用于预防、减轻、缓解或治疗特发性呕吐的组合物和方法
【专利说明】用于预防、减轻、缓解或治疗特发性眶吐的组合物和方法 发明领域
[0001] 本发明设及通过使用对5-径色胺-3血清素巧-HT3a)和/或神经激肤-1 (NK-I) 受体具有抑制作用的一种或多种化合物，来预防或治疗哺乳动物特别是家猫的特发性呕吐 的膳食组合物或方法。 阳00引发明背景 阳00引猫的慢性/周期性特发性呕吐（emesis)或呕吐（vomiting)综合征在十九世纪 晚期得到确认。虽然猫在某些情况下偶尔呕吐是可W接受的，例如在进食过快或过多或在 胃中存在过量毛发或其它异物时，但是没有原因的频繁呕吐或反胃（regurgitation)("特 发性呕吐"）可导致猫的重度营养不良，并导致对猫的胃肠（GI)健康的损害。定义特发性 呕吐或反胃的四个主要特征是：1)S个或更多的呕吐或反胃的复发性分隔期（re州rrent S巧aratedepisode) ;2)各期之间完全正常、健康的状态的间隔不同；3)在发作时间、症状 和持续时间方面，各期是模式化的（stereotypical) ;W及4)呕吐或反胃的原因未知。易 患特发性呕吐的个体无法通过包括体检和/或血检在内的标准医学检查确认。在人类中， 特发性呕吐可被描述为周期性呕吐综合征（切clicVomitingSyn化ome，CV巧，并且可能与 脱水、胃肠道（特别是食道）损伤和離齿（呕吐物可能是酸性的）有关。
[0004] 特发性呕吐的确切原因尚未完全清楚。然而，近期被公认的是猫中的潜在原因之 一与中枢神经系统（CN巧素乱有关。在猫的脑中有若干种神经递质受体，其可被触发W刺 激或激活不同的导致呕吐的生物学途径化iologicalpathways)。运类受体的实例包括神 经激肤（NK)受体、组胺受体、乙酷胆碱受体、血清素受体、y-阿片样物质受体（mu-opioid receptor)和多己胺-2受体。因此，预防或减轻特发性呕吐的潜在方法是抑制或部分阻滞 运类受体。 阳0化]某些5-HT3a受体括抗剂如多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼和帕诺司琼已显示作为 人的止吐剂的有效性，并已被用于处理癌症患者中的由化疗诱发的恶屯、和呕吐。而且，已知 作为NK-I受体括抗剂的新类型的药物在近期被开发用于控制人的呕吐，所述药物包括阿 瑞匹坦（aprepitant)和马罗皮坦（maropitant)等等。然而，运些化合物常常导致副作用。 并且，由于其不良的味道而难W通过喂食给药运类化合物。遗憾的是，注射并不是给药止吐 剂的适当的替代方式。在治疗动物如猫或狗时，注射可能需要兽医辅助，特别是如果动物抵 抗注射。
[0006] 对用于预防、减轻、缓解或治疗特发性呕吐的有效且更易利用的治疗有持续的需 求。还对可通过例如喂食或其它口服给药容易给予的具有较小副作用的治疗有需求。运些 需求对于具有特发性呕吐病史的家猫而言尤其急迫。
【发明内容】
[0007] 本发明的一个方面是通过提供一种用于预防、减轻、缓解或治疗伴侣动物的特 发性呕吐的膳食组合物来满足上述需求，所述膳食组合物W对抑制5-径色胺-3a血清 素巧-HT3a)受体和/或神经激肤-I(NK-I)受体有效的量包含一种或多种化合物。具 体而言，所述化合物选自W下所组成的组中：泛酿-〇(CAS号605-94-7)、白襲芦醇（CAS号 501-36-0)、1，4-苯二酪，2, 3-二甲基-巧Cl)(CAS号 608-43-5)、岩兰草醇（CAS号 89-88-3)、3, 6-二径黄酬（CAS号 92439-20-8)、香草壬酷胺（CAS号 2444-46-4)、Dk氯化 栋桐酷肉碱值L-palmit〇}dca;rnitinechloride)(CAS号 6865-14-1)、积雪草酸（CAS号 464-92-6)、法呢醒（CAS号 19317-11-4)、诺卡酬（CAS号 4674-50-4)、a-戊基肉桂醇（CAS 号 