专利名称：含卤代苯乙酮和有机酸的协同抗微生物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些用于控制一种或多种微生物的生长，以及防止在各种产品、材料或介质，特别是工业产品、材料或介质中由细菌和真菌引起的腐败的组合物和方法。这些产品、材料或介质包括木浆、木屑、木材、粘合剂、涂料、动物皮、造纸溶液、药物制剂、化妆品、卫生制剂、地质钻探润滑剂、石油化学产品、农用化学品组合物、油漆、皮革、木材、金属加工流体、冷却塔用水、鞣液、淀粉、蛋白质类材料、丙烯酸乳胶漆乳液、和纺织品。
本发明的这种新组合物和使用这些组合物的方法具有出乎意料的抗包括细菌和真菌的微生物协同活性。具体来说，本发明的目的在于含有卤代苯乙酮和至少一种有机酸、其盐或酯的组合物的用途和其使用方法。
上面所说的产品、材料或介质，在潮湿或在用水处理的情况下，易于遭受细菌和真菌的破坏或降解，除非采取了抑制这种变质或降解步骤。为了控制由微生物引起的变质和降解，采用了各种工业杀菌剂，但是一些杀生物剂存在应用上的问题，因为它们具有不希望有的气味、价格高、效率低和/或在贮存、使用和/或操作上存在危险。
例如，象有机汞化合物、有机钛化合物和氯代酚这样的常规工业杀菌剂的使用在近一段时期中，受到越来越多的规章制度的压力，这是因为它们的高毒性和基于对环境的不利影响的考虑，结果，在工业上一直在寻找低毒性并且在一般使用程度上具有延长的杀伤生物效果的改良的杀微生物剂。
可单独采用有机酸来控制微生物，即使这些化合物通常被认为是安全的，但它们中的大多数抗细菌和真菌效率低，除非采用相当高的浓度。在浓度过高的情况下，这些有机酸的价格增高并且甚至会对某些工业材料有腐蚀性。需要一种不过量使用有机酸，因此可降低价格的方法。
另一方面，卤代苯乙酮可以单独以低浓度用作低毒性杀生剂。但是，卤代苯乙酮在低浓度情况下，抗微生物范围狭窄，并且不能完全防止微生物的生长。
因此，本发明的目的在于杀菌剂组合物和使用这种组合物的方法，它们基本上解决了现有技术中的一个或多个这种问题、限制和不利情况。特别是，本发明的组合物能够长时间地控制至少一种微生物，尤其是细菌和真菌的生长，并且使用安全、经济。本发明的目的还在于控制至少一种微生物生长的方法或步骤。
本发明提供一种控制至少一种微生物生长的组合物，其含有协同效应量的卤代苯乙酮和至少一种有机酸、其盐或酯。这种组合物具有以低浓度抗广谱微生物的优良杀菌活性。
本发明还提供一种控制易于遭受微生物侵袭的材料或介质之中或之上的至少一种微生物生长的方法，其包括往材料或介质中加入本发明组合物的步骤，其中该组合物中的组份以协同效应量存在。
另外，本发明提供一种防止由细菌和/或真菌引起的产品、材料或介质腐败的方法，包括往产品、材料或介质中加入本发明组合物的步骤，其中该组合物中的组份以协同效应量存在。
协同效应量随待处理的材料或介质而改变，并且对于特定的应用，本领域技术人员不经过过多的试验通常可以确定。
本发明还包括往上述产品、材料或介质中分步添加卤代苯乙酮和至少一种有机酸、其盐或酯。根据这个实施方案，将组份分别加入体系，以便使在使用时卤代苯乙酮和至少一种有机酸、其盐或酯在体系中存在的最终量是控制至少一种微生物生长所需的协同有效量。
本发明的组合物还可以用于保存易于受微生物侵袭的各种类型的工业产品、介质或材料。这些产品、材料或介质包括但不限于染料、糊剂、木材、皮革、纺织品、纸浆、木屑、鞣液、造纸溶液、聚合物乳液、油漆、纸和其它涂料和胶粘剂、金属加工液体、地质钻探润滑剂、石油化学产品、冷却水系统、药物配剂、化妆品和卫生制剂。
这种组合物还可用作保护种子或作物抵抗因细菌引起的腐败的农用化学品中。
本发明的另外的优点部分是下面的描述中作了说明，另一部分是从这些描述中显而易见的，或者可以从本发明的实践中了解。本发明的优点可以通过权利要求特别指出的内容来实现。
可以认为前面的一般描述和下面的详细描述仅是示例和解释，而不是对本发明的权利要求的限定。
当将化学杀菌剂组合成一种产品或分别加到一起，可能有三种结果1)产品中的化学物质产生加和效应(中性的)。
2)产品中的化学物质产生反协同效应(消极的)。
3)产品中的化学物质产生协同效应(积极的)。
加和效应在经济上不优于单个组份，反协同效应会产生消极影响。只有与加和效应或反协同效应炯然不同的协同效应才会产生积极的影响，并由此产生经济效益。
在有关杀菌剂的文献中都知道在实际试验之前，没有一种理论上的方法使人推知当两种杀生剂混合产生一种配剂时，是得到加和效应、反协同效应或是得到协同效应。
