专利名称：：抗生剂组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及抗生剂组合物和利用这类组合物控制微生物的方法。已知的抗生剂组合物通常的缺点是它们不具备持久效应。换言之，当它们被应用于表面后、尤其是该表面被洗后，其抗生效果迅速降低。本发明提供适用于硬表面或织物表面的组合物，它包括抗生剂和共聚物的水溶液、悬浮液或分散液，该共聚物包括式-OCnH2n-的链单元A1，其中n表示2或3，和下式的链式酯单元A2，其中R表示疏水基；单元A1和A2的摩尔比为1∶10～3000∶1并且该共聚物的分子量为1000～100,000。R优选表示亚烷基、亚环烷基或亚芳基。该亚烷基优选具有6个或更多个碳原子，亚环烷基则优选具有4～10个碳原子、特别是亚环己基，而亚芳基优选是指间-或对-亚苯基或亚萘基。R表示的基团可被任选取代。合适的取代基包括C1-6烷基例如甲基，或者亲水基例如磺酸基，任选呈碱金属盐形式例如磺基-3，5-亚苯基钠。共聚物的分子量优选为2000～30,000。单元A1与A2的摩尔比优选为1∶1～100∶1。希望这类共聚物具有疏水部分以对表面具有一定的粘附性，耐水和弱表面活性剂溶液洗除，和亲水部分以使抗生剂通过该聚合物表面迁移，特别是当表面用水或水溶液漂洗时。链单元A1通常是亲水性的而链式酯单元A2则是疏水性的。所用共聚物优选包括下式的链单元其中m表示12～230的整数，而n和R如前述定义，特别是聚环氧乙烷对苯二酸酯单元，和下式的链单元其中n和R如前述定义，特别是聚对苯二甲酸乙二醇酯单元。优选的聚合物是A3∶A4摩尔比为1∶10～10∶1、优选为1∶2～1∶6的那些。单元A3优选含有分子量为从500、优选是1000至10,000、特别是约3400的(OCnH2n)m基。聚合物的总分子量优选为1000至100,000；优选从15,000至35,000，特别约为20,000。m优选表示14～110的整数，特别约为75。因此，可应用的典型共聚物如下(i)得自摩尔比是约1∶10～10∶1的对苯二甲酸乙二醇酯和聚环氧乙烷对苯二酸酯的聚合物，所述聚环氧乙烷对苯二酸酯含数均分子量为大约500～约10,000的环氧乙烷单元，该聚合物的数均分子量是约1,000～100,000；(ii)得自摩尔比为约1∶10～约10∶1的对苯二甲酸丙二醇酯和聚环氧乙烷对苯二酸酯的聚合物，所述聚环氧乙烷对苯二酸酯含数均分子量为大约500～约10,000的环氧乙烷单元，该聚合物的数均分子量是约1,000～100,000,或者(iii)得自任意此的对苯二甲酸乙二醇酯和/或对苯二甲酸丙二醇酯以及任意此的聚环氧乙烷和/或聚环氧丙烷的聚合物，其中对苯二甲酸乙二醇酯加对苯二甲酸丙二醇酯与聚环氧乙烷加聚环氧丙烷的摩尔比为约1∶10～约10∶1，而且所述环氧乙烷单元和所述环氧丙烷单元各自的数均分子量为约250～约10,000，该聚合物的数均分子量为约1,000～约100,000。在一个实施方案中，为了赋予该聚合物少许离子特性或更高的亲水性，将该聚合物用亲水基封端。合适的亲水基包括含有磺基的那些，例如式(MO3S)(C6H4)C(O)-或(MO3S)(CH2)x(CH2CH2O)(CnH2nO)y-所示的那些，其中M表示合适的阳离子如碱金属离子特别是钠离子，X表示0或1，y表示0～4，而n如前所定义，乙二醇或丙二醇的单酯。它们可以在原料聚酯的制备期间加入。通常，用于这种制备的单元A2总摩尔量中亲水基的摩尔量为0～15％。合适的聚合物包括下列文献中公开的那些US-A-4,770,666于B、C和D组中，US-A-4,116,885，US-A-3,962,152，GB-A-2,196,013，US-A-4,702,857，US-A-4,711,730，US-A-4,713,194，US-A-3,416,952，US-A-4,427,557和US-A-4,201,824，它们还描述了制备这些聚合物的方法，这些制法当然是人们熟知的。