专利名称：微胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种微胶囊，尤其涉及一种其中含有包封含水液珠的微胶囊，其中包封含水液珠中含有活性成分，并且含水液珠被进一步包封在疏水性壳骨架之中或者由疏水性壳骨架包封。本发明还涉及新的制备本发明微胶囊的方法，以及本发明微胶囊的用途。
背景技术：
US 5,204,029公开了一种制备可食用微胶囊的制备方法，该微胶囊含有多种液体芯核。在该方法中，对一种在内层水相中溶解了活性成分的油包水乳液进行喷雾冷却，使脂肪相发生固化，并使水相以微小液滴的形式分散在微胶囊中。然而，该操作得到的微胶囊是非常不稳定的，其中的水相会从微胶囊的内部转移到外部。进而导致水份在容器壁上发生凝集。
Kirk-Othmer编纂的《化学工艺》第三版第15卷第473-474页(Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology，3rd ed.Vol.15，pp.473to 474)公开了一种制备方法，通过使用一种含有呈同心圆排列的喷嘴的旋转挤出头将液体包封入内。该方法仅适于液体或桨体，并且用该方法得到的产物是具有可熔融包衣层(诸如脂肪或蜡)的大型珠粒。然而，含有以单个液滴作为芯核的微胶囊是非常容易破裂的。
Mofidi，N.等人在Process Biochemistry 35(2000)885至888页的文章《藻酸盐微球的批量制备和鉴定》(“Mass preparation and characterizationof alginate microspheres”in Process Biochemistry 35(2000)885 to 888Mofidi，N.et al.)中记载了批量生产微球的方法。在该方法中，制备一种无菌藻酸盐溶液，然后在搅拌中将溶液倾入一个含有非水相的反应器中，形成含藻酸盐微滴的乳液之后，加入适量交联剂。之后，微球体状的藻酸盐-胶体颗粒沉降在瓶底，并通过过滤收集起来。
相似的，Wong，T.W.等人在J.Microencapsulation，2002 Vol.19，no4，511 to 522中记载了果胶微球的释放性质和制备这些微球的方法。在此方法中，果胶微球是通过一种油包水乳液工艺制备的，其中，对分散在疏水性液态连续相中的含有活性成分的果胶微滴进行硬化并通过过滤进行收集。
通过凝聚相分离法实现微胶囊化的技术由Joseph A.Bakan公开于Controlled Release Technologies，1980 by Agis F.Kydonieus。该方法由连续搅拌条件下进行的一组三步操作组成(1)形成三种互不混溶的化学相；(2)涂层(coating)的沉积；以及(3)涂层的硬化。
Sanghvi，S.P.和Nairn J.G.Have研究了粘度和界面张力对乙酸偏苯三酸纤维素微球的粒径的影响。结果刊登在微胶囊化杂志1992年第9卷第2期第215-227页之中(J.Microencapsulation，1992，Vol.9，no 2，215to227)。
在Lebensm.-Wiss.u.-Technol.，33，80 to 88(2000)的文章中，Lee，S.J.和Rosenberg，M.公开了一种制备乳清蛋白-基质微胶囊的双乳化和热胶凝法。根据所述方法制备出来的是含有非极性芯材的乳清蛋白-基质微胶囊。
在Science Vol.298，1 November 2002的文章中，Dinsmore等人公开了一种由胶粒组成的选择性渗透胶囊。通过胶粒自装配到乳液液滴内表面的过程而组成胶囊。在微粒锁扣在一起组成弹性囊壳之后，乳液液滴转变成新形成的连续相液体(与液滴内部的成分相同)。
本文所引用的Lee、Dinsmore、Mofidi或Wong等人的文献中所制备的微胶囊或微球的一个缺点是所制备的微胶囊仅仅是单层包封的微胶囊，在制得微胶囊后需弃去疏水相。
现有技术中仅含单层液相液滴的微胶囊的问题是它们非常容易破裂。例如，壳材会在微胶囊的储存或处理期间发生破裂，从而导致整个内相的液体任意流出。最后物质变得粘稠，微胶囊不再是自由流动的粉末状。
微胶囊破裂的问题在某种程度上可以通过制备含多种液体芯核的微胶囊来克服，诸如US 5,204,029所记载的。然而，该方法仍然会导致微胶囊不稳定，水相将从微胶囊的内部转移到外部进而到整个胶囊外部。进而导致水在容器壁上凝集。根据所引用的US 5,204,029所制备的微胶囊的另一个问题是微胶囊中无法控制活性成分的释放。
本发明通过提供一种非常稳定的且可以提供活性成分控释和/或缓释的微胶囊来寻求克服上述已知微胶囊的问题。
发明简述本发明提供了一种微胶囊，该微胶囊含有一种固化疏水性壳骨架(solidified hydrophobic shell matrix)、一个或多个包封含水液珠(aqueousbeads，其进一步被包封在固化疏水性壳骨架之中或由固化疏水性壳骨架所包封)、以及溶解或混入到包封含水液珠中的一种或多种活性成分。本发明还提供了制备该微胶囊的方法，用以解决上述问题。
相应地，一方面，本发明提供了一种含有固化疏水性壳骨架、一个或多个包封含水液珠(其进一步被包封在固化疏水性壳骨架之中或由固化疏水性壳骨架包封)、以及溶解或混入到包封含水液珠中的一种或多种活性成分的微胶囊。
另一方面，本发明提供了一种制备微胶囊的方法，该方法包括如下步骤a)提供一种水相，其中溶解或混入了活性成分，b)提供一种熔融状态的疏水相，c)将包封材料或包封材料的混合物混入或溶解到水相或疏水相之中，d)合并(combining)水相与疏水相，并将合并相匀化或混合以形成油包水乳液，e)包封乳液中的水相，从而将液体水相转化成包封含水液珠，由此形成一种含有含水液珠的分散体，并且活性成分溶解或混入在含水液珠之中、以及f)处理步骤e)中得到的分散体从而形成微胶囊，其中包封含水液珠进一步被包封在疏水性骨架中或由疏水性骨架所包封。
本发明的其他方面涉及本发明微胶囊在食品/饲料工业以及药物或化妆品用途中的应用。
本发明依据的理论是向水相(含有活性成分)或熔融形式的疏水相中加入一种包封材料，例如是水状胶体或任何其他适宜的包封材料或其混合，以形成一种包含水相和熔融疏水相的乳液，随后，将活性成分包封在乳液中的含水液珠中。水相的包封是通过胶凝、交联、凝聚、烧结或任何其他适宜的方式进行。该操作产生的分散体中，含有活性成分的包封含水液珠分散在疏水相之中。通过任意适宜的方法在疏水相的熔点或滴点以下冷却分散体，从而形成微胶囊。冷却步骤可以通过，例如，喷雾冷却或流化床冷却进行。该微胶囊含有很多包封着的含水液珠，含水液珠进一步含有活性成分，并且，包封含水液珠将进一步被包封在疏水性壳骨架之中或由疏水性壳骨架包封。
本发明的优点是活性成分从微胶囊中的释放是可控的。水溶性活性成分在常规喷雾冷却法得到的脂肪骨架的微胶囊中的释放通常并不由脂肪骨架的熔融而控制，而是通过水扩散到微胶囊，随后活性成分迁移到微胶囊外的过程而控制。活性成分从常规的喷雾冷却的微胶囊中释放的速率通常是非常快的。典型地，活性成分的释放速率为15分钟之内释放约80％，其依赖于被包封的活性成分的本身性质。本发明新颖且具创造性的微胶囊的活性成分具有非常低的释放速率和/或延时释放，因为多数活性成分是在固化疏水性壳骨架确切发生“熔融”之时才释放。活性成分从本发明微胶囊中的释放是可控的，并且可由各种方式引发，例如，通过热处理，如加热，诸如放入微波炉中加热，或者通过冷冻、通过加压处理或任何其他适宜的方法。活性成分从本发明微胶囊中的释放可以延迟，或者可以非常缓慢的进行。
本发明微胶囊的另一优点是改进了微胶囊的稳定性。由于活性成分是溶解或混入在被包封的含水液珠中，优选溶解或混入在胶凝的或交联的含水液珠中，而含水液珠又进一步被包封在疏水性壳骨架之中或由疏水性壳骨架所包封，因此水相无法转移到壳骨架或蒸发到壳骨架之外。
本发明微胶囊与现有技术的微胶囊相比具有的优点为，例如，与Lee、Dinsmore、Mofidi或Wong等人的参考文献中制备的微胶囊相比，本发明疏水相是用于形成进一步的包封体，由此形成微胶囊，其中的活性成分最初包封在含水液珠之内，然后进一步被包封在疏水相之内。
本发明微胶囊的新的改进性质可以使得本发明微胶囊的用途具有广泛应用，例如，可用于各种食品/饲料或药物领域的各种应用中。
而本发明方法的另一个优点是可使得制造商在保持低廉的成本下具有很高的生产能力。
在本发明的一个方面，术语“被包封在固化疏水性壳骨架之中或由固化疏水性壳骨架包封”可解释为“被包封在固化疏水性壳骨架之中”，另一方面，术语“被包封在固化疏水性壳骨架之中或由固化疏水性壳骨架包封”可解释为“由固化疏水性壳骨架所包封”。
为了便于参考，本发明的上述方面以及其他方面在以下适宜的章节标题下进行讨论。然而，每一章节中的教导并不受限于各具体章节。
附图简介下文中，将通过优选的实施方案并且参考实施例详细论述本发明。
图中和本发明中的“WOK”指的是本发明的样品。
图1实施例7的结果的图解说明。其说明了被包封的和常规的喷雾冷却的丙酸钙的释放速率的比较。
图2是本发明微胶囊的透射光显微镜(transmitted light microscopy)影像。
图3是本发明微胶囊的ESEM图。
图4是喷雾冷却的、本发明的和未包封的丙酸钙的释放特征的比较。
图5是喷雾冷却的、本发明的和未包封的柠檬酸的释放性质的比较。
图6是喷雾冷却的和本发明的乳酸链球菌素在30℃下的释放性质。
图7是本发明甜菜碱样品的释放速率的比较。
