专利名称：白芍总甙注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药白芍的注射用药物制剂，特别是静脉注射用冻干粉针剂及其制备。
中药白芍中主要含有五种皂甙，它们是芍药甙、白芍甙，乙酰芍药甙、芍药甙R1和苯甲酰芍药甙，五种皂甙合称为白芍总甙，经过多年的药理研究发现，白芍总甙有较强的抗炎和免疫调节作用，(中国药理学与毒理学杂志1990年第4卷2册153页和1990年第4卷第1册第1页)。
传统上的中药主要经口服用，由于中药的口服制剂和传统上中药经口服用一样具有疗效慢，有效成分吸收率低的缺陷，因此将中药制成注射剂可以解决上述缺陷。多年来，白芍入药只能够口服，目前市场上以白芍总甙为活性成分的药物制剂也是口服的，口服胶囊制剂已经应用于临床，但白芍总甙的注射剂型、它的制备及其应用没有公开报道过。
将中药制成注射剂对工艺的要求复杂，本发明采用先进的工艺将白芍总甙制成注射剂，使其疗效明显提高。本发明是通过以下方法实现的白芍总甙的制备以白芍为原料，将白芍放到醇-水溶液中，醇的浓度为40～95％，重量比(W/V)为白芍∶醇＝1∶1-10，加热回流0.5-5小时，过滤，浓缩，滤液用稀碱调至PH3-9，再用醇和酯的混合液萃取三次，醇酯的比例(V/V为5-80％，合并萃取液，减压浓缩，干燥，得白芍总甙粉末。
上述方法中醇-水液中的醇可以是甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇，所用的碱可以是NaHCO3，NaOH，KHCO3，KOH，醇和酯的混合液可以是甲醇-乙酸乙酯，乙醇-乙酸乙酯，丙醇-乙酸乙酯，丁醇-乙酸乙酯，萃取温度为0-75℃。
白芍总甙注射剂的制备取白芍总甙粉末10g溶于30-80％乙醇中，用5-120g中性A12O3(100-200目)拌样，置水浴蒸干，研磨，加入到预先用70～100％EtOH装好的Al2O3(100-200目，100g)柱上，用70-100％乙醇洗脱，共收集5个保留容积(800-1000ml乙醇洗脱液)，回收乙醇，残余物加水100ml溶解，滤去飘沉的不溶物，滤液减压蒸去水溶液至干。该固状物继用水溶解得浅黄色溶液，过滤，减压蒸干。(收率约为20-60％)。再用20倍水加热溶解，放冷，过滤，在滤液中加入波洛沙姆至浓度为0.01-5％，加入其它赋形剂，冷冻干燥，得浅黄至白色粉末或结晶，该产品溶解后可用于静脉注射。
白芍总甙注射剂中主药成分含有芍药甙、白芍药、乙酰芍药甙、芍药甙R1和苯甲酰芍药甙，其中芍药甙的含量为40-80％。
上述方法制备的白芍总甙结晶或粉末，易溶于水，乙醇和甲醇，溶解后为澄明的水溶液。
白芍总甙注射剂符合中国药典(2000版)所有的规定。
以下为白芍总甙注射剂和口服制剂的比较实验，这些实验的内容包括大鼠足肿胀试验(反映抗炎作用)、小鼠溶血素生成量实验(反映体液免疫功能)、小鼠腹腔巨噬细胞TNF-α、PGE2含量实验(反映炎症介质含量)、小鼠迟发型超敏反应实验(反映细胞免疫功能)以下为各项实验的结果(表中的TGP代表白芍总甙)表1 TGP粉针剂对大鼠足肿胀度的影响(玻璃容器法，单位ml)(x±s)组别 n 剂量 足肿胀试验2h4h 6h正常对照组 6等体积生理盐水 1.11±0.321.09±0.06 0.89±0.13消炎痛对照组 810mg/kg/d 1.06±0.130.82±0.18*0.68±0.19*TGP胶囊低剂组790mg/kg/d 1.10±0.080.78±0.15***0.75±0.13TGP胶囊高剂组6180mg/kg/d 1.04±0.250.69±0.19***0.68±0.24TGP粉针低剂组730mg/kg/d 0.90±0.09△△△0.78±0.06***0.74±0.08*TGP粉针高剂组760mg/kg/d 0.93±0.12△△△0.71±0.07***0.59±0.12**△与正常对照组相比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与TGP胶囊低剂量组比较△P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.001表2 TGP粉针剂对小鼠溶血素生成量(540nmOD值)的影响(x±s)组别 n 剂量 0D值正常对照组11等体积生理盐水0.905±0.142环磷酰胺组1110mg/kg/d 0.077±0.016*TGP胶囊低剂组 1190mg/kg/d 0.960±0.176TGP胶囊高剂组 10180mg/kg/d0.908±0.174TGP粉针低剂组 9 30mg/kg/d 1.043±0.223TGP粉针高剂组 1260mg/kg/d 1.046±0.214与正常对照组相比较**P＜0.01表3 TGP粉针剂对溶血素生成实验小鼠胸腺、脾脏指数(每10g体重)的影响(x±s)组别 n 剂量胸腺指数 脾脏指数正常对照组 9 等体积生理盐水0.0383±0.0066 0.0695±0.0112环磷酰胺组 1110mg/kg/d 0.0127±0.0020***0.0246±0.0051***TGP胶囊低剂组9 90mg/kg/d 0.0361±0.0060 0.0687±0.0107TGP胶囊高剂组8 180mg/kg/d0.0322±0.0043*0.0639±0.0115TGP粉针低剂组9 30mg/kg/d 0.0362±0.0061 0.0665±0.0086TGP粉针高剂组1060mg/kg/d 0.0380±0.0075 0.0671±0.0093与正常对照组相比较*P＜0.05，***P＜0.01
