专利名称：含亚甲基-双(硫氰酸酯)和有机酸的协同抗微生物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于控制一种或多种微生物的生长、以及防止在各种产品、材料或介质，特别是工业产品、材料或介质中由细菌和真菌引起的腐败的一些组合物和方法。这些产品、材料或介质包括油漆、皮革、木制品、木浆、木屑、淀粉、蛋白质材料、木材、动物皮、植鞣液、化妆品、卫生制剂、丙烯酸乳胶漆乳液、粘合剂、涂料、金属加工流体、冷却塔用水、纺织品、石油化学产品、药物制品、地质钻探润滑剂、造纸溶液以及农药制剂。
本发明的这种新组合物和使用本发明组合物的方法具有出乎意料的抗包括细菌和真菌的微生物的协同活性。具体来说，本发明的目的在于含有亚甲基-双(硫氰酸酯)和至少一种有机酸、其盐或酯的组合物的应用和方法。
上面所说的大多数产品、材料或介质，在潮湿或在用水处理的情况下，易于受到细菌或真菌的变质或降解，除非采取了抑制这种变质或降解的步骤。为了控制由微生物引起的变质和降解，采用了各种工业杀菌剂，但是有些生物杀生剂存在应用上的问题，因为它们具有不希望有的气味、价格高、效率低和/或在贮存、使用和/或操作上存在危险。
例如，象有机汞化合物、有机锡化合物和氯化了的酚这样的常规工业杀菌剂的使用，在近一段时期中正在受到越来越高的规章制度的压力，这是因为它们有高毒性并担心对环境有不利影响。结果，在工业上一直在寻找低毒性并且在一般使用水平上具有较长的杀生物效果的改良的微生物杀生剂。
可单独采用有机酸来控制微生物，然而在这些化合物通常被认为是安全的情况下，它们中的大多数抗细菌和真菌效率低，除非采用相当高的浓度。在浓度过高的情况下，这些有机酸的价格增高并且甚至会对某些工业材料产生腐蚀性。因而需要一种能够避免过量使用有机酸并因此降低价格的方法。
另一方面，亚甲基-双(硫氰酸酯)可以单独以低浓度用作低毒性杀生剂。但是亚甲基-双(硫氰酸酯)在低浓度情况下，抗微生物范围狭窄，并且不能完全防止微生物的生长。
因此，本发明的目的在于杀菌剂组合物和使用这种组合物的方法，它们应基本上解决现有技术中存在的一个或多个这类问题、限制和不利情况。具体地说，本发明的组合物能够长时间控制至少一种微生物，尤其是细菌和真菌的生长，并且使用安全经济。本发明的目的还在于控制至少一种微生物生长的方法。
本发明提供了一种控制至少一种微生物生长的组合物，其含有协同效应量的亚甲基一双(硫氰酸酯)和至少一种有机酸、其盐或酯。这种组合物具有优良的低浓度抗广谱微生物活性。
本发明还提供了一种控制至少一种微生物在对微生物的侵袭敏感的材料或介质之中或之上生长的方法，它包括往材料或介质中加入本发明组合物的步骤，其中该组合物中的组份以协同效应量存在。
此外，本发明提供了一种防止由细菌和/或真菌引起的产品、材料或介质腐败的方法，包括往产品、材料或介质中加入本发明组合物的步骤，其中该组合物中的组份以协同效应量存在。
协同效应量随待处理的材料或介质的不同而改变，并且对于特定的应用，本领域技术人员不经过过多的试验通常可以确定。
本发明还包括往上述产品、材料或介质中分开加入亚甲基-双(硫氰酸酯)和至少一种有机酸、其盐或酯。根据这个实施方案，将组份分开加入体系，并使在使用时亚甲基-双(硫氰酸酯)和至少一种有机酸、其盐或酯在体系中存在的最终量是控制至少一种微生物生长所需的协同有效量。
本发明的组合物还可以用于保存对微生物的侵袭敏感的各种类型的工业产品、介质或材料。这些产品、材料或介质包括但不限于染料、糊剂、木材、皮革、纺织品、纸浆、木屑、鞣液、造纸溶液、聚合物乳液、油漆、纸和其它涂料和胶粘剂、金属加工流体、地质钻探润滑剂、石油化学产品、冷却水系统、药物制剂、化妆品和卫生制剂。
这种组合物还可用作保护种子或作物抵制由细菌引起的腐败的农药配剂。
本发明另外的优点部分是在下面描述中作了说明，部分是从这些描述中显而易见的，或者也可以从本发明的实施中了解到。本发明的优点可以通过权利要求具体指出的内容来得到。
前面的一般描述和下面的详细描述仅是示例和解释，不对本发明作任何限定。
当将两种化学杀菌剂组合成一种产品或分别加到一起时，可能有三种结果1)这些化学物质在产品中产生加和效应(中性的)。
2)这些化学物质在产品中产生反协同效应(负面的)。
3)这些化学物质在产品中产生协同效应(正面的)。
