一种关于l-薄荷醇乙醛酸酯的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种制取L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，包括以下步骤：1）向反应器中加入有机溶剂、反应物L-薄荷醇、50%乙醛酸水溶液，4-二甲氨基吡啶，室温搅拌1小时；2）冰浴下，向上述混合物里滴加二环己基碳二亚胺的有机溶剂溶液，1～2小时滴完，升至室温搅拌1小时，加热回流，分水，计算水的体积，搅拌10～12小时；3）分别用盐酸水溶液、氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、旋干、重结晶，得到L-薄荷醇乙醛酸酯产品。反应稳定、安全，收率高，成本低，工艺简单，易于工业化。
【专利说明】一种关于L-薄荷醇乙醛酸酯的合成工艺
【技术领域】
[0001]本发明属于精细化工【技术领域】，具体涉及一种L-薄荷醇乙醛酸酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]L-薄荷醇乙醛酸酯是白色粉末，熔点77-79°C，作为抗病毒药拉米夫定、恩曲他滨的合成中间体，也是手性合成中的一个重要的手性源化合物。
[0003]L-薄荷醇乙醛酸酯的合成技术在多篇文献中进行了报道，但能够实现工业化的工艺主要包括以下几例:
(1)将酒石酸与L-薄荷醇进行酯化反应，合成酒石酸二薄荷醇酯，再通过高碘酸氧化生成L-薄荷醇乙醛酸酯(Synthetic Commun.，1990, 20, 2837)，该技术收率较高，但高碘酸比较昂贵，生产成本比较高，该工艺已被淘汰；
(2)使用浓硫酸为催化剂，将过量的L-薄荷醇与50%浓度的乙醛酸水溶液共沸分水酯化，得到的L-薄荷醇乙醛酸酯经加入亚硫酸氢钠水溶液形成其加合物羟基磺酸盐，分离后再加入甲醛水溶液水解而得L-薄荷醇乙醛酸酯水合物(DE443567A1，1995)。此方法的缺点是浓硫酸催化剂使原料在脱水反应过程中易被氧化，副产物多，后续处理繁杂，且对设备具有强力腐蚀性，废酸造成环境污染等问题，而专利CN101274892A将催化剂改为固体酸，其他条件一致，减少了副产物的形成和废酸的排放，但反应中L-薄荷醇原料大为过量，而回收原料套用则因为副产物积累，产品收率会随着套用次数增多而降低，品质也会随之下降；
(3)L-薄荷醇与一卤或二卤酰卤或酸酐反应生成一卤或二卤乙酸L-薄荷醇酯，用一卤乙酸L-薄荷醇酯为原料的反应液，降温后经稀释，P2O5的DMSO溶液和三乙胺处理，得到L-薄荷醇乙醛酸酯；或用二卤乙酸L-薄荷醇酯为原料的反应液，经水洗，萃取，浓缩即得L-薄荷醇乙醛酸酯，用亚硫酸氢钠和甲醛处理得其一水合物(CN102516078A)。此方法的缺点第二步收率比较低，且成本较高。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种制取L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，使L-薄荷醇乙醛酸酯的纯度提闻，反应稳定、安全，提闻广品收率，降低成本。
[0005]本发明采用以下技术方案解决上述技术问题，达到本发明的目的。一种合成L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，包括以下步骤:
1)向反应器中加入有机溶剂、反应物L-薄荷醇、50%乙醛酸水溶液，4-二甲氨基吡啶，室温搅拌I小时；
2)冰浴下，向上述混合物里滴加二环己基碳二亚胺的有机溶剂溶液，I~2小时滴完，升至室温搅拌I小时，加热回流，分水，计算水的体积，搅拌10~12小时；
3 )分别用盐酸水溶液、氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、旋干、重结晶，得到L-薄荷醇乙醛酸酯产品。[0006]所述的步骤I)中，所述有机溶剂是正庚烷、环己烷、甲苯，优选于环己烷；与1^-薄荷醇的质量比为5~8:1。
[0007]所述的步骤I)中，反应物L-薄荷醇:50%乙醛酸水溶液:4_ 二甲氨基吡啶的摩尔比为 1:1.1 ~2:0.02 ~0.05。
[0008]所述的步骤2)中，反应物L-薄荷醇与二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:0.9~
1.1，优选于1:1。
[0009]所述的步骤2)中，所述有机溶剂是正庚烷、环己烷、甲苯，优选于环己烷；％L-薄荷醇的质量比为2~4:1。
[0010]所述的步骤2)中，加热回流时控制内温在95_102°C。
[0011]所述的步骤3)中，盐酸水溶液的摩尔浓度为lmol/L、氢氧化钠水溶液的质量浓度为 10g/L。
[0012]所述的步骤3)中，从结晶所用的溶剂为乙醇-水，L-薄荷醇乙醛酸酯:乙醇:水的质量比为1:5:2。
[0013]本发明采用安全、经济的溶剂和催化剂合成L-薄荷醇乙醛酸酯，所提供的L-薄荷醇乙醛酸酯合成方法工艺简单，安全方便，条件温和，收率达到85%以上，且所用的反应溶剂可循环使用，易实现工业化生产。
【具体实施方式】
[0014]下面对本发明的实施例作详细说明:本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