图8是本发明微胶囊在冷冻状态下的透射光显微镜影像，显示在结晶时，由于内部水相的膨胀而显示出脂肪颗粒的破裂。
发明详述本发明涉及的微胶囊包括固化疏水性壳骨架、包封含水液珠(其进一步被包封在疏水性壳骨架之中或由疏水性壳骨架所包封)以及溶解或混入在包封含水液珠中的活性成分。
优选地，含水液珠含有一种包封材料，诸如水状胶体或任意其他适宜的包封材料或其混合物，包封材料以适于胶凝、交联、凝聚或烧结的浓度而存在。优选地，包封含水液珠是一种胶凝的或交联的水状胶体珠粒。
根据本发明的一个方面，活性成分是双重包封在微胶囊之中的。首先，活性成分溶解或混入到含有包封材料(诸如水状胶体或其他适宜包封材料或它们的混合物)的水相中，然后通过例如胶凝、交联、凝聚、烧结或者任意适宜的方式包封水相，所得的包封含水液珠进一步被包封在疏水性壳骨架之中。
疏水性壳根据微胶囊的性质，诸如微胶囊的使用目的、储存温度等等选择疏水性壳骨架。优选地，疏水性壳骨架应该具有45℃以上的熔点，这样可以在室温下储存，通常而言，任何疏水性的材料都可使用，只要微胶囊是在低于疏水性材料的熔点的温度下储存。
在该申请中，熔融状态是指疏水相处在可以使其流动形成液滴的最低温度，这可以通过测试方法ASTM D 566或D 265而测定。
疏水性壳骨架或疏水相可选自包括如下组成的组脂肪、油、蜡、树脂、乳化剂或它们的混合物，优选是食品级的。优选地，疏水性壳骨架或疏水相选自包括如下组成的组动物油和脂肪，完全氢化的植物油或动物油，部分氢化的植物油或动物油，不饱和的、部分氢化的或完全氢化的脂肪酸，不饱和的、部分氢化的或完全氢化的脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯，不饱和的、部分氢化的或完全氢化的酯化脂肪酸的甘油单酯或甘油二酯，不饱和的、部分氢化的或完全氢化的游离脂肪酸，其他乳化剂，动物蜡，植物蜡，矿蜡，合成蜡，天然和合成树脂，以及它们的混合物。
动物油和脂肪诸如为但不限于牛油、羊脂、羔羊脂、猪油、鲸蜡油。植物油，特别是氢化或部分氢化的植物油为诸如为但不限于芸苔油(canolaoil)、棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、大豆油、葵花子油、红花油、椰子油、棕榈油、亚麻籽油、桐油(tung oil)和蓖麻油。游离脂肪酸诸如为但不限于硬脂酸、棕榈酸和油酸。其他乳化剂诸如为但不限于脂肪酸的聚甘油酯、山梨醇酯。动物蜡诸如为但不限于蜂蜡、羊毛脂、贝壳蜡(shell wax)或虫蜡。
植物蜡诸如为但不限于腊棕榈(carnauba)、墈地里拉蜡(candelilla)，月桂果实蜡或甘蔗蜡(bayberry or sugarcane waxes)。矿物油诸如为但不限于石蜡、微晶石油、地蜡(ozocerite)、纯地蜡(ceresin)或蒙旦蜡(montan)。合成蜡诸如为但不限于低分子量聚烯烃、多元醇醚-酯和Fisher Tropsch方法合成的蜡。天然树脂诸如为松香、香脂、虫漆和玉米朊。
包封材料本发明微胶囊中所包封的含水液珠含有包封材料，该包封材料诸如为食品级的水状胶体或任意其他适宜的包封材料，并且所述包封材料易于通过胶凝、交联、凝聚、烧结或任何其他适宜方法进行包封。
包封材料可选自包括如下组成的组水状胶体、虫胶、玉米朊、任何合成或天然的水溶性聚合物、任何水不溶性微粒，诸如二氧化硅、二氧化钛、合成或天然的食品级聚合物颗粒或任何其粒径基本上小于水相中的水性液滴且易于烧结的水不溶性固体颗粒、以及它们的混合物。
优选地，水状胶体选自藻酸钠、阿拉伯胶、结冷胶、淀粉、改性淀粉、瓜儿胶、琼脂、果胶、酰胺化果胶、角叉菜胶、明胶、壳聚糖、牧豆树豆胶(mesquite gum)、透明质酸、纤维素衍生物，诸如醋酸纤维素酞酸酯(cellulose acetate phthalate)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素以及羧甲基纤维素(CMC)；甲基丙烯酸共聚物，诸如Eudragit；车前子胶(psyllium)、罗望子胶(tamarind)、黄原胶、刺槐豆胶、黄原胶/刺槐豆胶混合物、乳清蛋白、大豆蛋白、酪蛋白酸钠、任何食品级的蛋白及它们的混合物。
在其他方面，包封材料壳选自带相反电荷的水状胶体的任意混合物，诸如明胶/阿拉伯胶、明胶/CMC；任何蛋白质/离子型水状胶体、任何水状胶体和溶解度降低试剂的混合，溶解度降低试剂为诸如盐类、糖类、酸或碱、或醋酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)、达玛树脂、木松香的甘油酯、或它们的混合物。在使用脂肪、蜡或乳化剂的情况下，它们必须与疏水性骨架不同。所述混合物特别优选作为凝聚方式的包封材料。
本发明微胶囊中的含水液珠是被包封了的。在此应用中，包封是指通过胶凝、交联、凝聚、烧结或通过任何其他适宜的包封方法进行的包封。优选地，本发明微胶囊中的含水液珠包含水状胶体，且珠粒是优选被胶凝或交联的珠粒。
根据本发明优选的实施方案，微胶囊包括固化的疏水性壳骨架、包封在固化疏水性壳骨架中的胶凝或交联的水性水状胶体珠粒、以及溶解或混入在胶凝的或交联的水性水状胶体珠粒中的活性成分。
胶凝的水状胶体的胶凝温度通常在室温以上。胶凝的水状胶体的例子包括角叉菜胶、明胶、瓜儿胶、琼脂、淀粉、改性淀粉、黄原胶和刺槐豆胶的混合物、角叉菜胶和豆角胶的混合物、以及任何可胶凝的水状胶体(gelling hydrocolloids)和其他非胶凝的水状胶体的混合物。
水状胶体的交联是通过使用交联剂或者利用各种机理而实施。如果水状胶体是蛋白质或带氨基的多糖诸如壳聚糖、acic、阿拉伯胶或牧豆树豆胶，则可以使用二醛，诸如戊二醛来进行交联化。如果水状胶体是诸如藻酸钠、结冷胶或果胶的一种多糖，则可以利用多价离子诸如钙或镁进行交联。交联反应可以通过其他机理进行，诸如加热、调节pH、加压或酶交联。蛋白的交联可以通过例如对其施加高压，优选2-200或5-200巴(bar)的压力，和/或给予蛋白变性温度以上的温度而实现。加热过程中的温度依赖于需要进行交联的水状胶体。蛋白的酶交联过程可以例如用转谷氨酰胺酶实施。基于所使用的水状胶体，本领域技术人员可以确定所使用的交联方法。
本发明微胶囊中的含水液珠可以通过聚集方式进行包封。诸如水状胶体的包封材料的聚集可通过使用任意适宜的聚集反应进行。聚集反应可以通过例如加入盐类、糖类或其他添加剂进行，从而可导致包封材料诸如水状胶体的相分离。聚集反应也可通过将乳液进行加热、冷却、加入酸或碱改变pH来进行，从而导致包封材料诸如水状胶体的相分离。聚集相在水相周围和疏水相与水相界面处发生的沉积是自发的，且受到表面张力的驱使。然后，聚集层可进一步通过任何适宜的方法进行交联或硬化，这些适宜方法是本领域技术人员公知的。
适于聚集方式的包封材料选自包括如下组成的组虫胶、玉米朊、和任何合成或天然的疏水性聚合物、脂肪、乳化剂、蜡、以及带相反电荷的水状胶体的混合物，诸如明胶/阿拉伯胶、明胶/CMC、任何蛋白/离子水状胶体、任何水状胶体和溶解度降低试剂的混合，所述溶解度降低试剂诸如为盐、糖、酸或碱、或者醋酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)、达玛树脂和木松香的甘油酯、或它们的混合物。
本发明中的烧结是指微颗粒融合在一起以形成一种多孔的或非-多孔的薄膜。通过提供适宜量的、粒径基本上小于水相中水性液滴的不可溶固体微颗粒来实现烧结。微颗粒可以是例如，诸如二氧化硅、二氧化钛、合成或天然食品级的聚合物珠粒或任何水不溶性固体颗粒(粒径基本上小于水相中的水滴粒径)。然后通过将微颗粒置于其烧结温度或玻璃转化温度以上的温度，使微颗粒自主地在水相周围沉积，从而产生一层微颗粒的连续薄膜。
活性成分活性成分或活性成分的混合物(且可溶解或混入到胶凝的、交联的、凝聚的或烧结的含水液珠中)可以是任何成分，优选是亲水性食品级或药物级成分，且可根据微胶囊的用途进行选择。活性成分可以，例如是无机或有机盐或酸，诸如丙酸钙、丙酸、山梨酸、山梨酸钙、抗坏血酸、氯化钠、富马酸、山梨酸钾、柠檬酸或碳酸氢钠。活性成分也可以是调味剂，诸如比萨味或咖啡味的调味剂，或者，活性成分可以是抗菌剂或防腐剂，诸如细菌素(例如，乳酸链球菌素或片球菌素)、那他霉素(natamycin)、营养素或维生素，诸如维生素C或甜菜碱。微胶囊中也可以使用上述任意成分的混合物。
优选地，活性成分选自包括如下组成的组调味剂、增味剂、营养素、维生素、防腐剂、发酵剂、微生物、酸化剂、抗氧化剂、着色剂、酶、气体、增稠剂以及任何其他的食品或药物成分。适宜的药物活性成分包括抗生素、抗菌剂、抗炎药、镇痛药、镇静药、安眠药、抗焦虑剂、抗组胺剂、抗心律不齐药物、抗高血压剂、抗帕金森药、激素。
本发明微胶囊的疏水性壳骨架中可包封有约1-100个含水液珠，优选5-50个含水液珠。微胶凝的粒径约为40-800微米，优选100-150微米。一个含水液珠的粒径约为0.1-20微米，优选1-5微米。包封在疏水性壳骨架中的含水液珠的数量和粒径可以根据微胶囊的用途进行调整。本发明微胶囊的粒径也可以根据用途进行调整。
方法本发明还涉及制备本发明微胶囊的新方法，该方法包括如下步骤
a)提供一种水相，其中溶解或混入了活性成分，b)提供一种熔融状态的疏水相，c)将包封材料或包封材料的混合物混入或溶解到水相或疏水相之中，d)合并水相与疏水相，并将合并相匀化或混合从而形成油包水乳液，e)包封乳液中的水相，从而将液体水相转化成包封含水液珠，由此形成一种含有含水液珠的分散体，并且活性成分被包封在含水液珠之中，以及f)处理步骤e)中得到的分散体而形成微胶囊，其中包封含水液珠进一步被包封在疏水性壳骨架中或由疏水性壳骨架包封。