由卤代苯乙酮和至少一种有机酸、其盐或酯组合的杀菌剂组合物分别与各个成分比较，具有出乎意料的协同效应。因此这些组合物获得了在低浓度抗广谱微生物的优良的，即超过杀菌活性相加和的性能。微生物的例子包括真菌和细菌，例如但不限于，Trichoderma harzianum和绿脓杆菌，这两种细菌是与产品、材料或介质的腐败有关的最常见的细菌。因为这两种也是最难以控制的细菌，那么本发明的组合物可以认为对大多数细菌和真菌是有效的。本发明的组合物优选低毒性的。
根据本发明的组合物，该卤代苯乙酮优选卤代羟基苯乙酮，更优选通式如下的卤代苯乙酮 其中X是卤素，Y是卤素或氢。优选X是Br、F、Cl或I，Y优选是H、Br、F、Cl或I。本发明的卤代苯乙酮最优选是2-溴-4’-羟基苯乙酮。美国专利3193448描述了单取代的2-溴苯乙酮的制备方法，其内容引入本文作为参考。2-溴-4’-羟基苯乙酮或BHAP可从商业途径获得，也可容易地从商业上可得到的原料来制备。
本发明的有机酸是任何在与卤代苯乙酮组合情况下能够产生协同效应的有机酸。有机酸的例子包括芳香有机酸、环状有机酸、脂肪有机酸、它们的盐或酯。根据本发明有效的有机酸的特例包括脱氢乙酸、辛酸、壬酸、甲酸、山梨酸、乙酸、乙二酸、乙醇酸、柠檬酸、苹果酸、丙酸、月桂酸、十一碳烯酸、苯甲酸或苯甲酸的衍生物，如2-羟基苯甲酸、3-羟基苯甲酸或4-羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。
可使用的有机酸的盐类优选含钙、锌、钾或钠的盐，例如苯甲酸钠和山梨酸钾。优选的酯是对羟基苯甲酸酯类，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
根据本发明也可用这些有机酸、盐或酯的混合物。当这些有机酸与卤代苯乙酮组合使用时，混合物中至少有一种有机酸与卤代苯乙酮发生协同关系。可用于本发明的有机酸、盐或酯是商业上可得到的，或者是由商业可得到的原料合成。
有机酸的选择可以，例如基于酸与产品、材料或介质的相容性来进行。这种相容性可容易地通过往所用的产品、材料或介质中加入这种有机酸来确定。
确定相容性可通过例如在液态体系的溶解性和/或与所述液体缺乏反应性的标准来进行。例如当用于液态体系中时，优选有机酸能够大量地溶解或分散于这种特定的液体中，结果产生均相溶液或分散体，该液态体系的例子是鞣液、造纸溶液、冷却水和油漆。
根据本发明，基于特定的应用，该组合物可以是固体、分散体、乳液或溶液。另外，该组合物的组份可以分开使用或首先进行组合，再用于产品、材料或介质。
本发明的组合物可以通过将组份(A)和(B)溶解在一种有机溶剂中制备成液体形式。
在下面讨论的优选实施方案中，组份(A)是2-溴-4’-羟基苯乙酮(BHAP)，组份(B)是至少一种有机酸、其盐或酯。
如上所述，组合物的组份(A)和(B)以协同效应量使用。(A)和(B)的重量比根据微生物以及应用该组合物的产品、材料或介质的类型而改变，本领域技术人员可以很容易的确定具体应用中的合适比例。
在本发明中，组份(A)和组份(B)的重量比优选在约0.01∶99到99∶0.01，更优选约1∶30到30∶1，最优选约1∶5到5∶1。
根据本发明还优选BHAP与下列有机酸重量比约在下列范围内
BHAP苯甲酸 1∶1.7到1∶333BHAP苯甲酸钠 1∶167到0.1∶133BHAP山梨酸 1∶1.7到1∶133BHAP山梨酸钾 1∶33到1∶267BHAP对-羟基苯甲酸1∶1.7到0.1∶133BHAP脱氢乙酸 1∶6.7到1∶67BHAP丙酸 1∶8到1∶333BHAP对羟基苯甲酸甲酯 1∶3到0.1∶333BHAP对羟基苯甲酸丙酯 1∶1.7到0.1∶333BHAP壬酸 1∶17到1∶1 33BHAP辛酸 1∶1.7到1∶133BHAP十一碳烯酸 1∶1.7到0.1∶167BHAP月桂酸 1∶1.7到1333BHAP甲酸 1∶1.7到1∶333BHAP乙酸 1∶8到1∶266BHAP乙二酸 1∶1.7到1∶133BHAP柠檬酸 1∶1.7到1∶133BHAP苹果酸 1∶1.7到1∶67BHAP 乙醇酸1∶3到1∶133通常，在当协同组合物采用浓度在约0.01到约3000ppm，优选约0.1到1000ppm，并最优选约0.1到500ppm范围内的2-溴-4’-羟基苯乙酮，和在约0.1ppm到约1％重量，优选约0.1到5000ppm，并最优选约0.1到2000ppm范围内的有机酸时，可以获得有效的杀真菌和杀细菌效应。
本发明还提供一种控制至少一种在易于遭受微生物侵袭的材料或介质之中或之上微生物生长的方法，其包括将本发明的组合物用于这种材料或介质，其中该组合物的组份以协同效应量存在。
