、？、(：1、013和(^3;并且 E是0或S。
17. 权利要求1的化合物，其中化合物是式VIb的化合物或其盐，
式VIb 其中， 札和R5独立地选自氢、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF 3 ; R2和R4独立地选自氢、F、Cl、Br和CF3 ; R3选自氢、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH 3、CN和C(H)0; R8选自氢和氟； R6和R9独立地选自氢、F、Cl、CH3和OCF3 ;并且 E是0或S。
18. 权利要求1的化合物，其中化合物是式Vila的化合物或其盐， 式 Vila
其中， 札和R5独立地选自氢、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF 3 ; R2和R4独立地选自氢、F、Cl、Br和CF3 ; R3选自氢、CH3、CF3、F、Cl、Br、0CF3、0CH 3、CN和C(H)0; R7和R8独立地选自氢和氟； 馬选自氢、？、(：1、013和(^3;并且 E是0或S。
19. 权利要求1的化合物，其中化合物是式Vllb的化合物或其盐， 式 Vllb
其中， 札和R5独立地选自氢、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF 3 ; R2和R4独立地选自氢、F、Cl、Br和CF3 ; R3选自氢、CH3、CF3、F、Cl、Br、0CF3、0CH 3、CN和C(H)0; R8选自氢和氟； R6和R9独立地选自氢、F、Cl、CH3和OCF3 ; E是0或S。
20. 权利要求16-19任一项的化合物，其中E是0。
21. 权利要求16-19任一项的化合物，其中E是S。
22. 化合物或其盐，所述化合物选自： 5_ (4-氯苯基）-3-(噻吩-2-基）-1，2, 4-噻二唑； 5_ (4-氯苯基）-3-(呋喃-2-基）-1，2, 4-噻二唑； 5-(4-氯-2-甲基苯基）-3-(呋喃-2-基）-1，2, 4-噻二唑； 5-(4-溴-2-甲基苯基）-3-(呋喃-2-基）-1，2, 4-噻二唑； 5- (4-氯-2-氟苯基）-3-(呋喃-2-基）-1，2, 4-噻二唑； 5- (2, 4-二氯苯基）-3-(呋喃-2-基）-1，2, 4-噻二唑； 5- (2-溴-4-氯苯基）-3-(呋喃-2-基）-1，2, 4-噻二唑；和 5- (2-氯-4-甲基苯基）-3-(呋喃-2-基）-1，2, 4-噻二唑。
23. 用于控制植物寄生线虫的方法，该方法包括对植物、种子或土壤施用包含有效量的 权利要求1-22任一项的化合物的组合物。
24. 权利要求23的方法，其中组合物包含表面活性剂。
25. 权利要求23或24的方法，其中组合物包含助溶剂。
26. 权利要求23-25任一项的方法，其中组合物包含杀虫剂、杀真菌剂、除草剂或其他 杀虫剂中的一种或多种。
27. 权利要求25的方法，其中所述杀虫剂、杀真菌剂、除草剂或其他杀虫剂选自：阿维 菌素，伊佛霉素，密比霉素，卩比虫啉，涕灭威，杀线威，苯线磷，噻唑硫磷，威百亩，土菌灵，五 氯硝基苯（PCNB)，氟酰胺，甲霜灵，精甲霜灵，三乙膦酸铝，硅噻菌胺，咯菌腈，腈菌唑，嘧菌 酯，百菌清，丙环唑，戊唑醇，唑菌胺酯，三氟啶磺隆，草甘膦和氯吡嘧磺隆。
28. 权利要求23-27任一项的方法，其中植物寄生线虫选自：短体线虫属 (Pratylenchus spp),异皮线虫属（Heterodera spp)，胞囊线虫属（Globodera spp)，根 结线虫属（Meloidogyne spp)，盘旋线虫属（Rotylenchus spp)，纽带线虫属（Hoplolaimus spp)，刺线虫属（Belonolaimus spp),长针线虫属（Longidorus spp),拟毛刺线虫属 (Paratrichodorus spp),莖线虫属（Ditylenchus spp),剑线虫属（Xiphinema spp), 螺旋线虫属（Helicotylenchus spp),穿孔线虫属（Radopholus spp),潜根线虫属 (Hirschmanniella spp)，矮化线虫属（Tylenchorhynchus spp)和毛刺线虫属（Trichodorus spp)。
29. 权利要求23-28任一项的方法，其中组合物被施加到种子。
30. 根据权利要求29的方法生产的种子。
31. 具有包衣的种子，其中包衣包含权利要求1-22任一项的化合物。
32. 具有包衣的种子，其中包衣包含选自以下的化合物或其盐： 5_ (4-氯苯基）-3-(噻吩-2-基）-1，2, 4-噻二唑； 5_ (4-氯苯基）-3-(呋喃-2-基）-1，2, 4-噻二唑； 5-(4-氯-2-甲基苯基）-3-(呋喃-2-基）-1，2, 4-噻二唑； 5-(4-溴-2-甲基苯基）-3-(呋喃-2-基）-1，2, 4-噻二唑； 5- (4-氯-2-氟苯基）-3-(呋喃-2-基）-1，2, 4-噻二唑； 5- (2, 4-二氯苯基）-3-(呋喃-2-基）-1，2, 4-噻二唑； 5- (2-溴-4-氯苯基）-3-(呋喃-2-基）-1，2, 4-噻二唑；和 5- (2-氯-4-甲基苯基）-3-(呋喃-2-基）-1，2, 4-噻二唑。
【文档编号】A01P5/00GK104059058SQ201310342135
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2008年8月13日 优先权日:2007年8月13日
【发明者】迪莱克·J·威廉姆斯, 马特·W·迪米克, 小威廉·P·哈肯森, 艾·维德曼, 巴里·J·肖特, 蒂姆·奇斯赖特, 迈克尔·J·克劳福德 申请人:孟山都技术有限责任公司