本申请中的水相是指水或者水和任何与水混溶的溶剂诸如乙醇、乙二醇或甘油的混合物。水相也可含有一些添加剂，如用以改变水状胶体凝胶的性质的碳水化合物，如单糖或寡糖、用于修饰蛋白凝胶性质的无机盐、防止微胶囊被细菌或真菌降解的防腐剂、作为加工助剂的乳化剂、作为晶型修饰剂的山梨醇三硬脂酸酯或其他乳化剂、改变骨架机械性能的疏水性天然或合成聚合物、增塑剂、防止微胶囊变质的防腐剂。
优选通过混合方式来合并水相和疏水相。
步骤d)中的匀化操作优选通过高剪切混合或内嵌式混合(in-linemixing)进行。
包封材料是水状胶体、水状胶体的混合物、或其他任何包封材料、或者它们的混合物。
步骤e)中的包封操作可以通过胶凝、交联、凝聚、烧结或任何其他适宜的包封方式进行，这些包封方式可使得含有活性成分的水相被包封。
步骤e)中通过胶凝进行的包封可以通过冷却乳液来完成。适宜作为胶凝包封材料的材料可以选自包括如下组成的组角叉菜胶、明胶、淀粉、改性淀粉、琼脂、瓜儿胶、黄原胶与刺槐豆胶的混合物、或任何可胶凝的水状胶体的混合物。
步骤e)中通过交联进行的包封可以通过使用交联试剂或通过各种机理来实现，诸如加热、施压或通过酶交联反应。交联可以通过将乳液加热到60-120℃的温度之间来进行。交联反应也可以通过调节乳液的pH值，使得水状胶体发生变性而实现。PH值通常被调至2-12之间。交联反应也可以通过将乳液置于2-200巴压力下进行。
交联剂可选自包括如下组成的组二醛类，诸如戊二醛、二价离子诸如钙或镁或酶或其他的交联化合物，诸如irridoids。
通过胶凝或交联反应进行包封的结果是形成了微胶囊，其中活性成分被包封在由水状胶体网状结构形成的冻胶样珠粒中，珠粒进一步被包封在疏水性壳骨架之中。
步骤e)中通过凝聚进行的包封可以通过降低包封材料诸如水状胶体的溶解度来进行，由此形成凝聚相，该凝聚相进一步在水相周围沉积下来。在乳液中包封水相形成了含有包封着的固体含水液珠的分散体。
凝聚反应既可以使用亲水性包封材料也可以使用疏水性包封材料。如果使用了亲水性包封材料，则亲水性包封材料首先要溶解在水相之中，并且通常需要进行降低溶解度的操作(诸如改变温度或pH值，或者使用添加剂)以使亲水性包封材料脱离水相，随后，所述包封材料沉积在熔融形式的疏水相和水相之间的界面上。然后，可任选地通过改变温度或pH值或加入添加剂来硬化包封材料。当使用的是疏水性包封材料时，首先，疏水性包封材料通常需先溶解在熔融状态的疏水相之中，然后进行降低溶解度的操作(诸如改变温度或pH值，或者使用添加剂)以使疏水性包封材料从疏水相中脱离，随后，所述包封材料沉积在疏水相和水相之间的界面上。
步骤e)中通过烧结进行的包封可以通过如下方法完成提供一种适宜量的不溶性固体微颗粒，诸如二氧化硅、二氧化钛、合成或天然食品级的聚合物珠粒或任何水不溶性固体颗粒(其粒径基本上小于水相中的水滴粒径，且微粒易于在乳液中烧结)；之后，微粒可自发的在疏水相和水相之间的界面上围绕着水相沉积，然后将微粒置于高于其烧结温度或玻璃转化温度的温度中。微粒熔融在一起形成一层连续的薄膜。就这样形成了在疏水性壳骨架之中的含水液珠分散体，所述含水液珠被烧结的微粒形成的薄膜所包封。
适宜的可烧结的包封材料可选自包括如下组成的组任何水不溶性微粒，诸如二氧化硅、二氧化钛、合成或天然食品级聚合物珠粒或任何颗粒粒径基本上小于疏水性骨架中水相中的液滴的水不溶性固体颗粒。
通过凝聚或烧结进行包封形成了微胶囊，其中，包封材料的薄覆层沉积在含有活性成分的含水液珠周围，然后珠粒进一步被包封在疏水性壳骨架之中或由疏水性壳骨架所包封。
步骤e)的分散体的形成可以通过使溶解的包封材料的溶解度降低(导致包封材料沉积在水相周围)的任何适宜工艺或方法来实现。优选地，步骤e)通过改变温度或加入添加剂来实施，温度的改变可以是降温或升温。
步骤f)可以通过任何适宜的方法来实施，所述方法可使形成疏水性壳骨架的疏水相发生固化，并形成微胶囊。优选地，该操作可以通过喷雾冷却或流化床冷却来实施，优选通过喷雾冷却来进行。
根据微胶囊的性质选择疏水相，例如，根据微胶囊的用途、储存温度等进行选择。疏水相应优选具有45℃以上的熔点，这样才便于在室温下储存。
优选地，本发明涉及的方法包括以下步骤a)提供一种含有水状胶体的水相或含有水状胶体与活性成分混合物的水相，b)提供一种熔融状态的疏水相，c)合并步骤a)中的水相和步骤b)中的疏水性骨架，匀化混和液，形成乳液，d)使乳液中的水状胶体发生胶凝或交联，由此形成含胶凝的或交联的水状胶体珠粒的分散体，该胶凝的或交联的水状胶体珠粒中溶解或掺有活性成分，e)通过喷雾冷却或流化床冷却来冷却步骤d)中得到的分散体，从而形成微胶囊，其中胶凝的或交联的水状胶体珠粒被包封在固化疏水性壳骨架之中。
优选通过混和方式来合并步骤a)中的水相和步骤b)中的疏水相。步骤c)中的匀化优选通过高剪切混和或内嵌式混和来进行。
本发明中使用的水状胶体可以是任何食品级的水状胶体，并且优选是水溶性的和易于被胶凝和/或交联的水状胶体。
乳液中的水状胶体优选是可胶凝的或可交联的。进行胶凝的水状胶体的胶凝温度必须高于储存温度。胶凝的水状胶体的例子包括角叉菜胶、明胶、淀粉、改性淀粉、琼脂、瓜儿胶以及黄原胶和刺槐豆胶的混合物、或者任何胶凝化水状胶体和任何非胶凝化水状胶体的混合物。乳液中水状胶体的胶凝化可以通过在冷却步骤之前或期间冷却乳液的方法来实现。如果在冷却期间对水状胶体进行胶凝化，则形成乳液之后需要进行冷却。如果在喷雾冷却之前进行水状胶体的胶凝化，则形成含胶凝状水状胶体珠粒的分散体，该分散体然后再被冷却而形成微胶囊。
交联剂可以选自包括如下组成的组二醛诸如戊二醛、二价离子诸如钙或镁或其他的交联化合物诸如irridoids。
分散体的冷却优选是在喷雾冷却塔中进行的喷雾冷却或者在流化床装置中进行的流化床冷却。在喷雾冷却期间，分散体中呈熔融状态的疏水性骨架发生冷却，由此固化成颗粒状态，并包封着水状胶体珠粒。在冷却塔中可以使用室温气体或冷却气体。优选地，气体或冷却气体是空气。冷却气体的温度可以在-270和50℃之间，优选在-50和40℃之间，更优选在-20和20℃之间。
微胶囊的性质可以通过改变上述方法中的操作参数来进行调整。例如，可以在疏水性骨架中加入增塑剂来改变外壳的机械性能、可以向水相中加入脂肪酶系来改变释放速率。
根据本发明方法制备的微胶囊的疏水性壳骨架中可嵌入的含水液珠为约1-100个，优选为5-50个。微胶囊的粒径通常在40-800微米之间，优选在100-150微米之间。一个含水液珠的粒径通常约为0.1-20微米，优选的为1-5微米。
本发明还涉及本发明微胶囊的用途。上述微胶囊在食品工业和药物领域的使用范围很广。
例如根据微胶囊的性质、活性成分或其混合物的性质、水状胶体性质、疏水性骨架的性质、或微胶囊的粒径，本发明微胶囊可有广泛的应用。本发明还可以实现活性成分从微胶囊中的可控释放。可以通过各种方式，例如通过热处理、在微波炉中加热、或通过其它适宜操作，来控制活性成分从微胶囊中的释放。活性成分从本发明微胶囊中的释放也可以是非常缓慢的。活性成分的释放同样可以在微胶囊的冷冻时发生。冷冻可以导致水相膨胀，从而导致外部的疏水性骨架破裂。在解冻时，活性成分迅速地从微胶囊中释放出来。
例如，在烤制面包(bakery)中，可以通过使用本发明的微胶囊实现成型阻滞剂(antimolding agent)的延迟释放。为了避免面包酵母所需活性受到抑制，这一点是很重要的。如果活性成分是乳酸链球菌素或那他霉素，则在例如用巴氏法灭菌的食物或热处理的食物加工中，可以使热稳定性得到增加。在例如加工芝士食品中，氯化钠的延迟释放也是很重要的，其可以避免与起始菌株培养物发生有害反应。使用本发明的微胶囊还可以保证面包/甜品中维生素C的稳定性。
甜菜碱可用于饲料以作为鱼虾的营养素的补充。然而，由于其非常容易吸湿且水溶性很大，在动物食用之前，甜菜碱容易从饲料小丸中漏出来，因此很难保证在长期喂食过程中保持一致。本发明的包封法可以预防早期溶解，由此保证甜菜碱可以有效地给鱼喂食。喷雾冷却无法得到可以在水性介质10-15分钟以上含量保持不变的微胶囊，而10-15分钟对于喂鱼而言并不足够。解决该问题的方法是将甜菜碱按照本发明进行包封。
本发明涉及将微胶囊作为可提供缓慢释放、控释和/或持续释放活性成分的调味剂、细菌素、防腐剂和其他试剂的应用。本发明微胶囊可用于各种需要缓慢释放、控释和/或持续释放药物活性成分的药物中。这些用途包括例如贮库-片剂和经皮给药体系。
食品，诸如烘烤食品、比萨、速溶咖啡、茶袋中的调味剂的控制释放可以通过使用含有调味剂为活性成分的本发明微胶囊来实现。包封着的调味剂可以保存在产品中直至使用热和/或压力来释放。可通过例如微波炉、常规加热炉或热水来提供热量。可通过例如加工条件或咀嚼来给予压力。
例如在加工的肉制品或饮料诸如橙汁中的抑菌素的缓慢释放也可以通过本发明的微胶囊来实现。如果将防腐剂作为活性成分应用于本发明的微胶囊中，在防腐剂的自然降解过程中，防腐剂可以在食品中缓慢释放。因而与未包封的防腐剂相比，可更长时间地有效防止真菌或其他不宜微生物的生长，从而保证了食品具有较长的保质期。包封还可以对细菌素和防腐剂提供热稳定性，从而避免热处理和不利加工条件对上述物质的损害，并且在加工产品的储存中仍保持活性。