进一步来说，本发明提供了一种防止产品、材料或介质由细菌和/或真菌引起的腐败，包括将本发明的组合物用于这种产品、材料或介质的步骤，其中该组合物的组份以协同效应量存在。例如，该组合物可用来防止种子和作物，如棉花、大麦、米、玉米、烟草等的腐败。
应用该组合物的方式和比率根据要采用的组合物而定。例如，可将组合物喷在或刷在材料或产品上。也可将材料或产品通过浸在该组合物适当的配剂中来处理。对于液体或液态介质来说，可以通过倾倒、或通过用适当的设备来计量的方法将该组合物加入介质，这样就制备出含该组合物的溶液或分散体。例如，如果用于液体保存，该组合物可以制成水合乳剂。如果需要，也可往该组合物中加入表面活性剂。
根据本发明，另外的组份，如杀虫剂和类似物可以加入前述制剂中而不影响该组合物的协同效应。可采用的杀虫剂包括但不限于除虫菊酯、烟碱、氯丹、对硫磷、和甲氧氯。
上述组合物的协同活性已被采用如下所述的标准实验室技术证实。下面的实施例是对本发明的说明而不是对范围的限定。
微生物评价A、真菌评价通过往1升去离子水中加入0.7g KH2PO4，0.7g MgSO4·7H2O，1.0gNH4NO3，0.005g NaCl，0.002g FeSO4·7H2O，0.002g ZnSO4·7H2O，0.001gMnSO4和10g葡萄糖而制备一种矿物盐-葡萄糖培养基，将该培养基的pH值用1N NaOH调整到6。接着取出5ml培养基加入试管，在121℃压热20分钟。
将真菌Trichoderma harzianum在马铃薯葡萄糖琼脂斜面上培养7到10天，将孢子从斜面上洗到无菌盐水溶液中制成孢子悬浮液。往无菌矿物盐-葡萄糖培养基中加入所需浓度的杀生剂之后，加入真菌孢子悬浮液。最终的孢子悬浮液的浓度约是106cfu/ml。将接种过的培养基在28℃培养14天。
B、细菌评价制备营养液体培养基(2.5g/每升去离子水)，并用1N HCl将pH值调整至6。从中取出5ml加入试管，并在121℃压热20分钟。往营养液体培养基中加入所需浓度杀生剂之后，加入100微升浓度约9.3×108cfu/ml的绿脓杆菌细胞的悬浮液，并在37℃培养48小时。
在实施例1到19中，在一系列试验中通过采用上述方法测试了2-溴-4’-羟基苯乙酮(BHAP)(称作组份A)和相应的有机酸、其盐或酯(称作组份B)的组合，以各种比例和浓度抗真菌Thchoderma harzianum和细菌绿脓杆菌的效果，证明了具有协同效应。
对于在含组份A和B的混合物中的组份A和B，以及对于单独作用的组份A和B，确定了能够在两周内完全防止真菌生长和在48小时内防止细菌生长的最低浓度。将这些浓度用作协同计算的终点。接着将上述单独或混合物中的组份的终点与在制作相似的烧瓶或试管中的单个纯的活性成分的终点进行比较。
通过由Kull，E.C.，Eisman，P.C.，Sylwestrwicz，H.D.，和Mayer，R.L.1961年在Applied Microbiology 9538-541描述的方法显示协同效应，其中QA/Qa＋QB/Qb小于1Qa＝组份A单独作用产生终点的浓度，以ppm。
Qb＝组份B单独作用产生终点的浓度，以ppm计。
QA＝组份A在混合物中产生终点的浓度，以ppm计。
QB＝组份B在混合物中产生终点的浓度，以ppm计。
当QA/Qa和QB/Qb的和大于1时，发生反协同效应；当等于1时，发生加和效应；当此值小于1时，发生协同效应。
本发明的这种测定协同效应的方法已被广泛采用并接受。在Kull等的文章中有对此更详细的记载。关于这种方法更进一步的说明记载在US专利3231509中，其内容引入本文作参考。
实施例中的结果表明，在几乎全部的样品中，BHAP与相应有机酸的组合均产生协同作用(比例小于1的)。有一些样品，如表2中的＜1.2或＜1.4，因单独采用酸的终点没有确定，协同效应的结果也没有确定。
对于本领域技术人员来说，本发明的组合物和方法在不超出本发明思想和范围的各种改进和变化都是显而易见的。因此本发明的范围包括了对本发明所进行的这些改进和变化，只要它们落入附后的权要求范围内。实施例1组分A＝BHAP组分B＝苯甲酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例2组分A＝BHAP组分B＝苯甲酸钠试验微生物产生终点的量(ppm)
注抗Trichoderma harzianum的组合无协同性。实施例4组分A＝BHAP组分B＝山梨酸钾试验微生物产生终点的量(ppm)