加和效应在经济上不优于单个组份。反协同效应会产生消极影响。只有与加和效应或反协同效应炯然不同的协同效应，才会产生积极的影响，并由此产生经济效益。
从有关杀菌剂的文献中可以了解到，没有理论上的方法在实际试验之前，使人们能够认识到当两种杀生剂混合成一种配剂时，将会获得加和效应、反协同效应或协同效应。
结合了亚甲基-双(硫氰酸酯)和至少一种有机酸、其盐或酯的杀菌剂组合物与单纯组份相比显示出出乎意料的协同效应。因此这些组合物在低浓度具有抗广谱微生物的优良的，即超过加和杀菌活性的性能。微生物的例子是真菌和细菌，例如，但不限于Trichoderma hazianum和绿脓杆菌。这两种微生物是与产品、材料或介质的腐改有关的最常见的微生物。因为这两种也是最难以控制的微生物，那么本发明的组合物可以认为对大多数细菌和真菌是有效的。本发明的组合物优选低毒性的。
亚甲基-双(硫氰酸酯)(MTC)的制备在美国专利NO.3524871中作了记载，其内容引入本文作为参考。MTC可通过商业途径获得，并且也可以很容易用商业可得到的原料合成。一种根据本发明的优选的MTC是2-亚甲基-双(硫氰酸酯)。
本发明的有机酸是任何在与MTC组合的情况下，能够产生协同效应的有机酸。有机酸的例子包括芳香有机酸、环状有机酸、脂肪有机酸、它们的盐或酯。根据本发明有效的有机酸的特例包括脱氢乙酸、辛酸、壬酸、甲酸、山梨酸、乙酸、乙二酸、乙醇酸、柠檬酸、葡糖酸、苹果酸、丙酸、月桂酸、十一碳烯酸、苯甲酸或苯甲酸的衍生物，如2-羟基苯甲酸、3-羟基苯甲酸或4-羟基苯甲酸，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。
有机酸的盐类优选采用含钙、锌、钾或钠的盐，例如苯甲酸钠和山梨酸钾。优选的酯类为对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯。
根据本发明也可用这些有机酸、盐或酯的混合物。当这些有机酸与MTC组合使用时，混合物中至少有一种有机酸与MTC发生协同关系。可用于本发明的有机酸、盐和酯是可从商业途径得到的，或者可以用商业可得到的原料合成。
有机酸可以，例如基于酸与产品、材料或介质的相容性来选择。这种相容性可通过往所用的产品、材料或介质中加入这种有机酸来确定。
相容性可通过例如在液态体系的溶解性和/或与所述液体不具反应性的标准来确定。例如当用于液态体系中时，优选的是该有机酸能够大量地溶解或分散于这种特定的液体中，结果产生一种均相溶液或分散体。液态体系的例子是鞣液、造纸溶液、冷却水和油漆。
根据本发明，基于特定的应用，该组合物可以是固体、分散体、乳液或溶液。另外，该组合物的组份可以分开加入或先组合在一起然后用于产品、材料或介质。
本发明的组合物可以通过将组份(A)和(B)溶解在一种有机溶剂中制备成液体的形式。
在下面优选实施方案的讨论中，组份(A)是2-亚甲基-双(硫氰酸酯)，组份(B)是至少一种有机酸、其盐或酯。
如上所述，组合物的组份(A)和(B)以协同效应量使用。(A)和(B)的重量比根据微生物以及应用该组合物的产品、材料或介质的类型而不同。本领域技术人员可以很容易地确定具体应用中的合适的比例。
在本发明中，组份(A)和组份(B)的重量比优选在约0.01∶99到约99∶0.01，更优选约1∶30到约30∶1，最优选约1∶5到约5∶1。
根据本发明还优选MTC与下列有机酸重量比在下列范围内MTC苯甲酸 1∶5到0.1∶100MTC苯甲酸钠 1∶100到0.1∶400MTC对羟基苯甲酸甲酯1∶5到0.01∶100MTC对羟基苯甲酸丙酯1∶5到0.01∶100MTC对-羟基苯甲酸 1∶5到0.1∶250MTC脱氢乙酸1∶5到1∶400MTC辛酸1∶5到1∶400MTC壬酸1∶10到1∶400
MTC甲酸1∶50到1∶800MTC山梨酸 1∶5到0.1∶100MTC山梨酸钾1∶5到1∶800MTC乙酸1∶100到1∶200MTC乙二酸 1∶50到1∶200MTC乙醇酸 1∶100到1∶400MTC柠檬酸 1∶100到1∶400MTC苹果酸 1∶100到1∶400MTC丙酸1∶10到1∶400MTC月桂酸 1∶5到0.1∶400MTC十一碳烯酸 1∶5到0.1∶500通常，当该协同组合物采用浓度在约0.01到约3000ppm，优选约0.1到1000ppm，并最优选约0.1到500ppm范围内的亚甲基-双(硫氰酸酯)，和在约0.1ppm到约1％重量，优选约0.1到5000ppm，并最优选约0.1到2000ppm范围内的有机酸时，可以获得有效的杀真菌和杀细菌效应。