该聚合物以水溶液、悬浮液或分散液形式应用。可任选用增溶剂或分散剂使它溶于或分散于水中，这些试剂例如有非离子型表面活性剂，特别是脂肪族醇乙氧基化物如C12或C14烷基乙氧基化物。分散液或悬浮液的应用一般是优选的，因为这类配制物比溶液对表面的粘附性更好。可用于本发明的组合物中的抗生剂包括a)季铵和鏻抗生剂可可-烷基苄基二甲基氯化铵；C12/14-烷基苄基二甲基氯化铵；月桂基C12/14-烷基-苄基二甲基氯化铵；可可-烷基2，4-二氯苄基二甲基氯化铵；十四烷基苄基二甲基氯化铵；二异丁基苯氧基-乙氧基-乙基二甲基-苄基氯化铵；月桂基氯化吡啶鎓；C12/14-烷基-苄基氯化咪唑啉鎓(imidazolinium)；十四烷基三甲基溴化铵；十六烷基三甲基溴化铵；二癸基二甲基氯化铵；二辛基二甲基氯化铵；和十四烷基三苯基溴化鏻。b)两性抗生剂N-(N′-C8-18-烷基-3-氨基丙基)-甘氨酸衍生物例如(十二烷基)(氨基丙基)甘氨酸；N-(N′-(N″-C8-18-烷基-2-氨基乙基)-2-氨基乙基)-甘氨酸衍生物例如(十二烷基)(二乙二胺)甘氨酸；和N，N-双(N′-C8-18-烷基-2-氨基乙基)-甘氨酸衍生物。c)胺类N-(3-氨基丙基)-N-十二烷基-1，3-丙二胺。d)酚类对氯间二甲苯酚、二氯间二甲苯酚、苯酚、间-甲酚、邻-甲酚、对-甲酚、邻-苯基苯酚、4-氯-间-甲酚、氯二甲苯酚、6-正戊基-间-甲酚、间苯二酚、间苯二酚单乙酸酯、对-叔丁基苯酚和邻-苄基-对-氯苯酚或者这些化合物的生物活性、水溶性盐，例如碱金属盐；e)洗必太及其盐例如葡萄糖酸洗必太；f)碘递体、次氯酸盐及氯释放剂例如二氯异氰脲酸钠；g)聚季铵抗生剂例如聚〔羟基亚乙基(二甲基亚氨基)亚乙基(二甲基亚氨基)二氯甲烷〕，聚〔氧化亚乙基(二甲基亚氨基)亚乙基(二甲基亚氨基)亚乙基二氯〕，聚〔羟基亚乙基(二甲基亚氨基)-2-羟丙基(二甲基亚氨基)二氯甲烷〕和IH-咪唑与(氯甲基)环氧乙烷的聚合物。聚合物应用时的浓度为1～80wt％；优选为5～50wt％，更优选为10～30wt％，例如约15wt％。抗生剂应用时的浓度为0.1～20wt％，优选为1～10wt％，更优选为1～5wt％，例如约2.5wt％。待处理的表面可以是硬质表面或者例如织物或柔性聚合物表面或涂层。所以应用这类组合物有助于家庭的或者工业的洗涤过程。每m2硬质表面淀积的固体活性组分量一般是0.01～10g，优选为0.1～1g抗生剂和0.1～20g，优选为1～5g聚合物。对于织物来说，淀积的量基于织物重量一般是0.001wt％～10wt％，优选是0.01wt％～5wt％，例如约0.1wt％的抗生剂和0.001wt％～10wt％，优选是0.01wt％～5wt％，例如约0.2wt％的聚合物。本发明组合物的一个独特优点在于当应用于硬质表面时，它们可提供持久的抗生效果。该持久效果耐表面的洗涤。该组合物中应用的聚合物的优点在于因该聚合物主链中存在酯键而成为可生物降解的。该组合物的另一个优点在于在已施用它们的表面上应用碱就可轻易地将它们从表面除去。该组合物的再一个优点在于聚合物中无需含阳离子基以提高亲水性。若存在这类基团，尤其是阳离子型含氮基团，就会引起废水问题因为具有这类基团的聚合物通常对鱼有毒。应用于织物表面会延长正常使用时的抗生效果。那么，如果织物变浸润或喷上少量水或在使用时漂洗过，则聚合物的存在能防止抗生剂脱除。这样，该组合物可应用于通常的医院洗衣包括被单、护士服、手术衣、医师的白大褂、衣裙，应用于某些易受感染的工业如食品工业，清洗织物和毛巾如手帕，在家中或在工业区，参加体育活动时穿的衣服和制服以及个人服装，特别是贴身衣服如短袜和内衣。在洗衣处理快结束时应用该组合物较为合适，这样可避免通常的阴离子型洗涤剂系统和抗生剂如季铵抗生剂之间任何可能的不相容性。