注抗绿脓杆菌的组合无协同效应实施例5组分A＝BHAP组分B＝对-羟基苯甲酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例6组分A＝BHAP组分B＝脱氢乙酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例7组分A＝BHAP组分B＝丙酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例3组分A＝BHAP组分B＝山梨酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例8组分A＝BHAP组分B＝对羟基笨甲酸甲酯试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例9组分A＝BHAP组分B＝对羟基苯甲酸丙酯试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例10组分A＝BHAP组分B＝壬酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例11组分A＝BHAP组分B＝辛酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例12组分A＝BHAP组分B＝十一碳烯酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例13组分A＝BHAP组分B＝月桂酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例14组分A＝BHAP组分B＝甲酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例15组分A＝BHAP组分B＝乙酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例16组分A＝BHAP组分B＝乙二酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例17组分A＝BHAP组分B＝柠檬酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例18组分A＝BHAP组分B＝苹果酸试验微生物产生终点的量(ppm)
注抗Trichoderma harzianum的组合无协同性。实施例19组分A＝BHAP组分B＝乙醇酸试验微生物产生终点的量(ppm)
注抗Trichoderma harzianum的组合无协同性。
权利要求
1.一种控制至少一种微生物生长的组合物，含有协同有效量的(A)卤代苯乙酮和(B)至少一种有机酸、其盐或酯。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中该微生物是细菌或真菌。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所说的细菌或真菌是Trichodermaharzianum或绿脓杆菌。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中卤代苯乙酮的通式是 其中X是卤素，Y是卤素或氢。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中X是Br、F、Cl或I，Y是H、Br、F、Cl或I。
6.根据权利要求4所述的组合物，其中卤代苯乙酮是2-溴-4’-羟基苯乙酮。
7.根据权利要求1所述组合物，其中有机酸选自芳香有机酸、环状有机酸、脂肪有机酸、它们相应的盐和酯、及其混合物。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所说的有机酸选自苯甲酸、苯甲酸钠、对-羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、脱氢乙酸、辛酸、壬酸、甲酸、山梨酸、山梨酸钾、乙酸、乙二酸、乙醇酸、柠檬酸、苹果酸、丙酸、月桂酸、十一碳烯酸、它们相应的盐和酯，及其混合物。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中(A)和(B)的重量比是约0.01∶99到约99∶0.01。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中(A)和(B)的重量比是约1∶30到约30∶1。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中(A)和(B)的重量比是约1∶5到约5∶1。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中浓度重量比是约0.01到约3000ppm的卤代苯乙酮，与约0.1ppm到约1％重量的有机酸。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中浓度重量比是约0.1到1000ppm的卤代苯乙酮，从约0.1到5000ppm的有机酸。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中浓度重量比是约0.1到500ppm的卤代苯乙酮，与约0.1到约2000ppm的有机酸。