本发明微胶囊可提供芝士产品中盐的延迟释放，从而可以用1步法代替2-步法。盐的延缓释放可以允许起动菌株培养物在开始时能正常发挥作用，而不会受盐的不利影响。当发酵完成后，才开始释放盐。一种常规操作是通常在发酵之后将芝士长时间的浸泡在盐水中来慢慢的加入盐。
在烤制面包过程中，可以通过使用本发明的微胶囊来实现抑菌试剂的缓慢释放。防腐剂广泛地用于延长面包和其他烘烤产品的保质期，但是防腐剂会影响酵母的效果。延迟释放可以使酵母更为有效的发挥作用，而当活性成分防腐剂在烘烤下释放出来后，再发挥其防腐效果。丙酸的效果优于其钙盐，但由于酸性强且为液体而难于操作，作为附加的优点，本发明可以使丙酸转化成稳定的易于操作的粉末。
根据本发明包封的药物活性成分，例如在贮库-片中，可以长时间地提供缓慢释放的、控释的和/或持续释放的活性成分，其制备比现今(通过流化床包封)的制备方法更为廉价。本发明的包封方法还可以提供药物活性成分在胃(低pH)中的稳定性，从而使得它们在进入肠道之后再释放，从而在肠道使大部分药物活性成分确实得到吸收。适宜的药物活性成分的例子包括抗生素、抗菌剂、抗炎剂、止痛剂、镇静剂、催眠剂、抗焦虑剂、抗组胺剂、抗心律失常剂、抗高血压剂、抗帕金森剂和激素。
其他的成分和可能的应用包括甜菜碱-饲料乳酸链球菌素-面包那他霉素-面包抗坏血酸-面包、面卷(rolled dough)山梨酸-面包调味剂-冷冻比萨、饮料、谷类食品丙酸-面包乳酸链球菌素-香肠肠衣、香料嗅瓶柠檬酸、富马酸-面包、玉米饼分布低脂的水，面包氯化钠在芝士中作为调味剂使用，通常在熟化操作之后通过将整个芝士浸泡在盐水中加入。该操作非常费时并且成本高。初步的试验显示，包封的氯化钠可以在发酵开始加入到牛奶中，并且延时释放会降低盐对起始菌种的有害影响而在熟化最后仍能保持应有的味道。
将抗坏血酸用于层压生面中可通过氧化的交联蛋白作用而加强面筋的网状结构。在对生面团进行层压之后再实施交联和强化生面骨架，这样可不损害最终产品的结构。过早的交联和强化会导致生面无法处理且外表不佳。通过将抗坏血酸进行包封可以实现其缓释释放，从而可以使得生面在强化之前易于加工。包封比喷雾冷却具有的优点在于可以更为有效的延迟释放，并且可以提供溶解状态的抗坏血酸，可保证酸在释放后快速分布。
水也可以得益于包封。本发明可以将水紧密的包封在其中。使用包封水可以制备具有大的且不均匀孔隙的意大利Ciabatta面包烘烤过程会释放水滴，从而在蒸发时产生大孔。如果使用的乳液中的水能够被包封并且不容易在加热下被蒸发，就可以获得没有污染的低脂分布(No-spatteringlow-fat spread)。
其他成分除活性成分的芯核和包封材料的壳材之外，被包封的抗菌材料还可含有一种或多种附加成分。这些一种或多种附加成分可以和活性成分一起包封在壳中或者由壳包封，也可以不被包封。换言之，附加成分可以与活性成分一起被包封在壳中或由壳包封，也可以在壳“之外”。当上述合并体包括一种或多种附加成分时，一种成分可在壳内而另一种成分在壳外。
典型地，包封的抗菌材料不会单独地引入食品中。由此，一方面，被包封的抗菌材料以在载体中的形式引入到食品中。优选的载体是盐水或者含有盐水。
被包封的抗菌材料的密度应与载体(诸如盐水)的密度相匹配，以避免包封的抗菌材料发生分离或沉积，防止被包封的抗菌材料在注射或翻滚时发生分层(distribution)。因此，在优选的方案中，载体和包封的抗菌材料基本上具有相同的密度。
可以通过仔细的选择载体和包封的抗菌材料来使得它们的密度相符。另外，也可以调节包封的抗菌材料使其具有与载体相同的密度，或者调节载体使其具有与包封抗菌材料相同的密度。可以通过将油诸如溴化油与包封抗菌材料接触来调节包封的抗菌材料的密度。可以通过加入附加成分诸如黄原胶来调节载体的密度。
载体可包含一种或多种附加成分。然而，在某些方案中，载体不含有其他组分，或者不含有会影响组合物性质的其他组分。
在一个优选的方案中，载体可进一步含有乳化剂。优选地，乳化剂选自聚氧乙烯山梨醇酯(E432-E436)或者也称作聚山梨酯(如Tween 80、Tween 20)、甘油单酯、甘油二酯、醋酸单甘油酯和醋酸二甘油酯(acetic acidesters of mono-diglycerides)、酒石酸单甘油酯和酒石酸二甘油酯以及柠檬酸单甘油酯和柠檬酸二甘油酯。
包封着的抗菌材料可包含一种或多种附加成分。然而，在某些方案中，包封着的抗菌材料不含有附加组分或者不含有对组合物性质起很大影响的附加组分。
在一个方案中，包封的抗菌材料可进一步包括来源于或者可以来源于唇形科植物的提取物。该方案任选地，且尤其当抗菌材料由乳酸链球菌素构成的时候，组合物含有低于0.075wt％的香芹酚(以组合物为总量计)和低于15wt.％的香芹酮(以组合物为总量计)。包括抗菌材料和来源于或可来源于唇形科植物的提取物的组合物记载于申请人的英国专利申请0323335.0之中，GB 0323335.0中的每项教导都可应用于本发明体系中。
在此方案中，优选地，来源于或可来源于唇形科植物的提取物并没有和抗菌材料一起包封在壳中或被壳所包封。
在一个优选方案中，提取物中含有的香芹酚低于0.075wt.％(以组合物为总量计)，优选低于0.04wt.％(以组合物为总量计)，更优选低于0.02wt.％(以组合物为总量计)。
在一个优选方案中，提取物含有的香芹酮低于0.075wt.％(以组合物为总量计)，优选低于0.04wt.％(以组合物为计)，更优选低于0.02wt.％(以组合物为总量计)。
在一个优选方案中，提取物中含有的麝香草酚低于0.1wt.％(以组合物为总量计)，优选低于0.075wt.％(以组合物为总量计)，更优选低于0.0wt.％(以组合物为总量计)。
在一个方案中，所使用的提取物来源于唇形科的一种植物。
对于本领域技术人员来说，可以理解术语“提取物”指的是从整个植物中分离出来的植物的任何成分。
在一个方案中，本发明所使用的提取物可以从唇形科植物中获得。对于本领域技术人员来说，可以理解，可从一种植物中获得的提取物可以从该植物中获得，或者可从该植物中分离、鉴定之后，然后可从另一种来源物中获得，例如，通过化学合成或酶作用来获得。例如，提取物可以通过真核或原核生物发酵、通过基因工程来制备。本申请人认识到唇形科植物中得到的产物可以协同增加抗菌材料优选细菌素的活性。这些产物可以从任何来源中获得，并都落入本发明范围之内。
本发明包括细菌素诸如乳酸链球菌素和唇形科植物诸如迷迭香(Rosmarinus officinalis)或洋苏草(Salvia officinalis)的联合应用，这种联合能促进食品中革兰氏阳性菌的抑制。本发明可产生协同作用的提取物优选为唇形科提取物，该提取物是经选择性提取后的提取物(“脱臭提取物(deodorised extracts”)，用以增加酚双萜的含量(诸如鼠尾草酚和鼠尾草酸)、酚三萜的含量(诸如熊果酸、桦木酸和齐墩果酸)或迷迭香酸的含量。这些脱臭提取物可以通过它们极高的酚双贴含量(例如大于3.5wt.％)以及低含量(低于1wt.％)的诱导味道的化合物来区别，所述诱导味道的化合物来自用作调味剂或香料的植物精油和油树脂。精油通常是通过简单蒸馏植物材料而获得。
在一个优选方案中，提取物是脱臭提取物。优选地，(脱臭)提取物含有1.0-70wt.％，优选3.5-70wt.％的酚双萜和低于1wt.％的精油。
在一个优选方案中，提取物选自酚双萜、酚三萜和迷迭香酸。
在一个优选方案中，提取物是酚双萜或含有酚双萜。优选的酚双萜选自鼠尾草酸、鼠尾草酚、甲基鼠尾草酸、及它们的混合物。优选的酚双萜选自鼠尾草酸和鼠尾草酚。
在一个优选方案中，提取物含有的酚双萜的含量大于1.0wt.％，(基于组合物)，优选大于2.0wt.％，(基于组合物)，更优选大于3.0wt.％，(基于组合物)，进一步优选大于3.5wt.％，(基于组合物)。
在一个优选方案中，提取物含有一种或多种酚三萜。优选的酚三萜选自桦木酸、齐敦果酸和熊果酸。
在一个优选方案中，提取物是酚三萜或含有酚三萜。优选地，酚三萜选自桦木酸、齐敦果酸和熊果酸。
在一个优选方案中，提取物是迷迭香酸或者含有迷迭香酸。
在一个优选方案中，唇形科植物选自迷迭香、洋苏草、牛至、墨角兰、薄荷、香膏(balm)、香料(savoury)和百里香。在一个优选方案中，唇形科植物选自迷迭香、洋苏草、牛至、墨角兰、薄荷、香膏和香料。可以理解这些名称覆盖了具有所述名称的植物的所有种类和变种。
在一个优选方案中，唇形科植物选自迷迭香(Rosmarinus officinalisL.)、洋苏草(Salvia officinalis L.)、牛至(Origanum vulgare L.)、墨角兰(Origanum marjorana L.)、薄荷(Mentha spp.)、香膏(Melissa officinalisL.)、香料(Satureia hortensis)、百里香(Thymus vulgaris L.)。
在一个优选方案中，唇形科植物选自迷迭香(Rosmarinus officinalisL.)、洋苏草(Salvia officinalis L.)牛至(Origanumvu/gare L.)、墨角兰(Origanummarjorana L.)、薄荷(Mentha spp.)、香膏(Melissa officinalis L.)和香料(Satureia hortensis)。
在一个优选方案中，唇形科植物是迷迭香。
在一个优选方案中，提取物含有含量低于1wt.％(基于提取物)的诱导味道的化合物和/或精油。在一个优选方案中，提取物含有含量小于1wt.％(基于组合物)的诱导味道的化合物和/或精油。
