专利名称：用于控制线虫的组合物和方法
用于控制线虫的组合物和方法
背景技术：
线虫(来源于希腊语“线”)是活性、柔性、长条形的生物体，其生活在潮湿表面上或液体环境中，包括土壤内的水膜和其他生物体内的潮湿组织。然而仅识别了 20，000种线虫，据估计实际上存在40，000到1千万种。许多种线虫已进化成很成功的植物和动物寄生虫，造成农业和家畜极大的经济损失，以及造成人类发病和死亡(Whitehead(1998)Plant Nematode Control. CAB International, New York)。植物的线虫寄生虫可以寄生于植物的所有部分，包括根、生育中的花蕾、叶和茎。 植物寄生虫基于其食性分成大类迁徙的体外寄生虫、迁徙的体内寄生虫和固着的体内寄生虫。包括根结线虫(root knot nematode)(根结线虫属(Meloidogyne))和胞囊线虫 (Globodera and Heterodera)的固着的体内寄生虫诱发觅食位点并在根内形成长期感染， 这通常对农作物具有极大破坏(Whitehead，同上)。据估计寄生线虫在世界范围内使园艺和农业产业每年损失超过780亿美元，基于遍及所有主要农作物的估计的12%年度损失。 例如，据估计在世界范围内线虫每年引起大约32亿美元的大豆损失(Barker等人(1994) Plant and Soil Nematodes :Societal Impact and Focus for the Future. The Committee on National Needs and Priorities in Nematology. Cooperative State Research ServiceiUS Department of Agriculture and Society of Nematologists)。几禾中因素使得需要安全且有效的紧急线虫控制。持续的人口增长、饥荒和环境退化越来越多地关注农业的可持续性，新的政府法规可以阻止或严格限制使用许多有用的农艺驱虫药。可用于有效控制线虫的化学药品系列非常少(Becker(1999)Agricultural Research Magazine 47(3) :22-24 ；美国专利6，048，714)。通常，化学杀线虫药是已知引起实质上的环境损害的高毒性化合物，并在它们能被使用的数量和场所受到越来越多的限制。例如，已经用于有效减少多种专业农作物中线虫侵扰的土壤熏蒸剂溴甲烷根据 U. N.蒙特利尔协定调整为消耗臭氧层物质，并在美国和全世界逐步淘汰(Carter (2001) California Agriculture, 55 (3) :2)。如果没有找到溴甲烷的适当替代品，预期草莓及其他商品作物工业将受显著影响。类似地，广谱杀线虫药例如Tel0ne(l，3-二氯丙烯的多种制剂)的使用因为毒理学利害关系而有着极大的限制(Carter(2001)California Agriculture, 55 (3) :12-18)。有机磷酸酯和氨基甲酸酯杀虫剂是另一种经历调整的重要杀线虫药，这些化合物中的几种目前被逐步淘汰(例如，苯线磷(fenamipho)、特丁硫磷 (terbufo)、硫线憐(cadusafo))。迄今为止，在发现毒性但是有效的传统杀线虫药的安全有效的替代品方面实现的成就甚微。有机磷酸酯和氨基甲酸酯的许多较新的潜在替代品的效果极差的最新例子是用于处理狗牙根中的植物寄生线虫的苯线磷替代品的研究。在这些试验中，没有一个实验性处理减少了植物寄生线虫的种群密度，或可靠地促进草皮可见性能或草皮根生成 (Crow (2005) Journal of Nematology, 37 (4) :477-482)。