15.一种控制至少一种微生物在对所述微生物的侵袭敏感的产品、材料或介质之中或之上生长的方法，包括将含控制所说生长协同有效量的(A)卤代苯乙酮和(B)至少一种有机酸、其盐或酯的组合物用于所说的产品、材料或介质的步骤。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所说微生物选自细菌和真菌。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所说的细菌或真菌是Trichodemaharzianum或绿脓杆菌。
18.根据权利要求15所述的方法，其中卤代苯乙酮具有以下通式，其中X是卤素，Y是卤素或氢
19.根据权利要求18所述的方法，其中X是Br、F、Cl或I，Y是H、Br、F、Cl或I。
20.根据权利要求18所述的方法，其中卤代苯乙酮是2-溴-4’-羟基苯乙酮。
21.根据权利要求15所述的方法，其中所说的产品、材料或介质是指木浆、木屑、木材、油漆、皮革、粘合剂、涂料、动物皮、鞣液、造纸溶液、金属加工液体、石油化学制品、药物制剂、冷却水、化妆品、卫生制剂、纺织品、地质钻探润滑剂或用于作物或种子保护的农药组合物。
22.根据权利要求15所述的方法，其中所说组合物是固体、分散体、乳液或溶液。
23.根据权利要求15所述的方法，其中所说的有机酸选自苯甲酸、苯甲酸钠、对-羟基苯甲酸、脱氢乙酸、辛酸、壬酸、甲酸、山梨酸、山梨酸钾、乙酸、乙二酸、乙醇酸、柠檬酸、苹果酸、丙酸、月桂酸、十一碳烯酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、它们相应的盐和酯，及其混合物。
24.根据权利要求15所述的方法，其中组份(A)和组份(B)是分开加入产品、材料或介质的。
25.根据权利要求15所述的方法，其中组份(A)和组份(B)先组合，然后加入产品、材料或介质中。
26.根据权利要求15所述的方法，其中浓度重量比是约0.01到约3000ppm的卤代苯乙酮，以及约0.1ppm到约1％重量的有机酸。
27.根据权利要求26所述的方法，其中浓度重量比是约0.1到1000ppm的卤代苯乙酮，与约0.1到约5000ppm的有机酸。
28.根据权利要求27所述的方法，其中浓度重量比是约0.1到500ppm的卤代苯乙酮，以及约0.1到约2000ppm的有机酸。
29.一种防止产品、材料或介质由细菌、真菌或二者引起的腐败的方法，包括将含防止所说腐败协同有效量的(A)卤代苯乙酮和(B)至少一种有机酸、其盐或酯的组合物用于所说的产品、材料或介质的步骤。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述的材料是种子或作物。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所说的有机酸选自苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸、脱氢乙酸、辛酸、壬酸、甲酸、山梨酸、山梨酸钾、乙酸、乙二酸、乙醇酸、柠檬酸、苹果酸、丙酸、月桂酸、十一碳烯酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、它们相应的盐和酯，及其混合物。
32.根据权利要求29所述的方法，其中卤代苯乙酮的通式是 其中X是卤素，Y是卤素或氢。
33.根据权利要求32所述的方法，其中X是Br、F、Cl或I，Y是H、Br、F、Cl或I。
34.根据权利要求32所述的方法，其中卤代苯乙酮是2-溴-4’-羟基苯乙酮。
全文摘要
本发明公开了控制至少一种微生物在产品、材料或介质之中或之上生长的组合物，它含有协同有效量的卤代苯乙酮，如2-溴-4′-羟基苯乙酮，和至少一种有机酸、其盐或酯。本发明还公开了采用本发明的组合物控制微生物生长和防止由微生物引起的腐败的方法。
文档编号A01N37/40GK1144455SQ95192214
公开日1997年3月5日 申请日期1995年1月24日 优先权日1994年1月27日
发明者戴维·奥蓬, 范佳·M·金 申请人:巴科曼实验室国际公司