典型地，诱导味道的化合物和/或精油是樟脑、马鞭草烯酮、冰片和α-萜品醇。
在一个优选方案中，提取物中樟脑的混入量低于1wt.％(优选低于0.2wt.％，更优选低于0.15wt.％，，再优选低于0.1wt.％)，基于提取物计算。
在一个优选方案中，提取物中马鞭草烯酮的混入量低于1wt.％(优选低于0.2wt.％，更优选低于0.15wt.％，再优选低于0.1wt.％)，基于提取物计算。
在一个优选方案中，提取物中冰片的混入量低于1wt.％(优选低于0.2wt.％，更优选低于0.15wt.％，再优选低于0.1wt.％)，基于提取物计算。
在一个优选方案中，提取物中α-萜品醇的混入量低于1wt.％(优选低于0.2wt.％，更优选低于0.15wt.％，再优选低于0.1wt.％)，基于提取物计算。
在一个优选方案中，提取物中樟脑、马鞭草烯酮、冰片和α-萜品醇的混入量低于1wt.％(优选低于0.2wt.％，更优选低于0.15wt.％，再优选低于0.1wt.％)，基于提取物计算。
在一个优选方案中，包封的抗菌材料进一步包括螯合剂。优选地，螯合剂选自EDTA、柠檬酸、单磷酸盐、二磷酸盐、三磷酸盐和多磷酸盐。
进一步适宜的螯合剂教导于US 5573801，且包括了羧酸、多聚羧酸、氨基酸和磷酸盐。特别的，可采用以下化合物及其盐醋酸、腺嘌呤、己二酸、ADP、丙氨酸、B-丙氨酸、白蛋白、精氨酸、抗坏血酸、天门冬酰胺、天门冬氨酸、ATP、苯甲酸、正丁酸、酪蛋白、柠康酸、柠檬酸、半胱氨酸、脱水乙酸(Dehydracetic acid)、去铁-正铁5，7-二羟基黄酮(desferri-ferrichrysin)、去铁-铁色素(desferri-ferrichrome)、desferri-ferrioxamin E、3，4-二羟基苯甲酸、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、二甲基乙二肟、O，O-二甲基红棓酚、EDTA、甲酸、富马酸、球蛋白、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、甘氨酸、羟乙酸、双甘氨肽、甘氨酰肌氨酸(Glycylsarcosine)，鸟嘌呤核苷、组胺、组氨酸、3-羟基黄酮、肌苷、三磷酸肌苷、不含铁的铁色素、异戊酸、衣康酸、曲酸、乳酸、亮氨酸、赖氨酸、马来酸、苹果酸、甲硫氨酸、甲基水杨酸盐、氮川三乙酸(NTA)、鸟氨酸、正磷酸盐、草酸、氧化硬脂精(oxystearin)，B-苯丙氨酸、磷酸、植酸盐、庚二酸、新戊酸、聚磷酸盐、脯氨酸、丙酸、嘌呤、焦磷酸盐、丙酮酸、核黄素、水杨醛、水杨酸、肌氨酸、丝氨酸、山梨醇、琥珀酸、酒石酸、四偏磷酸盐、硫代硫酸盐、苏氨酸、三偏磷酸盐、三磷酸盐、色氨酸、二磷酸尿苷、三磷酸尿苷、正戊酸、缬氨酸和黄嘌呤核苷。
上述螯合剂中有很多是以其盐的形式用于食品加工的，这些盐通常是碱金属盐或碱土金属盐诸如钠、钾或钙或季铵盐。在如食品体系的包衣中，含多种价键的鳌合化合物可有利地用于调节pH值或者选择性地引入或去除金属离子。其他的螯合剂的信息公开于T.E.Furia(Ed.)，CRC Handbookof Food Additives，2nd Ed.，pp.271-294(1972，Chemical Rubber Co.)，andM.S.Peterson and A.M.Johnson(Eds.)，Encyclopaedia of Food Science，pp.694-699(1978，AVI Publishing Company，Inc.)，这些文章都在此处引入作为参考。
术语“螯合剂”被定义为可以和金属形成络合物的有机或无机化合物。同样的，此处所使用的术语“螯合剂”包括包封化合物诸如环糊精。螯合剂可以是无机或有机的，优选是有机的。
优选的螯合剂对于哺乳动物是无毒的，包括氨基聚羧酸和它们的盐，诸如乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐(特别的其二钠盐和三钠盐)、和氢化羧酸以其它们的盐诸如柠檬酸盐。然而，非-柠檬酸和非-柠檬酸酯的氢化羧酸螯合剂诸如醋酸、甲酸、乳酸、酒石酸和它们的盐也可用于本发明中。
如上文所述，本发明所定义和使用的“螯合剂”是掩蔽剂的同义词，也可以定义为包括分子包封化合物诸如环糊精的物质。环糊精是环形排列着六个、七个或八个葡萄糖单体的环形碳水化合物分子，分别为α、β、γ环糊精。如此处所使用的，环糊精指的是没有修饰的或者修饰过的环糊精单体和聚合物。环糊精分子包封物可购自American Maize-Products ofHammond，Ind.。环糊精进一步的描述于第11章题为“IndustrialApplications of Cyclodextrin”，by J.Szejtli，page 331-390 of InclusionCompounds，Vol.III(Academic Press，1984)，该章节在此处引入作为参考。
优选地，螯合剂可促进细菌素的抗菌活性和/或抗菌谱。更优选地，螯合剂还可促进革兰氏阴性菌和其他微生物的细菌素的抗菌活性和/或抗菌谱。
我们发现，对于促进细菌素的抗菌活性和/或抗菌谱，螯合剂是特别有效的。这种促进方式与包封的抗菌材料的输送方式或者包封的抗菌材料的壳的性质也许没有关系。
实施例实施例1-比萨调味剂的包封首先，在85℃下配制将1.5g的κ-角叉菜胶溶解于110ml水中的溶液。加入预先加热过(80℃)的110ml的水溶性液体比萨调味剂。充分混合得到混合物。其次，在85℃水浴中熔融200g植物性甘油三酯(GRINDSTED(3)PS 101，m.p.58℃)和11g乙酰化乳化剂(Acetem 50 00)的混合物。在匀化状态(Silverson mixer，8000rpm)下保持脂肪混合物的熔融状态，同时缓慢的混入水性混合物。加入全部水性混合物之后，保持匀化5分钟，然后在持续搅拌的状态下加入0.45g聚山梨醇酯80在15ml水中的溶液。立即将所得低粘度的油包水乳液在Niro喷雾塔中喷雾冷却，使用的参数如下入口空气温度10℃，出口空气温度28℃，旋转雾化轮转速10 000rpm。然后得到比萨味的可自由流动的粉末。
向6″冷冻模型比萨上洒上1.5g调味剂粉末，并且在微波炉中用中等强度烘烤2分钟。与对照比萨样本相比，当从微波炉中拿出来时，本调味比萨样品具有明显更强的比萨味。
实施例2-咖啡味调味剂的包封首先，在85℃下配制将1.5g的κ-角叉菜胶溶解于110ml水中的溶液。加入预先加热过(80℃)的110ml的水溶性咖啡调味剂。充分混合得到混合物。其次，在85℃水浴中熔融200g植物性甘油三酯(GRINDSTED(3)PS 101，m.p.58℃)和11g乙酰化乳化剂(Acetem 5000)的混合物。在匀化状态(Silverson mixer，8000rpm)下保持脂肪混合物的熔融状态，同时缓慢的混入水性混合物。加入全部水性混合物之后，保持匀化5分钟，然后在持续搅拌的状态下加入0.45g聚山梨醇酯80在15ml水中的溶液。迅速将所得低粘度的油包水乳液在Niro喷雾塔中喷雾冷却，使用的参数如下入口空气温度10℃，出口空气温度28℃，旋转雾化轮转速10 000rpm。然后得到咖啡味的可自由流动的粉末。
将调味粉末加入到热水(90℃)中，可以在一分钟内释放浓烈的咖啡味。
实施例3.-乳酸链球菌素的包封首先，在85℃下制备15g的κ-角叉菜胶溶于pH为3.5的1000ml的邻苯二甲酸盐缓冲液中的溶液。向此溶液中加入300g购得的乳酸链球菌素提取物(NisaplinX，Danisco)。充分混合所得的混合物。同时，将1333g的植物性甘油三酯(GRINDSTED 0 PS 101，m.p.58℃)和73g的乙酰化乳化剂(Acetem 50 00)在85℃水浴下熔融。熔融的脂肪混合物保持匀化状态(Silverson mixer，8000rpm)的同时缓慢的混入水性混合物。在所有的水性混合物都加入之后，匀化过程再持续5分钟，然后在持续搅拌的状态下加入3g的聚山梨醇酯80在40ml水中的溶液。迅速将所得低粘度的油包水乳液在Niro喷雾塔中喷雾冷却，使用的参数如下入口空气温度10℃，出口空气温度28℃，旋转雾化轮转速10 000rpm。得到可以自由流动的粉末。与用于混悬液介质中的未包封的或者经常规喷雾冷却的乳酸链球菌素相比，将包封的乳酸链球菌素加入混悬介质中并喷到食品诸如香肠、香肠肠衣、肉制品或其他任何需要抑菌的食品上，可以获得更为稳定的乳酸链球菌素，从而可大大增加经过巴氏消毒后食品中乳酸链球菌素的存活量。例如，喷雾冷却的乳酸链球菌素在混悬介质中释放，导致其快速降解，3天后降解率为57％。本实施例中的包封的乳酸链球菌素，三天之后的降解率仅为7％。
实施例4.-乳酸链球菌素的包封首先，在85℃下制备15g的κ-角叉菜胶溶于pH为3.5的1000ml的邻苯二甲酸盐缓冲液中的溶液。向此溶液中加入300g购得的乳酸链球菌素提取物(NisaplinX，Danisco)。充分混合所得的混合物。同时，将1333g的植物性甘油三酯(GRINDSTED 0 PS 101，m.p.58℃)和73g的乙酰化乳化剂(Acetem 50 00)在85℃水浴下熔融。熔融的脂肪混合物保持匀化状态(Silverson mixer，8000rpm)的同时缓慢的混入水性混合物。加入水性混合物之后，逐滴加入70ml水中溶有7g氯化钙的溶液。匀化过程再持续5分钟，然后在持续搅拌的状态下加入3g的聚山梨醇酯80在40ml水中的溶液。立即将所得低粘度的油包水乳液在Niro喷雾塔中喷雾冷却，使用的参数如下入口空气温度10℃，出口空气温度28℃，旋转雾化轮转速10 000rpm。得到可以自由流动的粉末。如前文所述，在水性环境中，本实施例的包封的乳酸链球菌素比用常规喷雾冷却得到的样本稳定得多。例如，喷雾冷却的乳链球菌素在混悬介质中释放，从而使其快速降解，3天后降解了57％。本实施例中的包封的乳链球菌素，在3天后仅降解0.1％。