本发明还提供一种控制至少一种微生物在对微生物的侵袭敏感的材料或介质之中或之上的生长的方法，包括将本发明的组合物用于这种材料或介质的步骤，其中该组合物的组份以协同效应量存在。
进一步来说，本发明提供一种防止产品、材料或介质由细菌和/或真菌引起的腐败的方法，包括将本发明的组合物用于所说产品、材料或介质的步骤，其中该组合物的组份以协同效应量存在。例如，该组合物可用来防止种子和作物，如棉花、大麦、稻米、玉米、烟草等的腐败。
应用该组合物的方式和比例根据该组合物的应用而定。例如，可将组合物喷在或刷在材料或产品上。也可将材料或产品通过浸在组合物适当的配剂中来处理。对于液体或液态介质来说，可以通过倾倒、或通过用适当的设备来计量的方法将组合物加到介质中，这样就制备出含该组合物的溶液或分散体。如果用作液体保存剂，例如，该组合物可以制成水合乳剂。如果需要，也可往组合物中加入表面活性剂。
根据本发明，其它组份，如杀虫剂等也可以加到前述制剂中而不影响该组合物的协同效应。可以采用的杀虫剂包括但不限定于除虫菊酯、烟碱、氯丹、对硫磷、和甲氧滴滴涕。
上述组合物的协同活性可以采用如下所述的标准实验室技术确定。下面的实施例是对本发明范围的说明而不是限定。
微生物评价A.真菌评价一种矿物盐-葡萄糖培养基可通过往1升去离子水中加入0.7gKH2PO4，0.7g MgSO4·7H2O，1.0g NH4NO3，0.005g NaCl，0.002gFeSO4·7H2O，0.002g ZnSO4·7H2O，0.001g MnSO4·7H2O和10g葡萄糖进行制备。该培养基的pH值周1N NaOH调整到6。接着按5ml的量将培养基分入试管，在121℃压热20分钟。
将真菌Trichoderma harzianum在马铃薯葡萄糖琼脂斜面上培养7到10天，将孢子从斜板上洗到无菌盐溶液中制成孢子悬浮液。往无菌矿物盐-葡萄糖培养基中加入所需浓度的杀生剂之后，加入真菌孢子悬浮液。最终的孢子的浓度约是106cfu/ml。将该接种的培养基在28℃培养14天。
B.细菌评价制备营养液体培养基(2.5g/l去离子水)，并用1N HCl调节pH值至6。以5ml的量将其分入试管，并在121℃压热20分钟。往营养液体培养基中加入所需浓度杀生剂之后，加入100微升浓度约9.3×108cfc/ml的绿脓杆菌细胞的悬浮液，并在37℃培养48小时。
在实施例1到19中，通过采用上述方法，在一系列试验中测试了亚甲基-双(硫氰酸酯)(称作组份A)和相应的有机酸、其盐或酯(称作组份B)，以各种比例和浓度范围的组合抗真菌Trichoderma harzianum，和抗细菌绿脓杆菌的效果，显示具有协同效应。
对于在含组份A和B的混合物中的组份A和B，以及对于单独作用的组份A和B，确定了能够在两周内完全防止真菌生长和在48小时内完全防止细菌生长的最低浓度。这些浓度用作协同计算的终点。接着将上述单个或在混合物中的组份的终点与在相似制备的烧瓶或试管中单个纯的活性成分的终点进行比较。
通过Kull，E.C.，Eisman，P.C.，Sylwestrwicz，H.D.，和Mayer，R.L.，1961年在《Applied Microbiology》第9期538-541描述的方法显示出协同效应，其中QA/Qa＋QB/Qb小于1
Qa＝组份A单独作用产生终点的浓度，以ppm计。
Qb＝组份B单独作用产生终点的浓度，以ppm计。
QA＝组份A在混合物中产生终点的浓度，以ppm计。
QB＝组份B在混合物中产生终点的浓度，以ppm计。
当QA/Qa和QB/Qb的和大于1时，发生反协同效应；当等于1时，发生加和效应；当此值小于1时，发生协同效应。
这种测定本发明组合物协同效应的方法已被广泛接受和采用。在Kull等的文章中有对此更详细的描述。美国专利NO.3231509中有关于该方法的更详细的说明，其内容引入本文作为参考。
实施例显示了在几乎全部的样品中，MTC与相应有机酸的组合产生协同作用(比例小于1所示)。有一些样品，如表2中的＜1.25或＜1.5，由于相应的酸单独使用时的终点没有确定，其协同效果也没有确定。
