专利名称：一种具有协同作用的制霉素薄荷醇组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有协同增效的预防或治疗念珠菌感染作用的组合物，尤其涉及 一种具有协同增效的预防或治疗念珠菌感染作用的制霉素与薄荷醇的协同增效组合物。'背景技术制霉素(Fungicidin，Nysfafin， Nystatin)(每50万单位重量约100mg)为多烯 类抗真菌抗生素，对多数深部和浅表部感染的真菌均有较强作用，对各种真菌如白色 念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌、球孢子菌等有抑制作用。制霉素有抑菌及杀菌作 用。其作用机理主要是改变细胞膜的渗透性，和胞浆膜结合，使钾离子及细胞内其它 成份移去，抑制其生长。尤对念珠菌的作用显著，如消化道念珠菌病、鹅口疮、念珠 菌性阴道炎、外阴炎等。临床主要用于口腔、胃肠道、阴道以及皮肤粘膜的念珠菌感 染，'但口服治疗全身性真菌感染或深部真菌感染则无效。白色念珠菌可存在于正常人的口腔粘膜，正常情况下不易发病。而口腔念珠菌病 常发生于体弱多病口腔卫生不良的婴幼儿；成人较少见，主要发生于那些患有诸如消 耗性疾病、恶性肿瘤、糖尿病、甲状腺功能不足，放疗及化疗期间、T细胞免疫缺陷 等疾病的患者，患者由于长期使用抗生素或免疫抑制剂，使口腔菌群平衡失调，导致 念珠菌感染而发病。另外，口腔真菌感染还能引起肺、消化系统等身部组织器官真菌 感染，增加患者痛苦，延长病程，所以积极地治疗、预防口腔真菌感染，可避免使用 其他抗真菌药物，减少患者的经济负担，并縮短病程。在临床上常用的药物主要为制 霉素。-薄荷醇是一种香料，在药剂中广泛用于内服及外用制剂，内服作芳香矫味剂，外 用作着香剂。薄荷醇还具有轻微刺激、凉爽作用以及局部止痛、止痒作用。发明内容申请人在研究中，出人意料地发现，制霉素与薄荷醇预防或治疗真菌感染，特别 是口腔真菌感染中具有协同的治疗效果，并据此完成了本发明。本发明提供了一种具有协同增效作用的药物组合物，含有制霉素与薄荷醇作为活 性成分。其中，制霉素与薄荷醇的重量比为1: 1-20: 1，优选是3: 1_10: 1，最优 选是4: 1-7: 1 。本发明还提供的药物组合物还可以进一步包括药学上可接受的载体。在本发明的组合物中，以重量计，薄荷醇含量为0. 1%—20%，优选1°/。-10%，最优选3-8%;制霉素 含量为5%—60%,优选10%-50%，最优选20-35%。本发明的组合物可以是药学上可接受的任何制剂形式，例如可以是口服制剂、外 用制剂、注射剂等。剂型包括但不限于片剂、颗粒剂、丸剂、口服液、散剂、滴丸剂、 软膏剂、凝胶剂、贴片、栓齐U、醑齐IJ、注射液、粉针剂等。其中优选为片剂，包括但 不限于分散片、泡腾片、口腔贴附片、漱口片、口服普通片剂、缓释片等，优选分散 片、泡腾片、口腔贴附片、漱口片，最优选是漱口片。术语"漱口片"是指在使用前加入到水中，且在水中能迅速崩解、溶解或分散， 然后用来漱口的片剂。其可任选的含有填充剂、崩解剂、助悬剂、助流剂和润滑剂。 可釆用常规的药剂学中片剂的制备方法制备，例如，可采用湿法制粒压片、干法制粒 压片、直接压片等。优选直接压片。本发明的组合物可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如可以使活性成分与 一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。本发明提供组合物与单一的制霉素或薄荷醇相比，具有协同的预防或治疗真菌感 染的效果，疗效好、副作用少、刺激性小，可以较好的治疗、预防真菌感染，特别是 口腔、阴道等粘膜部位真菌感染，具有很好的医用前景。以上具体实施方式