实施例5.-氯化钠的包封首先，在85℃下配制将15g的κ-角叉菜胶溶解于1000ml水中的溶液。加入585g的氯化钠。充分混合得到的混合物。同时，将1333g的植物性甘油三酯(GRINDSTED 0 PS 101，m.p.58℃)和73g的乙酰化乳化剂(Acetem 50 00)在85℃水浴下熔融。在匀化状态(Silverson mixer，8000rpm)下保持脂肪混合物的熔融状态，同时缓慢的混入水性混合物。加入全部水性混合物之后，保持匀化5分钟，然后在持续搅拌的状态下加入3g的聚山梨醇酯80在40ml水中的溶液。立即将所得低粘度的油包水乳液在Niro喷雾塔中喷雾冷却，使用的参数如下入口空气温度10℃，出口空气温度28℃，旋转雾化轮转速10 000rpm。然后得到可自由流动的粉末。
实施例6.-山梨酸的包封首先，在85℃下配制将15g的κ-角叉菜胶溶解于1000ml水中的溶液。加入300g山梨酸。充分混合得到的混合物。同时，将1333g的植物性甘油三酯(GRINDSTED 0 PS 101，m.p.58℃)和73g的乙酰化乳化剂(Acetem 5000)在85℃水浴下熔融。在匀化状态(Silverson mixer，8000rpm)下保持脂肪混合物的熔融状态，同时缓慢的混入水性混合物。加入全部水性混合物之后，保持匀化5分钟，然后在持续搅拌的状态下加入3g的聚山梨醇酯80在40ml水中的溶液。立即将所得低粘度的油包水乳液在Niro喷雾塔中喷雾冷却，使用的参数如下入口空气温度10℃，出口空气温度28℃，旋转雾化轮转速10000rpm。然后得到可自由流动的粉末。
实施例7-丙酸钙的包封首先，在85℃下配制将15g的κ-角叉菜胶溶解于1000ml水中的溶液。加入300g的丙酸钙。充分混合得到的混合物。同时，将1333g的植物性甘油三酯(GRINDSTED 0 PS 101，m.p.58℃)和73g的乙酰化乳化剂(Acetem 50 00)在85℃水浴下熔融。在匀化状态(Silverson mixer，8000rpm)下保持脂肪混合物的熔融状态，同时缓慢的混入水性混合物。加入全部水性混合物之后，保持匀化5分钟，然后在持续搅拌的状态下加入3g的聚山梨醇酯80在40ml水中的溶液。立即将所得低粘度的油包水乳液在Niro喷雾塔中喷雾冷却，使用的参数如下入口空气温度10℃，出口空气温度28℃，旋转雾化轮转速10000rpm。然后得到可自由流动的粉末。采用转篮法(basket method)测定丙酸钙的释放速率。曲线示于图1中。
实施例8-丙酸的包封首先，在85℃下制备40g的酰胺化低酯果胶(Danisco Pectin 2580)在750ml水中的溶液。向此中加入250g丙酸。充分混合得到的混合物。同时，将1333g的植物性甘油三酯(GRINDSTED 0 PS 101，m.p.58℃)和73g的乙酰化乳化剂(Acetem 50 00)在85℃水浴下熔融。在匀化状态(Silversonmixer，8000rpm)下保持脂肪混合物的熔融状态，同时缓慢的混入水性混合物。加入水性混合物之后，逐滴加入30ml水中溶有5g氯化钙的溶液。保持匀化5分钟，然后在持续搅拌的状态下加入3g的聚山梨醇酯80在40ml水中的溶液。立即将所得低粘度的油包水乳液在Niro喷雾塔中喷雾冷却，使用的参数如下入口空气温度10℃，出口空气温度28℃，旋转雾化轮转速10 000rpm。然后得到可自由流动的粉末。
实施例8材料和装置以下给出本发明样本制备中所有使用的原料的详细列表。通过将22mmol的磷酸溶解到约1.8L的自来水中而制备磷酸缓冲液，通过加入1MNaOH将pH调节至3，并最终得到2L溶液。
混和/乳化步骤使用的是采用圆孔乳化头的Silverson MixerL4R-T(Waterside-Chestam-Bucks，England)，转速为6000rpm。本发明试验中的最终喷雾冷却步骤是在装配有旋转雾化轮的微量刻度(pilot-scale)NIRO喷雾塔(Niro，Denmark)上进行的。入口和出口的空气温度分别通常为10℃和30℃。雾化轮在8000rpm下运转。手动控制入塔的投料流，以达到所设定的出口空气温度。NMR试验是由Pulse Gradient Spin Echo试验在GU200(Bruker，Germany)上完成的。
释放方式释放测试基于制药业中常用的测定活性成分从剂型(例如片剂、胶囊)中溶出的标准溶出测试(USP 27，Method 711，Apparatus 1)进行的。在释放测试中，将少量的包封着的活性成分至于金属转篮中，然后将篮子浸入水中并旋转。当篮子旋转时，包封着的成分会释放出来并且溶出介质中游离成分的量会相应增加。根据包封的活性成分的性质，可以通过pH的变化、离子浓度(特定的或总体的)或通过样本分析和后续的HPLC分析来测定溶出速率。在60-分钟测试期间的各个间隔点测试溶出介质中的成分的量，并且以“标准化”浓度记录(与理论浓度成比例的浓度，基于包封量载量)。依据这些数据，可以绘出释放曲线，其显示了随着时间的延长，标准化浓度不断增加(例如，参见图4)。
实施例8.1-胶凝化的水状胶体首先，向1000mL水中加入15g的胶凝水状胶体，将所得溶液加热至85℃。在持续恒定的混和条件下，向水状胶体中加入预热(40-60C)的需进行包封的成分。同时，1333g的植物甘油三酯(GRINSTED(E)PS 101，m.p.58℃)和73g的乙酰化乳化剂(Acetem 50 00)的混合物在85℃水浴下融化。用高剪切混和器(Silverson mixer，8000rpm)混和熔融的脂肪混合物，同时缓慢加入水性混合物。在所有的水性混合物加入之后维持匀化5分钟，同样是在恒定混和的条件下随后加入3g聚山梨酯80在40ml水中的混合物。然后立即将所得低粘度油包水乳液喷雾冷却，通常是在Niro喷雾塔中操作，参数如下入口空气温度0-10℃，出口空气温度25-35℃，旋转雾化轮转速10000rpm。
实施例8.2-交联的水状胶体在85℃下制备可交联的水状胶体(s)溶于1000mL水中得到的溶液。向此溶液中加入需要包封的预热(40-60C)成分。充分混和所得混合物。同时，在85℃水浴下使1333g植物性甘油三酯(GRINSTED(ED PS 101，m.p.58C)和73g乙酰化乳化剂(Acetem 50 00)的混合物熔融。熔融脂肪保持匀化状态(Silverson mixer，8kRPM)，同时缓慢混入水性混合物。在混入了水性混合物之后，滴加7g氯化钙溶解于70ml水中所得到的溶液。匀化过程再维持5分钟，然后在恒定混和的条件下加入3g聚山梨酯80在40mL水中的溶液。所得低粘度油包水乳液立即在Niro喷雾塔中喷雾冷却，参数如下入口空气温度0-10℃，出口空气温度25-35℃，旋转雾化轮转速10000rpm。
样品结合上文所列的活性成分，包衣材料和包封配方，以生产一系列不同的包封食品成分。下表总结了生产和测试这些样品的详细内容。
包封上述活性成分后的特别的优点及其用途背景将在下文中说明。
丙酸钠喷雾冷却的丙酸钠是一种在面包工业中用作防腐剂的商品(PR045)。包封可以防止丙酸盐和酵母在混和/面团醒发阶段的最初15-20分钟内发生有害的相互作用。与未包封的丙酸钠相比，丙酸盐的延迟释放可以获得较长的保质期并且节约酵母的使用。本发明包封产品作为PR045的替代品使用，所具有的优点是1)可以传递已经溶出的丙酸盐，从而可以减少由严重的pH“热区”所形成的棕色；以及2)可以减缓释放速率，从而可进一步节约酵母的使用。
柠檬酸是用于降低面包制品诸如玉米饼中的pH值，并且当无法使用其他有机酸诸如富马酸时，可作为防腐剂使用。
乳酸链球菌素是一种强效抗菌剂，在很多的应用中用于延长保质期并且预防微生物对食品的损害。然而，它在中性/碱性pH值下会快速降解，并且作为一种蛋白，它在高温下不稳定。本发明包封后的乳酸链球菌素可以增加其热稳定性，并且具有附加的控释效果，这对于在食品加工过程中预防过度降解是很必要的。可能的应用包括加工或腌制肉制品、加工芝士、沙拉调味品、面包制品，等等。
甜菜碱在饲料中被用于鱼虾的营养补充剂。然而，由于其很强的吸湿性和很高的水溶性，其很难保证能在长时间内恒定的向鱼类投料，因为在其被鱼虾吞食之前，甜菜碱已经从饲料丸中发生泄漏。根据本发明所进行的包封可以预防其过早的溶出，从而保证了甜菜碱对鱼类的有效投放。喷雾冷却不能产生可以在水性介质中保持含量完整能超过10-15分钟的微胶囊，而这段时间对鱼类饲料而言是不够的。该问题可以通过本发明的甜菜碱的包封来解决。
8.3结论8.3.1显微镜分析图2显示本发明微胶囊的样品在光显微镜(放大200x)下的视图。大部分颗粒是球形，只是有一些是由于喷雾冷却中形成的外形不规则的颗粒。颗粒的内层二相芯核(也即W/O固体乳液)显示的是一种单一物质；从此图(以及相似图)中无法观察到颗粒的骨架性质。