对于本领域技术人员来说，本发明的组合物和方法在不超出本发明思想和范围的各种改进和变化都是显而易见的。因此本发明包括了上述的改进和变化，只有它们落入本发明所附权利要求的范围内。实施例1组分A＝MTC组分B＝苯甲酸试验微生物 产生终点的量(ppm)
实施例2组分A＝MTC组分B＝苯甲酸钠试验微生物 产生终点的量(ppm)
实施例3组分A＝MTC组分B＝山梨酸试验微生物 产生终点的量(ppm)
实施例4组分A＝MTC组分B＝山梨酸钾试验微生物 产生终点的量(ppm)
实施例5组分A＝MTC组分B＝对-羟基苯甲酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例6组分A＝MTC组分B＝脱氢乙酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例7组分A＝MTC组分B＝丙酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例8组分A＝MTC组分B＝对羟基苯甲酸甲酯试验微生物产生终点的量
实施例9组分A＝MTC组分B＝对羟基苯甲酸丙酯试验微生物产生终点的量
实施例10组分A＝MTC组分B＝壬酸试验微生物 产生终点的量(ppm)
实施例11组分A＝MTC组分B＝辛酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例12组分A＝MTC组分B＝十一碳烯酸试验微生物 产生终点的量
实施例13组分A＝MTC组分B＝月桂酸试验微生物 产生终点的量(ppm)
实施例14组分A＝MTC组分B＝甲酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例15组分A＝MTC组分B＝乙酸试验微生物 产生终点的量(ppm)
实施例16组分A＝MTC组分B＝乙二酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例17组分A＝MTC组分B＝柠檬酸试验微生物 产生终点的量(ppm)
实施例18组分A＝MTC组分B＝苹果酸试验微生物产生终点的量(ppm)
实施例19组分A＝MTC组分B＝乙醇酸试验微生物产生终点的量(ppm)
权利要求
1.一种控制至少一种微生物生长的组合物，含有协同有效量的(A)亚甲基-双(硫氰酸酯)和(B)至少一种有机酸、其盐或酯。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中的微生物是细菌或真菌。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所说的细菌或真菌是Trichodermaharzianum或绿脓杆菌。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中亚甲基-双(硫氰酸酯)是2-亚甲基-双(硫氰酸酯)。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中有机酸选自芳香有机酸、环状有机酸、脂肪有机酸、它们相应的盐和酯、及其混合物。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所说的有机酸选自苯甲酸、苯甲酸钠、对-羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、脱氢乙酸、辛酸、壬酸、甲酸、山梨酸、山梨酸钾、乙酸、乙二酸、乙醇酸、柠檬酸、苹果酸、丙酸、月桂酸、十一碳烯酸、它们相应的盐和酯，及其混合物。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中(A)与(B)的重量比是约0.01∶99到99∶0.01。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中(A)与(B)的重量比是约1∶30到约30∶1。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中(A)与(B)的重量比是约1∶5到约5∶1。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中浓度重量比是约0.01到约3000ppm的亚甲基-双(硫氰酸酯)，及约0.1ppm到约1％重量的有机酸。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中浓度重量比是约0.1到约1000ppm的亚甲基-双(硫氰酸酯)，及约0.1到约5000ppm的有机酸。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中浓度重量比是约0.1到约500ppm的亚甲基-双(硫氰酸酯)，与约0.1到约2000ppm的有机酸。