仅是对于本发明进行进一歩说明，在了解本发明的内容后，本 领域技术人员在不背离本发明精神的前提下对本发明进行改变，这些改变均落在本发 明的保护范围之内。
具体实施方式
实施例1制霉素 50万单位薄荷醇 20mg 维晶纤维素 15mg乳糖 87mg 预胶化淀粉 20mg 交联聚维酮 lOOmg 微粉硅胶 1.7mg制备方法按照处方比例将处方中的原辅料逐一称定，按等量递加法混合后即可。测定混合 后的物料中制霉素含量，根据半成品检测结果调节片重，压片。实施例2制霉素 50万单位薄荷醇 lmg维晶纤维素 15mg 乳糖 20mg 预胶化淀粉 20mg 交联聚维酮 20mg 微粉硅胶 1.7mg制备方法按照处方比例将处方中的原辅料逐一称定，按等量递加法混合后即可。测定混合 后的物料中制霉素含量，根据半成品检测结果调节片重，压片。实施例3制霉素 10万单位薄荷醇 3mg维晶纤维素 15mg甘露醇 lOOmg预胶化淀粉 lOOmg 交联聚维酮 150mg 微粉硅胶 1.7mg制备方法按照处方比例将处方中的原辅料逐一称定，按等量递加法混合后即可c 后的物料中制霉素含量，根据半成品检测结果调节片重，压片。l定混合实施例4维晶纤维素 甘露醇 预胶化淀粉 交联聚维酮 微粉硅胶制备方法.按照处方比例将处方中的原辅料逐 后的物料中制霉素含量，根据半成品检50万单位 25mg 15mg 100mg 100mg 150mg 1. 7mg一称定，按等量递加法混合后即可。 结果调节片重，压片。]定混合实施例550万单位 5mg半合成脂肪酸甘油酯 适量 制备方法-取半合成脂肪酸甘油酯加热融化，制霉素和薄荷醇研细，加入熔化的半合成脂肪 酸甘油酯研磨均匀，保温灌模既得。实施例6制霉素 薄荷醇50万单位 100mg硬脂酸甘油酯 70g — 硬脂酸 100g白凡士林 120g液状石蜡 100g甘油 120g 十二垸基硫酸钠 10g 羟苯乙酯 lg 蒸馏水 480ml 制备方法将制霉素和薄荷醇研细，备用。取硬脂酸、白凡士林及液状石蜡加热溶化为油相。 另将甘油及蒸馏水加热至9(TC，再加入十二烷基硫酸钠及羟苯乙酯溶解为水相。然后 将水相缓缓加入油相中，边加边搅，直至冷凝，再将研细的细粉加入上述基质中，搅 拌均匀既得。对比实施例1制霉素 50万单位维晶纤维素 15mg甘露醇 lOOmg 预胶化淀粉 lOOmg 交联聚维酮 150mg 微粉硅胶 1.7mg制备方法按照处方比例将处方中的原辅料逐一称定，按等量递加法混合后即可。测定混合 后的物料中制霉素含量，根据半成品检测结果调节片重，压片。对比实施例2薄荷醇 20mg维晶纤维素 15mg甘露醇 lOOmg 预胶化淀粉 lOOmg交联聚维酮 150mg 微粉硅胶 1. 7mg制备方法按照处方比例将处方中的原辅料逐一称定，按等量递加法混合后即可。测定混合 后的物料中制霉素含量，根据半成品检测结果调节片重，压片。实验例1体外抗白色念珠菌实验研究参照美国国家实验室标准委员会M27方案(1997)推荐的棋盘微量稀释法，检测 22株白念珠菌对薄荷醇、制霉菌素以及两者联合的体外药物敏感性试验。结果表明， 当制霉素和薄荷醇的重量比在1:1-20:1时，制霉菌素MIC值的几何均数从2. 1101化/ml 显著降低到0.6060l^g/ml，具有明显的协同增效作用。71.5%的受试菌株表现为协同作 用，29.5%的受试菌株表现为无关作用方式，未发现有拮抗作用。具体结果见表l.表l制霉素与薄荷醇抗白色念珠菌MIC值制霉素:薄荷醇(重量比)MIC(>g/ml)1:02. 