因此仍然急需开发用于控制植物寄生线虫的环境安全的有效方法。已知一些植物品种非常抗线虫。这些植物的最佳记载包括万寿菊(Tagetesspp.)、猪屎豆(Crotalaria spectabilis)、菊花(Chrysanthemum spp·)、蓖麻轩(Ricinus communis)、楝树(Azardiracta indica),以及菊禾斗族的许多禾中类(family Compositae) (Hackney&Dickerson. (1975) J Nematol 7(1) :84-90)。对于菊科，光力学化合物 α -三噻吩已显示是根的强大杀线虫活性的原因。在种子作物播种前，蓖麻籽作为绿肥耕在地下。然而，蓖麻植物的一个显著缺点是种子含有毒性化合物(例如蓖麻毒)，其可以杀死人、宠物和家畜，而且是高度引起过敏的。然而，在大多数情况下，没有发现植物杀线虫活性的活性成分，这仍然难以从这些抗性植物衍生出商业上成功的杀线虫产品，或将这种抗性转移到农艺学重要农作物(例如大豆和棉花)上。对某些线虫的遗传抗性可用于一些商业栽培变种(例如，大豆)中，但是这些在数量上是受限制的，且具有所需农艺学特征和抗性的栽培变种的有效性是受限制的。此外，由常用植物育种基于遗传重组通过有性杂交生产抗线虫的商业品种是一个缓慢过程，且经常由于缺少适当的种质而被进一步阻碍。控制植物寄生线虫的化学方法对缺乏足够的天然抗性或转基因抗性的许多农作物而言仍是必要的。在特殊市场，由线虫侵扰导致的经济困难在草莓、香蕉及其他高价值蔬菜和水果中特别严重。在大面积农作物市场，大豆和棉花中的线虫损害是最大的。然而，存在许多遭受严重线虫侵扰的其他农作物，包括马铃薯、胡椒、洋葱、柑橘属植物、咖啡、甘蔗、 温室观赏植物和高尔夫球场草皮草。为了能用于现代农业，杀线虫药必须具有高效能、抗不同种类线虫的广谱活性，且应该对非目标生物体无毒。脊椎动物(例如，人、家畜和伴侣动物)的线虫寄生虫包括内脏蛔虫、钩虫、蛲虫、 鞭虫和丝虫。它们可以以多种方式传播，包括水污染、皮肤渗透、昆虫叮咬或摄取污染食物。在驯养动物中，线虫控制或“驱虫”对养畜经营者的经济能力而言是必要的，且是伴侣动物的兽医学护理的必要部分。寄生线虫引起动物死亡(例如，狗和猫中的犬恶丝虫)和发病，因为寄生虫抑制感染动物吸取营养的能力。寄生虫诱导的养分缺乏导致家畜和伴侣动物的疾病和生长受阻。例如，在牛和乳牛群中，未经治疗的单一感染褐色捻转胃虫 (brown stomach worm)可以永久限制将饲料转化为肌肉块或牛奶的能力。两种因素有助于新的驱虫药和疫苗控制动物寄生线虫的需要。第一，家畜的一些更普遍种类的寄生线虫对目前使用的驱虫药形成抗性，意味着这些产品正在丧失其功效。这些发展并不意外，因为很少数驱虫药是有效的，且大部分是连续使用的。一些寄生种类对大多数驱虫药形成抗性(GeentS等人(1997)Parasitology Today 13:149-151; Prichard(1994)Veterinary Parasitology 54:259-268)。许多驱虫药具有相似作用方式的事实使问题变得麻烦，因为寄生虫对一种药物丧失敏感性通常伴随着副抗性，也就是说，对相同种类的其他药物的抗性(Sangster&Gill (1999)Parasitology Today 15(4) 141-146)。第二，目前使用的主要化合物具有一些毒性问题。寄生线虫感染也导致显著的人口死亡率和发病率，特别是非洲的热带地区、亚洲和美国。世界卫生组织估计四亿人受感染，在一些区域，85%人口携带蠕虫。虽然死亡率很少与感染成比例，发病率是显著的且与全世界的伤残调整寿命年(DALY)测定中的糖尿病和肺癌相当。