13.一种控制至少一种微生物在对所述微生物的侵袭敏感的产品、材料或介质之中或之上生长的方法，包括将含控制所述生长协同有效量的(A)亚甲基-双(硫氰酸酯)和(B)至少一种有机酸、其盐或酯的组合物用于所说的产品、材料或介质的步骤。
14.根据权利要求13所述的方法，其中的微生物是细菌或真菌。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所说的细菌或真菌是Trichodermaharzianm或绿脓杆菌。
16.根据权利要求13所述的方法，其中亚甲基-双(硫氰酸酯)是2-亚甲基-双(硫氰酸酯)。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所说的产品、材料或介质是指木浆、木屑、木材、油漆、皮革、粘合剂、涂料、动物皮、鞣液、造纸溶液、金属加工流体、石油化学制品、药物制剂、冷却水、化妆品、卫生制剂、纺织品、地质钻探润滑剂或用于作物或种子保护的农药组合物。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述组合物是固体、分散体、乳液或溶液。
19.根据权利要求13所述的方法，其中所说的有机酸选自苯甲酸、苯甲酸钠、对-羟基苯甲酸、脱氢乙酸、辛酸、壬酸、甲酸、山梨酸、山梨酸钾、乙酸、乙二酸、乙醇酸、柠檬酸、苹果酸、丙酸、月桂酸、十一碳烯酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、它们相应的盐和酯，及其混合物。
20.根据权利要求13所述的方法，其中将组份(A)和组份(B)分开用于产品、材料或介质。
21.根据权利要求13所述的方法，其中先将组份(A)和组份(B)组合，然后用于产品、材料或介质。
22.根据权利要求13所述的方法，其中浓度重量比是约0.01到约3000ppm的亚甲基一双(硫氰酸酯)，及约0.1ppm到约1％重量的有机酸。
23.根据权利要求13所述的方法，其中浓度重量比是约0.1到约1000ppm的亚甲基-双(硫氰酸酯)，及约0.1到约5000ppm的有机酸。
24.根据权利要求13所述的方法，其中浓度重量比是约0.1到约500ppm的亚甲基-双(硫氰酸酯)，及约0.1到约2000ppm的有机酸。
25.一种防止产品、材料或介质由细菌、真菌或二者引起的腐败的方法，包括将含防止所述腐败协同有效量的(A)亚甲基-双(硫氰酸酯)和(B)至少一种有机酸、其盐或酯的组合物用于所说的产品、材料或介质的步骤。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述的材料是种子或作物。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所说的有机酸选自苯甲酸、苯甲酸钠、对-羟基苯甲酸、脱氢乙酸、辛酸、壬酸、甲酸、山梨酸、山梨酸钾、乙酸、乙二酸、乙醇酸、柠檬酸、苹果酸、丙酸、月桂酸、十一碳烯酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、它们相应的盐和酯，及其混合物。
28.根据权利要求25所述的方法，其中亚甲基-双(硫氰酸酯)是2-甲基-双(硫氰酸酯)。
全文摘要
本发明公开了控制至少一种微生物在产品、材料或介质之中或之上生长的组合物，它含有协同有效量的(A)亚甲基-双(硫氰酸酯)和(B)至少一种有机酸、其盐或酯。本发明还公开了采用本发明的组合物控制微生物生长和防止由微生物引起的腐败的方法。
文档编号A01N37/40GK1144456SQ95192213
公开日1997年3月5日 申请日期1995年1月11日 优先权日1994年1月27日
发明者戴维·奥蓬, 范佳·M·金 申请人:巴科曼实验室国际公司