所以，一般的应用方法如下(a)在最后的水漂洗中应用该抗生剂加聚合物。(b)如果相容的话，将该抗生剂加聚合物与织物柔软剂一起应用，例如，季铵抗生剂与阳离子型和两性离子型柔软剂是相容的。(b1)可以方便地分别将抗生剂加聚合物和柔软剂配制物加入洗衣机。(b2)也可将抗生剂加聚合物掺入织物柔软剂配制物。(c)在某些情况下可在干燥前的一个单独阶段加入该抗生剂加聚合物与极少量的水。这样可保证最大量地转入织物或被单。在大多数通常的织物和聚合物表面将会看到持久的抗生效果。许多抗生剂例如基于季铵的产品自然地对多种这类表面结合牢固，但此效果因该聚合物的存在而得以提高。织物包括天然纤维如棉花和羊毛的织物，改性天然产物如乙酸纤维素，合成聚合物如聚酯、聚酰胺和丙烯酸系物，和涂层织物如PVC涂覆的聚酯。加入上述类型的聚合物以保护抗生剂还有一个优点，特别是在诸如聚酯和聚酰胺这样的基体上时。在洗衣时该聚合物可表现出极好的去污特性。合适的织物柔软剂包括1.下列通式的简单二烷基季铵化合物2.下列通式的烷基酰氨基季铵化合物3.下列通式的烷基咪唑啉鎓化合物4.下列通式的二烷基咪唑啉鎓化合物5.下列通式的二烷基酯季铵化合物这些通式中，R1和R2可以相同或不同，各自独立地表示长链脂族基，例如C16-C18的基如脂、氢化脂、硬脂酰或油酰，X表示阴离子如卤离子，优选为氯离子，或硫酸甲酯化物(CH3SO4)，A表示羟基(OH)或氨基(NH2)，和B表示酯基或酰氨基该组合物中存在的这类柔软剂的量一般是2～20wt％，优选是3～15wt％，特别是约10wt％。这类柔软剂配制物可任选含有其它组分如着色剂、香料、荧光增白剂和稳定化溶剂如异丙醇。本发明还提供在某场所控制微生物的方法，它包括对于需要这种控制的场所应用上面定义的抗生剂和共聚物，例如以本发明的组合物的形式。合适的场所是硬质表面例如上了釉的和未上釉的陶瓷，玻璃，PVC，贴面塑料和其它硬质塑料，不锈钢或其它涂漆的或未涂漆的金属，和涂漆的或未涂漆的木材，以及柔性聚合物表面。本发明的组合物用于本发明的方法中时优选以稀释的形式，稀释度为20～500倍，优选为50～100倍。在洗衣应用中，该组合物一般可用洗涤/漂洗水稀释。可由本发明的方法控制的微生物包括(i)革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)；大肠杆菌(Escherichiacoli)；和奇异变形菌(Proteusmirabilis)。(ii)革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)；和屎肠球菌(Streptococcusfaecium)。(iii)其它有害的食品细菌鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)；单核细胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)；空肠弯曲杆菌空肠亚种(Campylobacterjejuni)；和小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)。(iv)酵母菌酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)；和白色念珠菌(Candidaalbicans)。(v)真菌；黑曲霉(Aspergillusniger)；腐皮镰孢(Fusariumsolani)；和产毒青霉(Penicilliumchrysogenum)。(vi)藻类Chlorellasaccharophilia；Chlorellaemersonii；Chlorellavulgaris；和Chlamydomonaseugametos。