人寄生线虫的例子包括钩虫、丝虫和蛲虫。钩虫(13亿人感染)是数百万儿童贫血的主要原因，导致生长迟缓和削弱的认知发展。丝虫侵袭淋巴腺，导致持久的肿胀和变形的四肢(象皮病)，以及侵袭眼睛，引起非洲河盲症。大的内脏蛔虫人蛔虫(Ascaris lumbricoides)在全世界感染超过十亿人并引起营养失调和肠梗阻疾病。在发达国家，蛲虫是常见的且通常通过托儿所的儿童传播。即使在无征状寄生感染中，线虫仍可以剥夺寄主宝贵的营养成分并增加其他生物体形成继发感染的能力。在一些情况下，感染可以引起衰弱疾病，可以导致贫血、腹泻、脱水、食欲不振或死亡。尽管在药物有效性和公共卫生基础结构方面有着一些进展，以及一种热带线虫 (水生丝虫)的几乎消除，大多数线虫病仍然是难处理的问题。例如，用驱虫药治疗钩虫病在高发病率地区没有提供足够的控制，因为治疗后迅速发生再感染。事实上，在过去的50 年中，当线虫感染率在美国、欧洲和日本降低时，全世界感染总数与增长的世界人口同步。 目前，通过地区政府、世界卫生组织、基金会和医药公司的大规模主动行动正在用现用工具努力控制线虫感染，包括用伊维菌素和虫媒控制(vector control)控制非洲和美国的盘尾丝虫病(河盲)的三种规划；用DEC、阿苯达唑和伊维菌素去除淋巴腺丝虫病的全球联盟； 以及非常成功的丝虫根除规划。在发现预防寄生线虫感染的安全且有效的疫苗之前，驱虫药将继续用于控制和治疗人和家畜的线虫寄生感染。现有技术公开了某些杀虫噁唑类(US 4，791，124)和噻唑类(US4, 908，357)和杀线虫吡唑类(US 6，310，049)。本发明公开其他的具有意外的有效杀线虫活性的噁唑类、噁二唑类和噻二唑类，其活性可比拟商用标准。之前没有说明噁唑类、噁二唑类和噻二唑类具有商业水平的杀线虫效能。重要的是，这些化合物具有杀线虫的广谱活性，然而对非目标生物体安全。US 4，791，IM公开某些具有在IOppm水平抗南方根结线虫(根结线虫)的杀线虫活性的噁唑类和噻唑类。然而，化合物没有滴定至较低剂量且没有显示具有可比拟商用标准的功效。US 6，310，049公开了具有抗根结线虫活性的杀线虫吡唑类。几种吡唑化合物在 IOOppm在体外试验显示具有活性，一小部分所述化合物在50ppm水平在土壤基温室中具有活性。公开了一种在20ppm水平具有温室活性的化合物，以及在5ppm水平具有温室活性的单个化合物。不清楚这些化合物是否的任一种具有可比拟商用标准的功效。一些具有取代的呋喃或噻吩环而不是未取代的呋喃或噻吩环的噁二唑类化合物被公开作为细胞凋亡诱导物，并用作对抗某些癌症的化学疗法(Zhang等人2005 J Med Chem. 48(16) :5215-23)。尽管具有一些表面化学相似性，本发明的杀线虫类似物不诱导哺乳动物细胞的细胞凋亡，且在没有细胞凋亡的情况下具有抗野生型秀丽隐杆线虫(C.elegans)线虫和 ced-3或ced-4秀丽隐杆线虫突变体的相等功效。因此这些类似物在结构上和功能上有别于Cai等人在US 7，041，685中公开的诱导细胞调亡的噁二唑类。发明简述本发明描述用于控制线虫(例如，感染植物或植物场所的线虫)的组合物和方法。 使用本发明描述的方法和化合物也可以控制寄生于动物的线虫。本发明描述含有有效量的化合物或化合物的混合物的杀线虫组合物，所述化合物具有本发明描述的任何通式，例如如下显示的化合物。本发明描述式I的化合物及其盐，
权利要求
1.式I的化合物或其盐，
2.具有式Ia的权利要求1的化合物或其盐，
3.式II的化合物或其盐，
4.具有式IIa的权利要求3的化合物或其盐，
5.具有式IIb的权利要求3的化合物或其盐，