11011:10. 63254:10.61087:10. 606020:10. 62990:19.2132说明薄荷醇与制霉菌素联合应用可增强体外抗白念珠菌的作用。实验例2抗阴道真菌感染实验研究选择单纯性外阴阴道念珠菌病例。年龄20-50岁，均为已婚育龄女性，其中GOPO 20 例，GI PI 80例，G2P2 20例。对象随机分为两组，各60例，试验组连续l周使用制霉素薄荷醇阴道栓，l枚/曰 (每枚含制霉素20万U，含薄荷醇6mg);对照组连续l周使用制霉素阴道栓，l枚/闩 (每枚含制霉素20万U，不含薄荷醇)。用药前均采用2%-4%碳酸氢钠清洗外阴部。 疗效评价根据随访时的症状和体征按治愈、显效、好转、无效、复发5种评定。症状和体征完全消失为痊愈，明显改善为显效，有改善为好转，无改善或加重为无效。 将临床痊愈和显效病例合计为临床总有效病例，计算临床有效率。复发为症状消失后 3个月内再次出现，或阴道分泌物涂片检査阴性后3个月内再发现念珠菌的菌丝和芽 胞。研究结果见表l。表l两组试验结果比较[例(％)]组别无效好转显效治愈复发总有效试验组04 (6.7%)14(23. 3%)42(68. 3%)1(1. 7%)56(93. 3%)对照组07 (10.0%)13(21. 7%)38(63. 3%)2 (3. 3%)51(85.0%)本结果提示，制霉素与薄荷醇有较强的协同增效作用，其组合物对阴道真菌有较 好的治疗作用。实验例3预防口腔真菌感染的实验研究将92例白血病放疗后病人分为三组，试验组A制霉素薄荷醇漱口片组(采用实施 例l制剂)、试验组B制霉素漱口片组(采用对比实施例l的制剂)、试验组C薄荷醇漱 口片组(采用对比实施例2的制剂)及生理盐水(对照组)进行口腔护理，对取得的 效東进行比较。用实验组漱口后。口腔酸碱度维持在正常范围，pH值呈中性6.6-7. 1;对照组pH 值5.6-6.6呈弱酸性，适宜微生物生长繁殖。提示实验组和对照组的差别有非常显著 意义实验组预防口腔感染率明显优于对照组，试验组A预防口腔感染率优于试验组B。 口腔感染发生情况见表2。表2三种方法进行口腔护理预防口腔感染的效果比较组别总例数口臭口臭率口腔炎症感染率有无%真菌 溃疡%试验组A232218. 7208. 7试验组B2341917.44956. 5试验组c2318521.751273.9对照组2319473.961278. 权利要求
1.一种医药物组合物，包含制霉素和薄荷醇为活性成分。
2. 根据权利要求l的组合物，其中制霉素和薄荷醇的重量比为1: 1-20: 1 。
3. 根据权利要求l的组合物，其中制霉素和薄荷醇的重量比为3: 1-10: 1。
4. 根据权利要求1的组合物，其中还进一步包括药学上可接受的载体。
5. 根据权利要求l的组合物，其剂型为片剂、栓剂、软膏。
6. 根据权利要求5的组合物，其中的片剂为漱口片、分散片、泡腾片、口腔崩解片(
7. 制霉素和薄荷醇联合在制备预防或治疗念珠菌感染的药物中的用途。
8. 根据权利要求7的用途，其中的念珠菌感染为粘膜念珠菌感染。
9. 根据权利要求8的用途，其中的粘膜念珠菌感染为口腔粘膜感染。
10. 根据权利要求7的用途，其中制霉素和薄荷醇的重量比为1: 1-20: 1。
全文摘要
本发明涉及了一种具有协同增效的预防或治疗真菌感染的药物组合物及其制备方法。所述组合物含有制霉素和薄荷醇作为活性成分，二者的重量比为1∶1-20∶1。
文档编号A61P31/02GK101254201SQ20081010336
公开日2008年9月3日 申请日期2008年4月3日 优先权日2008年4月3日
发明者郝守祝 申请人:北京世纪博康医药科技有限公司