专利名称：酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及环己烯酮衍生物的合成方法，尤其涉及一种酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法。
背景技术：
串联反应在有机合成中是一类非常重要的反应。串联反应由于可以节省用于分离中间产物上的时间和精力，其效率要比逐步合成反应效率高，同时串联反应能够降低废物的产生，避免不稳定中间体的积累。现在已经有很多报道公开了利用串联反应来合成比较复杂的化合物的方法，这些方法中一般利用均相和杂相催化剂等催化剂催化反应。目前多酶催化串联反应已经表现出非常优越的条件，比如催化合成碳水化合物(《J. Am. Chem. Soc)) 2000，122，5678)，催化合成氨基酸衍生物(《Adv. Synth. Catal》2008，350，1729)等。但是由于多种酶与底物、溶剂、PH值和温度等条件的不相容性，往往会阻碍多酶在一锅法催化串联反应中的应用。在有机反应中，酶是一类重要的催化剂。随着科学的发展，科学家发现酶不但可以催化天然反应，而且在条件合适的情况下还可以催化非天然反应，这种催化非天然反应的能力，就是酶的多功能性，例如水解酶可以催化aldol反应(《J. Am. Chem. Soc))2003,125， 874)以及Mannich反应(((GreenChem)) 2009,6, 777)；酰化酶可以催化Michael加成反应 (《Chem. Commun》2004，1724)、Markovnikov 加成反应(《Chem. Commun》2005，2348)等。酶催化的多功能性拓展了酶在有机合成中的应用。单酶一锅法催化串联反应可以很好的解决多酶一锅法催化串联反应的缺陷。比如Klaas等报道了诺维信脂肪酶435 —锅法催化脱保护、酰基化和环氧化反应(《J. Mol. Catal. B :EnZym》1999，7，2 )，林贤福等人也报道了蛋白酶一锅法两步合成氮取代的咪唑衍生物的方法(《Chem. Commun》2004，2006)和D-氨基酸酰化酶催化合成单糖类的衍生物的方法(《Adv. Synth. Catal)) 2009，351，1833)。近年来新型有机催化剂的发展再次推动了双组分多键形成反应的研究，美国新墨西哥大学的Wang研究组报道了脯氨酸衍生物催化丙烯醛衍生物同2-(2-氧乙基)马来酸脂来合成功能化的五元环结构的双组份多键形成反应(Angew.Chem. Int. Ed. 2007， 46,9050.)，该课题组又研究报道了喹啉衍生物催化3-(2-巯基苯基)丙烯酸乙酯的衍生物与1-硝基烯烃的双组份多键形成反应，用于合成含硫的六元环骨架(Angew.Chem. Int. Ed. 2008，47，4177.)；德国法兰克福大学的Dieter Enders研究组报道了脯氨酸衍生物催化酮与5-碘基硝基戊烯的双组份多键形成反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2008，47，7539.)； 丹麦奥胡斯大学的Karl Anker J0rgensen研究组用脯氨酸衍生物来催化丙烯醛衍生物与3-氧基-4-戊烯酸脂的双组份多键形成反应来合成含有环己烯结构的化合物(Angew. Chem. Int. Ed. 2008，47，121.)。美国布鲁克林学院的StaceyE. Brenner研究组利用脯氨酸衍生物催化实现β-羰基脂和α，β-不饱和醛的双组份多键形成反应，合成了含有不饱和六元环骨架的化合物(Org. Lett.，2009，11，Μ.)；德国法兰克福大学的Magnus Ru印ing研究组用脯氨酸衍生物催化1，2-环己二酮与丙烯醛衍生物的双组份多键形成反应(Angew.Chem. Int. Ed. 2009，48，3699.)；美国科罗拉多州立大学的Tomislav Rovis研究了在离子液体中，以醋酸钠为添加剂，用脯氨酸衍生物来催化乙酰丙酮和丙烯醛衍生物的双组份多键形成反应(J. AM. CHEM. S0C. 2009，131，13628.)。环己烯酮类衍生物是一类非常重要的药物中间体，且可以用于合成天然产物。 List课题组利用金鸡钠碱催化分子内醇醛反应(即aldol反应)来合成环己烯酮类衍生物(Angew. Chem. Int. Ed. 2008，47，7656.) ；Lerner 和 Barbas 课题组利用 Ab38C2 在缓冲盐中催化分子内aldol反应来合成环己烯酮类衍生物(Organic Letters. 1999，1，59.)等， 但是目前合成该类化合物的报道还是非常少，尤其是利用简单的原料醛酮来合成该类化合物。目前还没有利用酶来催化该类反应的报道。可见，开发酶催化有机反应制备环己烯酮类衍生物具有重要的应用价值。
发明内容
本发明提供了一种操作简便、反应条件温和、产率较高的酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法。一种酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法，包括将酮与醛和溶剂构成反应体系，加入酰化酶和添加剂后在10°C 70°C反应4小时 72小时，制得具有环己烯酮结构的衍生物(即环己烯酮衍生物)。所述的溶剂为一种溶剂或多种溶剂。本发明发现，酮与醛在溶剂存在下可以通过酰化酶与添加剂共同催化作用，首先进行aldol反应，然后再消去，再进行Michael加成反应，分子内aldol反应，最后发生消去反应，从而生成具有环己烯酮结构的衍生物。所述的添加剂选用咪唑、带取代基的咪唑、苯并咪唑、氨基酸中的一种；所述的带取代基的咪唑优选为结构式III所示结构的化合物