图3显示在初期研究中得到的与本发明相似的微胶囊的ESEM(环境扫描电子显微镜)图。左侧的图显示了网状结构，其中在一个对着左上角的凹陷处出现了两个小球。在右侧的图中可以看到其他三个小球。推测这些在较大颗粒中分布的小球颗粒是含有活性成分的胶凝水性液滴。这些载体颗粒没有完全嵌入到较大颗粒体中的事实对最初几分钟内成分的突释有了一个解释。
8.4本发明与喷雾冷却的比较如此处所解释的，本发明提供了比常规采用的低廉且高产的喷雾冷却技术和昂贵且低产的流化床技术更好的优点。如上所述，本发明的材料可以呈现出喷雾冷却的生产成本低且产量高的优点。在下文中还可以证明，本发明也可以获得通常必须由流化床技术才能获得的缓慢释放。
丙酸钙 通过转篮法测定60分钟内溶液导电性的增加来确定喷雾冷却的丙酸钙和本发明的包封丙酸钙的释放特征。图4比较了两种包封的和对照(未包封)的丙酸钙样品的释放特征(对照产品的“释放速率”实际上是丙酸盐在溶出介质中的溶出率)。喷雾冷却的丙酸钠的释放速率与先前的试验释一致的15分钟后释放了约75％。可以看出，本发明的丙酸钠的释放速率明显要低一些；在15分钟后仅释放了20％。即使在1小时之后，也只释放了可得的丙酸钠总量的40％，并且释放速率也减慢，现实如果需要完全释放剩余的60％，则需要更长的时间，除非胶囊被热、压力或其他的因素所破坏。
柠檬酸 随着酸缓慢从微胶囊中释放出来，水中pH的降低，比较喷雾冷却制得的柠檬酸样品和本发明的样品的释放性质。从pH值计算出时间函数柠檬酸在溶出介质中的浓度，不考虑柠檬酸的多元酸性质。从图5中可以看出，15分钟后约有80％的喷雾冷却的柠檬酸发生释放，这与典型的喷雾冷却样本的表现是一致的。从图5中可清楚地看到，柠檬酸从本发明微胶囊中的释放比喷雾冷却的颗粒要慢得多。40分钟之后，只有少量的柠檬酸从本发明微胶囊中释放出来。
需要将样本接着煮沸20分钟，才能将(本发明微胶囊)的pH值降低到未包封的和喷雾冷却样本的最后水平。该结果显示，与喷雾冷却的样本相比，本发明的微胶囊更为紧密；在大部分被包封的柠檬酸释放之前，脂肪包衣层和水状胶体需已完全融化。
乳酸链球菌素 在30℃的0.02N HCL的水性溶出介质中，测定喷雾冷却的乳酸链球菌素和本发明包封样本中的乳酸链球菌素的释放速率。先进行等分，利用HPLC测定第二天和第十天的乳酸链球菌素含量。该测试可以对溶出介质中的活性乳酸链球菌素进行定量，该结果实际上是乳酸链球菌素从微胶囊中释放出来的量减去其在酸性介质中降解的量的结果。溶出介质中的低pH值得到最小化，但是并没有完全阻止乳酸链球菌素的降解。由于乳酸链球菌素的聚合特性，从喷雾冷却颗粒中释放乳酸链球菌素的速度远远小慢于(几天和几分钟)通常的水溶性成分；由于分子量(3353g/mol)较大，乳酸链球菌素通过脂肪骨架的扩散速率也很慢。图6清楚地显示出微胶囊中乳酸链球菌素的释放要远远慢于喷雾冷却颗粒2天后，本发明样品达到了20％的释放水平，而2天之后喷雾冷却样品却已有50％的释放，10天之后进一步增加至60％。
8.5-水状胶体的作用甜菜碱 被选作成型成分来研究包封在本发明包封材料中的释放速率是否可以通过选择用于胶凝水相的水状胶体来进行优化。使用各种水状胶体制备一系列的包封着甜菜碱的本发明包封物，该包封物是通过冷却进行胶凝或与二价离子发生反应进行交联。通过转篮法测定60分钟期间样本的释放速度，并且通过HPLC(使用折射率检测器)进行分析。图7显示了本发明包封的甜菜碱样品的释放特征，仅仅是水状胶体的不同，从而内层水相的胶凝机理也不同。
图7的数据落在三个不同的组中。最快和最慢的释放样本之间有显著差异15分钟后，最快样本的释放是最慢样本的两倍。有趣的是，具有最快释放速率的样品是那些在冷却期间水相被胶凝化的样本(如水状胶体是角叉菜胶、果胶1400、LBG和角叉菜胶的混合物、或黄原胶)，而缓慢释放的样本是那些水相通过水状胶体(藻酸盐或果胶2580)的交联化进行胶凝的样本。
表4.本发明微胶囊中水的松弛时间通过脉冲低场-NMR来研究水状胶体对本发明微胶囊的强度的影响。通过测定本发明微胶囊内部的水分子的松弛时间T2来评估胶凝化或交联化水性液滴的相对稳定性。以下表格显示，在一组脉冲序列之后，时间常数与NMR强度的衰退是相一致的。松弛时间通常直接涉及到环境中分子的流动性松弛时间变长与环境稳定有关，其中的分子被严格限制在分子内部和分子之间的平移和转动中。以下表格显示胶凝化的角叉菜胶液滴中的水分子的松弛时间比交联化的藻酸盐液滴要短。该结果显示本发明微胶囊中的水相在使用藻酸盐进行制备时要比用角叉菜胶进行制备更为坚固。通过扩展，我们可推断出基于藻酸盐水相的其他成分也能约束其运动，由此可以减少扩散到胶囊外的可能，或者，至少是以很低的速度扩散。所得结果与图7的释放曲线相一致，其显示基于藻酸盐的微胶囊在释放内含物时要远远慢于基于角叉菜胶的微胶囊。
8.5-冷冻-触发释放本发明的微胶囊通常可含有30-40％的水。我们发现微胶囊中的水可结晶并且在冷冻状态下膨胀，从而使得脂肪层破裂并促进了被包封的成分的释放。由此可以提供一种基于冷冻的触发机制。图8显示了冷冻的本发明微胶囊的透射光显微镜影像。该图清晰地显示在冷冻期间脂肪层因为内层水的膨胀而破裂。
8.6-应用试验在加工芝士，包封的乳酸链球菌素的热稳定性
*实施例8.2的乳酸链球菌素/藻酸盐样品在加工芝士中的乳酸链球菌素 在加工芝士的配方中混入本申请的包封的乳酸链球菌素，并进行10分钟的热处理。上述表格显示未包封的乳酸链球菌素即使在最低的温度下都基本上发生降解60℃和100℃下的回收率分别为74％和59％。采用本发明的包封方式和喷雾干燥方式是可能降低乳酸链球菌素降解的途径。可以看出，在所有温度下喷雾冷却方式都将降解限制在25％左右，而本发明的包封法则在最低温度下能提供进一步加强的保护，并且在高温下能提供与喷雾冷却相似的保护。这些试验证实了本发明的包封法是保护乳酸链球菌素防止发生热降解的有效方法。在中间温度下，本发明的方法也是非常有效的一种方法。
比萨调味剂 按照如下方法制备冷冻的比萨1)未加入微胶囊化调味剂、2)低剂量(1％w/w的比萨重量)的本发明包封的比萨调味剂和3)高剂量(2％w/w的比萨重量)的本发明包封的比萨调味剂。然后在微波炉的高强度下加热比萨3分钟，然后通过″评判小组″进行盲性测试。在打开微波炉门的时候，所有的成员都闻到房间内加入了低剂量或高剂量包封的调味剂的比萨的比萨味道比对照品的比萨味道要强烈。在几次测试之后，4位成员中的3位认为比萨味要强于对照比萨。
结果显示本发明包封的成分的释放可以由微波加热触发。一种可能的机制是微胶囊内的水性液滴吸收了微波的热量，膨胀并从脂肪屏障中冲出导致水快速的进入。
讨论我们已经证明本发明包封的成分的释放特征明显且恒定慢于喷雾冷却的对照物。典型地，喷雾冷却的样本在15分钟后释放了其含量的80％，而本发明样品则在相同的时间段内释放了其含量的20-40％。典型地，冷冻喷雾样品只需要5分钟就能释放其含量的一半，而本发明样本通常需要60分钟才能达到此限度。本发明的被包封成分的缓释方面比喷雾冷却更为有效。
我们还证明了本发明包封成分很大一部分在室温下在含水环境中根本不发生释放。这与喷雾冷却样本有巨大差别，喷雾冷冻样本在相对较短的时间内能基本上释放它们所有的含量，而不需要熔融壳材料。可以广泛接受的是喷雾冷却的成分仅仅在脂肪屏障熔融之后即释放。还可以确立的是活性成分的释放可以通过冷冻微胶囊内部的水相来触发。
试验还显示本发明包封样本的释放可以通过选择适宜的用于胶凝化/交联化水相的水状胶体来优化。
前述说明书中提及的所有公开物都作为参考引入。在不背离本发明的范围和精神的前提下，本发明所述方法和体系的各种修饰和变量对于本领域技术人员而言是显而易见的。尽管本发明是与优选的具体实施方案相结合阐述的，仍然必须理解到要求保护的本发明并不被限制在所述特点的具体实施方案之中。事实上，所述实施本发明方式的各种修饰对于化学或相关领域的技术人员而言都是显而易见的，并且都是在以下权利要求的范围之内的。
权利要求
1.一种微胶囊，其包括固化的疏水性壳骨架；一个或多个包封含水液珠，该包封含水液珠进一步被包封在疏水性壳骨架之中或者由疏水性壳骨架所包封；以及一种或多种溶解或混入到包封含水液珠中的活性成分。
2.根据权利要求1所述的微胶囊，其特征在于所述包封含水液珠是含水的水状胶体珠粒。
3.根据权利要求1或2所述的微胶囊，其特征在于所述包封水状胶体珠粒是胶凝的或交联的水状胶体珠粒。
4.根据权利要求1或2所述的微胶囊，其特征在于所述包封含水液珠是采用适宜的包封材料通过凝聚包封的。
5.根据权利要求4所述的微胶囊，其特征在于所述凝聚所采用的包封材料选自包括如下组成的组虫胶、玉米朊、任何合成或天然的疏水性聚合物、脂肪、乳化剂、蜡、任何带相反电荷的水状胶体的混合物，诸如明胶/阿拉伯胶、明胶/CMC；任何蛋白质/离子型水状胶体、任何水状胶体和溶解度降低试剂的混合，所述溶解度降低试剂为诸如盐类、糖类、酸或碱、或醋酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)、达玛树脂、木松香的甘油酯、或它们的混合物。
6.根据权利要求1或2所述的微胶囊，其特征在于所述包封含水液珠是采用适宜的包封材料通过烧结包封的。
7.根据权利要求6所述的微胶囊，其特征在于所述烧结所采用的包封材料选自包括如下组成的组任何水不溶性微粒，诸如二氧化硅、二氧化钛、合成或天然食品级聚合物珠粒或任何水不溶性固体颗粒。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的微胶囊，其特征在于所述包封含水液珠包括任何食品级的水状胶体，该水状胶体的胶凝温度高于储存温度。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的微胶囊，其特征在于所述包封含水液珠包括任何可被交联的食品级水状胶体。