由本发明的方法控制的微生物优选是革兰氏阴性微生物，特别是铜绿假单胞菌；革兰氏阳性微生物，特别是金黄色葡萄球菌；和真菌例如黑曲霉。下述实施例将阐述本发明。在这些实施例中选用革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌，因为已知它难于杀灭。应用本发明的组合物获得的积极结果表明该组合物对于宽范围的已知微生物会是有效的。实施例1用示于下列表1中的配方配制两种消毒剂浓缩物(DC1和DC2)。表1</tables>在上表中所用抗生剂是C12-14烷基苄基二甲基氯化铵而该聚合物是下式物质它的分子量约为20000g/mol。表中的百分数是指重量百分数。硬质表面面积为25cm2，预先用异丙醇擦洗消毒后的该硬质表面用3ml适当稀释例如100×后的各消毒剂浓缩物处理，再于45℃下干燥。再用喷水或海绵接着洗涤该瓷片，然后在45℃下干燥。再将0.25ml含有约108cfu革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌/ml的水介质喷到处理后的硬质表面。然后将该表面放置达下列表2中所示的接触时间。这就使该抗生剂有足够时间迁移通过该聚合物层并杀灭表面的细菌。再将该表面在37℃下干燥。用无菌棉毛签回收存活的生物体，该签预先用中和介质润湿过。将表面来回擦数次而小心地擦净整个表面。将签转移至9ml中和介质，其中包括3％吐温80％和2％大豆卵磷脂，再应用10倍的连续稀释液将该中和介质铺于营养琼脂板上。将这些板在37℃下培养48小时并计数存活细菌。应用相同面积的干净硬表面、采用相同方法进行对照试验，只是未用聚酯或抗生剂。通过在按上述方法用微生物处理该硬质表面之前用海绵擦洗该硬质表面，来测定本发明的组合物的持久灭菌效果。该海绵处理包括应用Gardener-Scrub洗涤机，它将用水浸透了的海绵在5.6g/cm2的压力下推过水平放置的表面。下表2中每次“洗涤”时，海绵擦过该表面两次。所得结果示于下表2表2</tables>细菌数的Log10减小依下式计算Log10减小＝Log10(N/n)其中N表示从对照样品回收的细菌数(cfu/ml)，而n表示从试验样品回收的细菌数(cfu/m1)。Log10减小为5表示特别适于食品接触区的极好结果，而Log10减小为3表示适于一般消毒的满意结果。结果表明，DC1完全耐海绵处理的磨蚀性作用。两次洗涤后Log10减小仍有3左右。将接触时间从1小时延长到3小时给出更高的杀灭因子，可能是由于聚合物涂层减慢了抗生剂作用的缘故，因为抗生剂在攻击细菌前首先必须扩散通过该聚合物膜。当利用更长的接触时间时，两次洗涤后Log10减小可能在3以上。实施例2按与实施例1相同的方式进行该实施例(稀释度为100X)，只是用非磨蚀性的对表面喷水代替用海绵擦洗表面。它包括将该表面垂直安放，每次洗涤时用手握式喷水枪(handheldtriggerspray)向该表面喷射1g水。所得结果示于下表3表3就配方DC1而言，接触1小时、洗涤0次和1次所得较低值是由于聚合物涂层减缓杀菌作用而引起的。第二次洗涤除去了足量聚合物而且时间延迟长得足以提高杀菌作用的速率。进一步洗涤逐渐除去抗生剂和保护性聚合物以至杀灭速率减小。当给出的Log10减小至少为3时，该膜仍能防护至少4次喷水。实施例3配制了如表4中所示配方的消毒剂浓缩物表4所用抗生剂是聚〔羟基亚乙基(二甲基亚氨基)-2-羟丙基(二甲基亚氨基)二氯甲烷〕。所用聚合物是实施例1中式(I)的聚合物。百分数指重量百分数。按与实施例2相同的方法进行本实施例，只是这里应用消毒剂浓缩物DC3和DC4。所得结果示于下列表5表5聚合物季铵抗生剂是作用较慢的抗生剂，所以在接触24小时后进行测试。当存在聚合物时，抗生剂的效果大为降低之前至少抗2次喷水。实施例4应用与实施例1中相同的抗生剂和聚合物来配制消毒剂浓缩物DC5。<</tables>稀释100X后，将5ml稀配制物加至培养皿中接着添加重为0.2g的小片方形(5cm×5cm)聚酯织物。