101-85-9)、5-十二内醋（CAS号 713-95-1)、丫-十二内醋（CAS号 2305-05-7)、a-紫罗 兰酬佑45号 127-41-3)、鹰嘴豆芽素4佑45号 491-80-5)、5内醋（CAS号 104-67-6)、 5-十四内醋（CAS号 2721-22-4)、2-(3-苯丙基）化晚（CAS号 2110-18-1)、1，14-十四烧 二醇（CAS号 19812-64-7)、（+)-雪松醇（CAS号 77-53-2)、3-庚基二氨-5-甲基-2 (3H)-巧 喃酬（CAS号40923-64-6)、5 - ^内醋（CAS号710-04-3)、二氨莱莉酬酸甲醋（CAS号 24851-98-7)、乙氧哇（CAS号91-53-2)、岩芹酸（CAS号593-39-5)、甲基异下香酪（CAS号 93-16-3)、香兰基下酸（CAS号82654-98-6)、愈疮木油（CAS号8016-23-7)、藤黄菌素（CAS 号 491-70-3)、18-0 -甘草次酸（IS-beta-glycyrrheticacid)(CAS号 471-53-4)、巧樣 酸S下醋（CAS号77-94-1)、栋桐油酸（CAS号373-49-9)、红没药醇化is油〇1〇1) (CAS号 515-69-5)、姜黄素（CAS号 458-37-7)、胡椒碱（CAS号 94-62-2)、黄酬（CAS号 525-82-6)、 薄荷氧基丙二醇（CAS号87061-04-9)、4-?基查耳酬（CAS号 2657-25-2)、N-丙基-4-?基 苯甲酸醋（CAS号 94-13-3)、胆巧化醇维生素D3(cholecalciferolVD3)(CAS号 67-97-0)、 姜油树脂（CAS号8002-60-6)、二十碳五締酸（CAS号10417-94-4)、核黄素维生素B2 (CAS号 83-88-5)、根皮素（CAS号 60-82-2)、甲糞酿（CAS号 58-27-5)、3, 3' -二吗I噪甲烧（CAS号 1968-05-4)、反式，反式-2, 4-庚二締醒（CAS号4313-03-5)、反式-2,顺式-6-壬二締醇 (CAS号557-48-2)、反式，反式-2, 4-壬二締醒（CAS号5910-87-2)、反式-4-甲氧基肉桂醒 (CAS号 24680-50-0)、4'-径基查耳酬（CAS号 2657-25-2)、2, 2'，4' -S径基查耳酬（CAS 号26962-50-5)、血化嘟二盐酸盐（CAS号17696-69-4)、植物銷氨醇（CAS号554-62-1)、苯 亚甲基丙酬（CAS号122-57-6)、染料木黄酬（CAS号446-72-0)、芹黄素（CAS号520-36-5)、 查耳酬（CAS号614-47-1)、桂皮油（CAS号8015-91-6)，及它们的衍生物，W及它们的组合。
[0008] 在另一方面，本发明设及用于预防、减轻、缓解或治疗伴侣动物的特发性呕吐 的方法，其包括W对抑制5-HT3a受体和/或NK-I受体有效的量对所述伴侣动物口服 给药一种或多种化合物的步骤，同时所述一种或多种化合物选自W下所组成的组中：泛 酿-〇(CAS号 605-94-7)、白襲芦醇（CAS号 501-36-0)、1，4-苯二酪，2, 3-二甲基-巧Cl) (CAS号 608-43-5)、岩兰草醇（CAS号 89-88-3)、3, 6-二径黄酬（CAS号 92439-20-8)、香 草壬酷胺（CAS号2444-46-4)、Dk氯化栋桐酷肉碱（CAS号6865-14-1)、积雪草酸（CAS 号 464-92-6)、法呢醒（CAS号 19317-11-4)、诺卡酬（CAS号 4674-50-4)、a-戊基肉桂醇 (CAS号 101-85-9)、5-十二内醋（CAS号 713-95-1)、丫-十二内醋（CAS号 2305-05-7)、 曰-紫罗兰酬佑45号127-41-3)、鹰嘴豆芽素A佑45号491-80-5)、5内醋（CAS号 104-67-6)、5 -十四内醋（CAS号 