R1
R3 III式III中，R1为H、甲基或乙基等氓为H、甲基或硝基等；民为H、甲基或硝基等；R4 为H、甲基或硝基等；R” R2> R3、R4相同或不同。所述的带取代基的咪唑进一步优选为N-甲基咪唑、4-硝基咪唑、5-硝基咪唑、 5-甲基-2-硝基咪唑、2-甲基-4-硝基咪唑中的一种。所述的氨基酸优选为L-脯氨酸、L-赖氨酸、L-色氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-组氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸、L-精氨酸、L-丝氨酸、L-谷氨酸中的一种。增加酰化酶和添加剂的用量可以提高催化效果，但使用过多的酰化酶和添加剂容易影响酰化酶在反应体系中的分散，不利于底物在酶催化位点的进出，从而阻碍反应发生。 因此，本发明选用合适的酰化酶与添加剂的用量，以利于反应的进行。所述的每升反应体系中酰化酶的用量优选为50mu 2000mu，Imu = IO6个酶活性单位；每升反应体系中添加剂的用量优选为4g U8g，进一步优选为4g 50g。所述的酮优选为丙酮，采用市售产品。所述的醛选用结构式II所示结构的化合物，可采用市售产品
权利要求
1.一种酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法，包括将酮与醛和溶剂构成反应体系，加入酰化酶和添加剂后在10°C 70°C反应4小时 72 小时，制得具有环己烯酮结构衍生物；所述的溶剂为一种溶剂或多种溶剂；所述的添加剂为咪唑、带取代基的咪唑、苯并咪唑、氨基酸中的一种。
2.根据权利要求1所述的酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法，其特征在于，每升反应体系中酰化酶的用量为50mu 2000mu，每升反应体系中添加剂的用量为4g 128go
3.根据权利要求1所述的酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法，其特征在于，所述的酮为丙酮；所述的醛为结构式II所示结构的化合物
4.根据权利要求1所述的酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法，其特征在于，所述的带取代基的咪唑为结构式III所示结构的化合物
5.根据权利要求1所述的酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法，其特征在于，所述的溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈、正辛烷、乙醇、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、氯仿、二氯甲烷、水、吡啶中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法，其特征在于，所述的酰化酶为D-氨基酸酰化酶。
7.根据权利要求1所述的酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法，其特征在于，所述的反应温度为25°C 60°C，反应时间为12小时 72小时。
8.根据权利要求7所述的酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法，其特征在于，所述的反应温度为35°C 60°C。
9.根据权利要求1所述的酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法，其特征在于，每升反应体系中酮的用量为0. OlL 0. 5L
10.根据权利要求1所述的酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法，其特征在于，所述的醛与酮的摩尔比为1 1 66。
全文摘要
本发明公开了一种酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法，包括将酮与醛和溶剂构成反应体系，加入酰化酶和添加剂后在10℃～70℃反应4小时～72小时，制得具有环己烯酮结构衍生物；所述的添加剂为咪唑、带取代基的咪唑、苯并咪唑、氨基酸中的一种；其中，每升反应体系中酰化酶的用量为50mu～2000mu；每升反应体系中添加剂的用量为4g～128g；溶剂为一种溶剂或多种溶剂。该方法利用酰化酶和添加剂作为催化剂，可以合成具有环己烯酮结构的衍生物，与现有的化学合成的方法相比，具有操作简便，反应条件温和，对环境友好等优点。
文档编号C12P7/26GK102162002SQ20111002640
公开日2011年8月24日 申请日期2011年1月24日 优先权日2011年1月24日
发明者刘博凯, 吴起, 林贤福, 陈志春, 陈香 申请人:浙江大学