6.式III的化合物或其盐，A是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基、或任选被取代的杂芳基(包括吡啶基、吡嗪基、噁唑基或异噁唑基)或任选被取代的杂芳基烷基，其中所述取代基选自下组 卤素、C1-C6商代烷基、C6-C10芳基、C4-C7环烷基、C2-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、 C6-C10 芳基(C1-C6)烷基、C6-C10 芳基(C2-C6)链烯基、C6-C10 芳基(C2-C6)炔基、C1-C6 羟基烷基、氨基、脲基、氰基、C1-C6酰氨基、羟基、硫羟基、C1-C6酰氧基、叠氮基、C1-C6烷氧基和羧基、C(H)O;B 是 C(H)或 C(CH3)；C是杂芳基，包括噻吩基、呋喃基、噁唑基或异噁唑基，每个可以任选独立地被一个或多个选自下组的取代基取代氟、氯、CH3和OCF3 ；和X 是 CH2、 或 S。
7.具有式IIIa的权利要求6的化合物或其盐，
8.具有式Inb的权利要求6的化合物或其盐，
9.式IV的化合物或其盐，
10.具有式IVa的权利要求9的化合物或其盐，其中，
11.式V的化合物或其盐，
12.具有式Va的权利要求11的化合物或其盐，
13.具有式Vb的权利要求11的化合物或其盐，
14.式VI的化合物或其盐，
15.具有式VIa的权利要求14的化合物或其盐，
16.具有式VIb的权利要求14的化合物或其盐，
17.式VII的化合物或其盐，
18.具有式VIIa的权利要求17的化合物或其盐，
19.式VIII的化合物或其盐，
20.具有式VIIIa的权利要求19的化合物或其盐，
21.具有式VIIIb的权利要求19的化合物或其盐，
22.式IX的化合物或其盐，A是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基，或任选被取代的杂芳基(包括吡啶基、吡嗪基、噁唑基或异噁唑基)或任选被取代的杂芳基烷基，其中所述取代基选自下组 卤素、C1-C6商代烷基、C6-C10芳基、C4-C7环烷基、C2-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、 C6-C10 芳基(C1-C6)烷基、C6-C10 芳基(C2-C6)链烯基、C6-C10 芳基(C2-C6)炔基、C1-C6 羟基烷基、氨基、脲基、氰基、C1-C6酰氨基、羟基、硫羟基、C1-C6酰氧基、叠氮基、C1-C6烷氧基和羧基、C(H)O;B 是 C(H)或 C(CH3)；C是杂芳基，包括噻吩基、呋喃基、噁唑基或异噁唑基，每个可以任选独立地被一个或多个选自下组的取代基取代氟、氯、CH3和OCF3 ；和X 是 CH2、 或 S。
23.具有式IXa的权利要求22的化合物或其盐，
24.具有式Mb的权利要求22的化合物或其盐，
25.式X的化合物或其盐，式X
26.具有式的权利要求25的化合物或其盐，
27.式XI的化合物或其盐，A是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基、或任选被取代的杂芳基(包括吡啶基、吡嗪基、噁唑基或异噁唑基)或任选被取代的杂芳基烷基，其中所述取代基选自下组 卤素、C1-C6商代烷基、C6-C10芳基、C4-C7环烷基、C2-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、 C6-C10 芳基(C1-C6)烷基、C6-C10 芳基(C2-C6)链烯基、C6-C10 芳基(C2-C6)炔基、C1-C6 羟基烷基、氨基、脲基、氰基、C1-C6酰氨基、羟基、硫羟基、C1-C6酰氧基、叠氮基、C1-C6烷氧