在45℃下干燥该液体以在织物上沉积所有的抗生剂加聚合物，该织物现在含有</tables>织物的对照样品用5mls不含抗生剂的水按上述方法处理。然后将0.25ml水性介质(其中每ml约含有108个cfu的革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌)撒到两个织物样品表面。再将15ml营养琼脂倾到两个织物样品上，接着在37℃下培养48小时。与未处理的对照织物上大量生长的情况相比，处理过的织物上存活很少的细菌。实施例5(a)按与实施例4中同样方法进行，只是处理过的织物片随后在45℃下再干燥之前于一烧杯水中浸渍10秒，接着按前述方法加入细菌并用营养琼脂覆盖。(b)应用不含聚合物的抗生剂进行类似的对照处理。消毒剂浓缩物DC6</tables>本实验中，在未用该聚合物的样品b)上生长多得多的细菌。显然该聚合物有助于延长用少量水漂洗后的抗生剂的效果。权利要求1.适用于硬质表面或织物表面的组合物，它包括抗生剂和共聚物的水溶液、悬浮液或分散液，该共聚物包括式-OCnH2n-的链单元A1，其中n表示2或3，和下式的链式酯单元A2，其中R表示疏水基；单元A1与A2的摩尔比为1∶10～3000∶1并且该共聚物的分子量为1000～100,000。2.权利要求1的组合物，其中R表示含6个或更多个碳原子的亚烷基、含4到10个碳原子的亚环烷基或亚芳基。3.权利要求1或2的组合物，其中共聚物的分子量为2000～30,000。4.权利要求1～3中任一项的组合物，其中单元A1与A2的摩尔比为1∶1～100∶1。5.前述权利要求中任一项的组合物，其中的共聚物包括链单元A3其中m表示12～230的整数且n和R如上述定义，和下式的链单元其中n和R如前述定义。6.权利要求1～3中任一项的组合物，其中该聚合物以含有磺基的亲水基封端。7.前述权利要求中任一项的组合物，它呈分散液或悬浮液的形式。8.前述权利要求中任一项的组合物，其中的抗生剂是季铵或鏻抗生剂，两性抗生剂，胺、酚类化合物、洗必太、碘递体或聚季铵抗生剂。9.前述权利要求中任一项的组合物，它包括5～50wt％的聚合物和1～10wt％的抗生剂。10.权利要求9的组合物，它包括10～30wt％的聚合物和1～5wt％的抗生剂。11.前述权利要求中任一项的组合物，它还包括织物柔软剂。12.权利要求11的组合物，其中的织物柔软剂是二烷基季铵化合物、烷基酰氨基季铵化合物、烷基咪唑啉鎓化合物、二烷基咪唑啉鎓化合物或二烷基酯季铵化合物。13.权利要求11或12的组合物，其中织物柔软剂的存在量为3～15wt％。14.在一场所控制微生物的方法，它包括对于需要这种控制的场所应用权利要求1定义的抗生剂和共聚物。15.权利要求14的方法，其中抗生剂和共聚物以权利要求1～13中任一项的组合物的形式应用。16.权利要求15的方法，其中的组合物在应用前被稀释50～100倍。17.权利要求14～16中任一项的方法，其中的微生物是革兰氏阴性微生物。18.权利要求14～17中任一项的方法，其中的场所是上了釉的或未上釉的陶瓷、玻璃、PVC、硬塑料材料、涂漆的或未涂漆的金属或者涂漆的或未涂漆的木材。19.权利要求14～17中任一项的方法，其中的场所是织物材料。20.权利要求19的方法，其中的织物材料正被清洗而且在漂洗期间应用该组合物。21.权利要求19的方法，其中的织物材料正被清洗而且应用的组合物是权利要求11～13中任一项的组合物。全文摘要本发明提供适用于硬表面或织物表面的组合物,它包括抗生剂和共聚物的水溶液、悬浮液或分散液,该共聚物包括式－OC文档编号A01N25/24GK1196656SQ9619704公开日1998年10月21日申请日期1996年8月19日优先权日1995年8月18日发明者B·戴维斯,P·约丹申请人:罗狄亚有限公司