2721-22-4)、2-(3-苯丙基）化晚（CAS号 2110-18-1)、 1，14-十四烧二醇（CAS号 19812-64-7)、（+)-雪松醇（CAS号 77-53-2)、3-庚基二氨-5-甲 基-2(3H)-巧喃酬（CAS号 40923-64-6)、5 - ^内醋（CAS号 710-04-3)、二氨莱莉酬酸 甲醋（CAS号24851-98-7)、乙氧哇（CAS号91-53-2)、岩芹酸（CAS号593-39-5)、甲基异下 香酪（CAS号 93-16-3)、香兰基下酸（CAS号 82654-98-6)、愈疮木油（CAS号 8016-23-7)、 藤黄菌素（CAS号491-70-3)、18-e-甘草次酸（CAS号471-53-4)、巧樣酸S下醋（CAS号77-94-1)、栋桐油酸（CAS号373-49-9)、红没药醇（CAS号515-69-5)、姜黄素（CAS 号458-37-7)、胡椒碱（CAS号94-62-2)、黄酬（CAS号525-82-6)、薄荷氧基丙二醇（CAS 号87061-04-9)、4-径基查耳酬（CAS号2657-25-2)、N-丙基-4-径基苯甲酸醋（CAS号 94-13-3)、胆巧化醇维生素D3 (CAS号67-97-0)、姜油树脂（CAS号8002-60-6)、二十碳五締 酸（CAS号10417-94-4)、核黄素维生素B2(CAS号83-88-5)、根皮素（CAS号60-82-2)、甲糞 酿（CAS号58-27-5)、3, 3' -二吗I噪甲烧（CAS号1968-05-4)、反式，反式-2, 4-庚二締醒 (CAS号4313-03-5)、反式-2,顺式-6-壬二締醇（CAS号557-48-2)、反式，反式-2, 4-壬 二締醒（CAS号5910-87-2)、反式-4-甲氧基肉桂醒（CAS号24680-50-0)、4'-径基查耳酬 (CAS号 2657-25-2)、2, 2'，4' -S径基查耳酬（CAS号 26962-50-5)、血化嘟二盐酸盐（CAS 号17696-69-4)、植物銷氨醇（CAS号554-62-1)、苯亚甲基丙酬（CAS号122-57-6)、染料木 黄酬（CAS号 446-72-0)、芹黄素（apigenin)(CAS号 520-36-5)、查耳酬（CAS号 614-47-1)、 桂皮油（CAS号8015-91-6)，及它们的衍生物，W及它们的组合。
[0009] 在另一方面，本发明设及一种用于预防、减轻、缓解或治疗伴侣动物的特发性呕吐 的组合物，其W对抑制5-HT3a受体和/或NK-I受体有效的量含有如上所述的一种或多种 化合物。
[0010] 在又一方面，本发明设及用于处理预防、减轻、缓解或治疗伴侣动物的特发性呕吐 的试剂盒，其包括： W11] (a)膳食组合物讯
[0012] 化）用所述膳食组合物对所述伴侣动物喂食的说明书。
[0013] 具体而言，所述说明书可包括选自W下所组成的组中的信息：评价所述伴侣动物 的特发性呕吐病症的严重性；喂食频率；喂食持续时间；喂食方式；和监控所述伴侣动物的 特发性呕吐病症W确定何时改变喂食频率和/或喂食持续时间。
[0014] 本发明的又一方面设及一种制备膳食组合物的方法，其包括将能够抑制5-径色 胺-3a血清素巧-HT3a)受体和/或神经激肤-I(NK-I)受体的一种或多种化合物与适用于 伴侣动物的一种或多种膳食营养物混合的步骤。
[0015] 在阅读本发明的W下详细描述和实施例后，本发明的运些和其它方面将变得更明 思O
[0016] 附图简要说明 阳017] 图1-44示出具有出人意料的高5-HT3a抑制作用的本发明的化合物的5-HT3a剂 量反应曲线。
[0018] 图45-70示出具有出人意料的高NK-I抑制作用的本发明的化合物的NK-I剂量反 应曲线。
[0019] 发明详述
[0020] 除非另有说明，冠词"一（a)"、一（an)和"该（the)"的意思是"一个（种）或多 个（种）"。术语"包含（comprising)"的意思是可加入不影响最终结果的其它步骤和其