[0015]实施例1
向反应器中加入反应物L-薄荷醇156g、50%乙醛酸水溶液175ml、4-二甲氨基吡啶3g，环己烷500ml室温搅拌1小时，冰浴下，向上述混合物里滴加206g 二环己基碳二亚胺与200ml的环己烷混合溶液，1~2小时滴完，升至室温搅拌1小时，加热回流，控制内温在95-102°C，分水，计算水的体积，搅拌10~12小时，分别用盐酸水溶液300ml、氢氧化钠水溶液300ml、饱和食盐水300ml各均分两次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相、过滤、旋干、得到215g L-薄荷醇乙醛酸酯粗品，用IL乙醇及400ml水进行重结晶，得到纯度大于98%的L-薄荷醇乙醛酸酯200g，熔点为76-78°C，收率为86.9%。
[0016]实施例2
向反应器中加入反应物L-薄荷醇156g、50%乙醛酸水溶液175ml、4-二甲氨基吡啶3g，甲苯400ml室温搅拌1小时，冰浴下，向上述混合物里滴加206g 二环己基碳二亚胺与200ml的甲苯混合溶液，1~2小时滴完，升至室温搅拌I小时，加热回流，控制内温在100-105°C，分水，计算水的体积，搅拌10~12小时，分别用盐酸水溶液300ml、氢氧化钠水溶液300ml、饱和食盐水300ml各均分两次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相、过滤、旋干、得到205gL-薄荷醇乙醛酸酯粗品，用IL乙醇及400ml水进行重结晶，得到纯度大于98%的L-薄荷醇乙醛酸酯190g，熔点为76-78°C,收率为82.6%。 [0017]实施例3
向反应器中加入反应物L-薄荷醇156g、50%乙醛酸水溶液125ml、4-二甲氨基吡啶3g，环己烷500ml室温搅拌1小时，冰浴下，向上述混合物里滴加206g 二环己基碳二亚胺与200ml的环己烷混合溶液，1~2小时滴完，升至室温搅拌1小时，加热回流，控制内温在95-102°C，分水，计算水的体积，搅拌10~12小时，分别用盐酸水溶液300ml、氢氧化钠水溶液300ml、饱和食盐水300ml各均分两次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相、过滤、旋干、得到200g L-薄荷醇乙醛酸酯粗品，用IL乙醇及400ml水进行重结晶，得到纯度大于98%的L-薄荷醇乙醛酸酯180g，熔点为76-78°C，收率为78.3%。
【权利要求】
1.本发明具体涉及一种一种合成L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，其特征在于包括如下步骤: 1)向反应器中加入有机溶剂、反应物L-薄荷醇、50%乙醛酸水溶液，4-二甲氨基吡啶，室温搅拌I小时； 2)冰浴下，向上述混合物里滴加二环己基碳二亚胺的有机溶剂溶液，I~2小时滴完，升至室温搅拌I小时，加热回流，分水，计算水的体积，搅拌10~12小时； 3 )分别用盐酸水溶液、氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、旋干、重结晶，得到L-薄荷醇乙醛酸酯产品。
2.如权利要求1中所述的制取L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，所述的步骤I)中，所述有机溶剂是正庚烷、环己烷、甲苯，优选于环己烷；与L-薄荷醇的质量比为5~8:1。
3.如权利要求1中所述的制取L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，所述的步骤I)中，反应物L-薄荷醇:50%乙醛酸水溶液:4_ 二甲氨基吡啶的摩尔比为1: 1.1~2:0.02~0.05。
4.如权利要求1中所述的制取L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，所述的步骤2)中，反应物L-薄荷醇与二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:0.9~1.1，优选于1:1。
5.如权利要求1中所述的制取L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，所述的步骤2)中，所述有机溶剂是正庚烷、环己烷、甲苯，优选于环己烷；与L-薄荷醇的质量比为2~4:1。
6.如权利要求1中所述的制取L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，所述的步骤2)中，加热回流时控制内温 在95-102°C。
7.如权利要求1中所述 的制取L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，所述的步骤3)中，从结晶所用的溶剂为乙醇-水，L-薄荷醇乙醛酸酯:乙醇:水的质量比为1:5:2。
【文档编号】C07C69/67GK103880674SQ201410116089
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2014年3月27日 优先权日:2014年3月27日
【发明者】彭学东, 张梅, 赵金召, 庞珍强 申请人:张家港威胜生物医药有限公司