28.具有式XIa的权利要求27的化合物或其盐，其中，
29.具有式XIb的权利要求27的化合物或其盐，其中，R1 和 & 独立地选自氢、CH3、OCH3> F、Cl、Br、CF3 和 OCF3 ； R2和R4独立地选自氢、F、Cl、Br、CF3 ； R3 选自氢、CH3> CF3> F、Cl、Br、OCF3> OCH3> CN、CO ； R6> R8 和 & 独立地选自氢、F、Cl、CH3> OCF3> CH3> OCF3 ； E是0或S ；和 X是0或S。
30.式XII的化合物或其盐，
31.具有式XIIa的权利要求30的化合物或其盐，
32.具有式Xnb的权利要求30的化合物或其盐，
33.式XIII的化合物或其盐，
34.具有式XIIIa的权利要求33的化合物或其盐，
35.式XIV的化合物或其盐，
36.具有式XIVa的权利要求35的化合物或其盐，式XIV其中，
37.具有式XIVb的权利要求35的化合物或其盐，
38.式XV的化合物或其盐，
39.具有式XVa的权利要求38的化合物或其盐，
40.具有式XVb的权利要求38的化合物或其盐，
41.式XVI的化合物或其盐，
42.具有式XVIa的权利要求41的化合物或其盐，
43.式XVII的化合物或其盐，
44.具有式XVIIa的权利要求43的化合物或其盐，
45.具有式XVIIb的权利要求43的化合物或其盐，
46.式XVIII的化合物或其盐，
47.具有式XVIIIa的权利要求46的化合物或其盐，
48.具有式XVinb的权利要求46的化合物或其盐，
49.式XIX的化合物或其盐，
50.具有式XIfe的权利要求49的化合物或其盐，
51.具有式XDCb的权利要求49的化合物或其盐，
52.具有式XMc的权利要求49的化合物或其盐，
53.具有式XIXd的权利要求49的化合物或其盐，
54.具有式XIXe的权利要求49的化合物或其盐，
55.式XX的化合物或其盐，
56.具有式XXa的权利要求55的化合物或其盐，
57.具有式XXb的权利要求55的化合物或其盐，
58.具有式XXc的权利要求55的化合物或其盐，
59.具有式XXd的权利要求55的化合物或其盐，式XXc
60.具有式XXe的权利要求55的化合物或其盐，
61.用于控制有害线虫的方法，所述方法包括将含有有效量的权利要求1-60的任一项的化合物的组合物施用于哺乳动物、禽、或其食物、植物、种子或土壤。
62.权利要求61的方法，其中所述组合物含有表面活性剂。
63.权利要求61-62的任一项的方法，其中所述组合物含有杀真菌剂、除草剂和杀虫剂中的一种或多种。
64.杀线虫组合物，含有足以降低寄生线虫的生存能力的浓度的权利要求1-60的任一项的化合物。
65.权利要求64的杀线虫组合物，其中所述组合物含有表面活性剂。
66.权利要求64-65的任一项的杀线虫组合物，其中所述组合物含有杀真菌剂、除草剂和杀虫剂中的一种或多种。
67.权利要求64-66的任一项的杀线虫组合物，其中所述组合物含有助溶剂。
68.权利要求2的化合物，其中X是键。
69.权利要求20的化合物，其中X和E都是0。
70.权利要求51的化合物，其中X是键，E是0。
全文摘要
本发明描述用于控制线虫(例如寄生于植物或动物的线虫)的组合物和方法。化合物包括噁唑类、噁二唑类和噻二唑类。
文档编号C07D413/04GK102307873SQ201080007233
公开日2012年1月4日 申请日期2010年2月10日 优先权日2009年2月10日
发明者A·威德曼, M·W·迪米克, U·索麦兹恩斯卡, W·P·小哈肯森 申请人:戴弗金思公司