10.根据权利要求8或9中任一项所述的微胶囊，其特征在于所述水状胶体选自包括如下组成的组藻酸钠、阿拉伯胶、结冷胶、淀粉、改性淀粉、瓜儿胶、果胶、酰胺化果胶、角叉菜胶、明胶、壳聚糖、牧豆树豆胶、琼脂、透明质酸、乳清蛋白、大豆蛋白、酪蛋白酸钠、黄原胶/刺槐豆胶混合物、纤维素衍生物，诸如醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素以及羧甲基纤维素(CMC)；甲基丙烯酸共聚物，诸如Eudragit；车前子胶、罗望子胶、黄原胶、刺槐豆胶、乳清蛋白、大豆蛋白、酪蛋白酸钠、虫胶、玉米朊、任何合成或天然的水溶性聚合物、任何食品级的蛋白及它们的混合物。
11.根据前述任一项权利要求所述的微胶囊，其特征在于所述疏水性壳骨架选自包括如下组成的组动物油和脂肪，完全氢化的植物油或动物油，部分氢化的植物油或动物油，不饱和的、部分氢化的或完全氢化的脂肪酸，不饱和的、部分氢化的或完全氢化的脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯，不饱和的、部分氢化的或完全氢化的酯化脂肪酸的甘油单酯或甘油二酯，不饱和的、部分氢化的或完全氢化的游离脂肪酸，其他乳化剂，动物蜡，植物蜡，矿蜡，合成蜡，天然和合成树脂，以及它们的混合物。
12.根据前述任一项权利要求所述的微胶囊，其特征在于所述活性成分选自包括如下组成的组调味剂、增味剂、营养素、维生素、防腐剂、发酵剂、微生物、酸化剂、抗氧化剂、着色剂、酶、气体、增稠剂以及任何其他的食品或药物成分，所述药物成分诸如为抗生素、抗菌剂、抗炎药、镇痛药、镇静药、安眠药、抗焦虑剂、抗组胺剂、抗心律不齐药物、抗高血压剂、抗帕金森药和激素。
13.根据前述任一项权利要求所述的微胶囊，其特征在于一个微胶囊的疏水性壳骨架中嵌入的含水液珠约为1-100个，优选5-50个。
14.一种制备微胶囊的方法，其包括以下步骤a)提供一种水相，其中溶解或混入了活性成分；b)提供一种熔融状态的疏水相；c)将包封材料或包封材料的混合物混入或溶解到水相或疏水相之中；d)合并水相与疏水相，并将合并相匀化或混合从而形成油包水乳液；e)包封乳液中的水相，从而将液体水相转化成包封含水液珠，由此形成一种含有含水液珠的分散体，并且活性成分被包封在含水液珠之中；以及f)处理步骤e)中得到的分散体而形成微胶囊，其中包封含水液珠进一步被包封在疏水性壳骨架之中或由疏水性壳骨架所包封。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于所述水相选自包括如下组成的组水或水和任何其他与水相混溶的溶剂诸如乙醇、乙二醇、甘油的混合物。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其特征在于所述包封材料选自包括如下组成的组水状胶体、藻酸钠、阿拉伯胶、结冷胶、淀粉、改性淀粉、瓜儿胶、琼脂、果胶、酰胺化果胶、角叉菜胶、黄原胶、明胶、壳聚糖、牧豆树豆胶、透明质酸、纤维素衍生物诸如醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素(CMC)；甲基丙烯酸共聚物，诸如Eudragit；欧车前子胶、罗望子果胶、黄原胶、刺槐豆胶、乳清蛋白、大豆蛋白、酪蛋白酸钠和任何食品级蛋白、虫胶、玉米朊、任何合成或天然的水溶性聚合物、任何水不溶性微粒，诸如二氧化硅、二氧化钛；合成或天然食品级的聚合物珠粒或任何易于烧结的水不溶性固体颗粒。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其特征在于所述疏水相选自包括如下组成的组动物油和脂肪，完全氢化的植物油或动物油，部分氢化的植物油或动物油，不饱和的、部分氢化的或完全氢化的脂肪酸，不饱和的、部分氢化的或完全氢化的脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯，不饱和的、部分氢化的或完全氢化的酯化脂肪酸的甘油单酯或甘油二酯，不饱和的、部分氢化的或完全氢化的游离脂肪酸，其他乳化剂，动物蜡，植物蜡，矿蜡，合成蜡，天然和合成树脂，以及它们的混合物。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其特征在于通过混和将水相与疏水相合并在一起。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其特征在于步骤d)中的匀化是通过高剪切混和或内嵌式混和而完成。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的方法，其特征在于所述包封是通过胶凝、交联、凝聚或烧结而完成。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于通过凝聚进行的包封是通过使用包封材料并降低包封材料的溶解度而完成。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于包封材料的溶解度是通过改变温度、改变pH值、加入添加剂或者加入水状胶体或任何适宜的凝聚诱导剂而得到降低。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其特征在于所述包封材料选自包括如下组成的组虫胶、玉米朊、任何合成或天然的疏水性聚合物，以及脂肪、乳化剂、蜡或其混合物。
24.根据权利要求20所述的方法，其特征在于通过烧结进行的包封是通过使用固体微粒作为包封材料而完成。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于通过使微粒处于高于其烧结温度或玻璃转化温度下，将微粒融合成环包水相的连续薄膜。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其特征在于所述包封材料选自包括如下组成的组任何水不溶性微粒，诸如二氧化硅、二氧化钛、合成或天然食品级聚合物珠粒或任何水不溶性固体颗粒。
27.根据权利要求20所述的方法，其特征在于水相的包封是通过胶凝而实现，乳液中水相的胶凝是通过将乳液温度降低到包封材料的胶凝温度以下而完成。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于所述包封材料选自包括如下组成的组可胶凝的水状胶体，诸如角叉菜胶、明胶、淀粉、改性淀粉、琼脂、瓜儿胶以及黄原胶与刺槐豆胶的混合物，或者任何含可胶凝的水状胶体的混合物。
29.根据权利要求20所述的方法，其特征在于水相的包封是通过采用包封材料进行交联而完成，所述包封材料选自包括如下组成的组容易由热、pH或化学处理而引起交联的任何食品级蛋白诸如大豆蛋白、乳清蛋白、酪蛋白酸盐、明胶或淀粉、改性淀粉、壳聚糖；纤维素衍生物诸如醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素(CMC)；甲基丙烯酸共聚物，诸如Eudragit；任何合成或天然的水溶性聚合物；或者它们的混合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于交联是通过加热、施压或酶交联而完成。
31.根据权利要求14至30中任一项所述的方法，其特征在于步骤f)是通过喷雾冷却而完成。
32.根据权利要求14至30中任一项所述的方法，其特征在于步骤f)是通过流化床冷却而完成。
33.根据权利要求14至32中任一项所述的方法，其特征在于所述活性成分选自包括如下组成的组调味剂、增味剂、营养素、维生素、防腐剂、发酵剂、微生物、酸化剂、抗氧化剂、着色剂、酶、气体、增稠剂以及任何其他的食品或药物成分。
34.根据权利要求14至33中任一项所述的方法，其特征在于一个微胶囊的疏水性壳骨架中嵌入的含水液珠约为1-100个。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于一个微胶囊的疏水性壳骨架中嵌入的含水液珠约为5-50个。
36.一种微胶囊，其是通过如权利要求14-35中任一项所定义的方法得到的或可得到的。
37.权利要求1-13或36中任一项所述的微胶囊在食品工业中作为添加剂中的应用。
38.权利要求1-13或36中任一项所述的微胶囊在食品工业中作为调味剂、防腐剂或细菌素制剂中的应用。
39.权利要求1-13或36中任一项所述的微胶囊在药物应用中的应用。
40.权利要求39所述的微胶囊在贮库片剂或经皮给药系统中的应用。
全文摘要
本发明涉及微胶囊，尤其涉及包封着、或者通过疏水性壳骨架包封着含活性成分的珠粒的微胶囊。本发明还涉及制备本发明微胶囊的新方法，以及本发明微胶囊的用途。本发明的微胶囊含有固化的疏水性壳骨架、被包封在疏水性壳骨架中的或者由疏水性壳骨架包封的含水液珠，以及溶解或混入在包封含水液珠中的活性成分。
文档编号A23L1/318GK1925908SQ200480026636
公开日2007年3月7日 申请日期2004年8月6日 优先权日2003年8月22日
发明者鲍勃·科因, 约翰·法拉格, 塞巴斯蒂安·古安, 卡斯腾·比约恩·汉森, 理查德·英格拉姆, 托本·伊萨克, 琳达·瓦莱丽·托马斯, 凯瑟琳·路易丝·策 申请人:丹尼斯科有限公司