表4 TGP粉针剂对小鼠腹腔巨噬细胞TNF-α含量的影响(x±s)组别 n 剂量 浓度正常对照组 9 等体积生理盐水 15.923±2.720消痛对照组 8 10mg/kg/d26.902±3.973***TGP胶囊低剂组1190mg/kg/d12.096±2.950**TGP胶囊高剂组10180mg/kg/d 11.974±2.712***TGP粉针低剂组9 30mg/kg/d9.716±2.044***TGP粉针高剂组9 60mg/kg/d19.317±2.860**△△△注**P＜0.01.***P＜0.001；与TGP胶囊高、低剂量组比较△△△P＜0.001表5 TGP粉针剂对小鼠腹腔巨噬细胞PGE2含量的影响(x±s)组别 n剂量 浓度正常对照组 8等体积生理盐水8.72±3.38消痛对照组 810mg/kg/d 4.06±2.94TGP胶囊低剂组790mg/kg/d 6.29±1.71TGP胶囊高剂组7180mg/kg/d8.58±3.46TGP粉针低剂组730mg/kg/d 8.51±6.28TGP粉针高剂组860mg/kg/d 7.30±3.50表6 TGP粉针剂对小鼠迟发型超敏反应的影响(x±s)组别 n剂量 右耳肿胀度正常对照组 8等体积生便盐水0.0141±0.0020环磷酰胺(Cy)造型组 810mg/kg/d 0.0140±0.0029Cy＋TGP地塞米松组780 mg/kg/d0.0089＋0.0039**Cy＋TGP胶囊低剂组790mg/kg/d 0.0123±0.0029Cy＋TGP胶囊高剂组7180mg/kg/d0.01 04±0.0025*Cy＋TGP粉针低剂组730mg/kg/d 0.0095±0.0036*Cy＋TGP粉针高剂组960mg/kg/d 0.0175±0.0038△△△△△注与造型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与TGP胶囊高剂量组比较△△△P＜0.001
表7白芍总甙粉针剂对DHT实验小鼠胸腺、脾脏指数(每10g体重)的影响(x±s)组别 n 剂量 胸腺指数 脾脏指数正常对照组 12等体积生理盐水 0.0320±0.0035 0.0621±0.0120环磷酰胺(Cy)造型组 1210mg/kg/d 0.0190±0043***0.0387±0.00111***Cy＋TGP地塞米松组7 80mg/kg/d 0.0090±0042△△△0.0202±0.0065△△Cy＋TGP胶囊低剂组1190mg/kg/d 0.0260±0045△△0.0406±0.0135Cy＋TGP胶囊高剂组12180mg/kg/d 0.0208±0.0069 0.0419±0.0129Cy＋TGP粉针低剂组1330mg/kg/d 0.0209±0.0041 0.0370±0.0048Cy＋TGP粉针高剂组1160mg/kg/d 0.0234±0.0069 0.0334±0.0095注与正常组比较***P＜0.01；与造型组比较△△P＜0.01，△△△P＜0.001以下通过实施例说明本发明
权利要求
1.以从中药白芍中提取的白芍总甙为活性成分的注射剂。
2.权利要求1的注射剂为静脉注射剂。
3.权利要求2的注射剂为静脉注射用冻干粉针剂。
4.权利要求3的注射剂，其中白芍总甙的含量为5％-95％，药物可接受的辅料的含量为95％-5％。
5.权利要求3的注射剂，其中白芍总甙中的芍药甙的含量为20％-80％。
6.权利要求3的注射剂，其中白芍总甙的含量为10％-20％，药物可接受的载体为50％-60％，其余为注射用水。
7.权利要求3的注射剂，其中白芍总甙的含量为18％-20％，药物可接受的载体为80％-82％。
8.权利要求3的注射剂，其中白芍总甙中的芍药甙的含量为9.6％-12％。
9.权利要求3的静脉注射用冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤a白芍总甙溶解于乙醇b加入三氧化二铝混匀c在三氧化二铝层析柱上用乙醇为洗脱剂洗脱d洗脱液过滤、减压蒸干e用水溶解，加入辅料，再加水至所需量，冷冻干燥。
全文摘要
本发明公开了白芍总甙注射剂特别是静脉注射用冻干粉针剂,它的制备及其应用,该注射剂比传统的口服制剂有更好的生物利用度。
文档编号A61K31/7028GK1338259SQ0012153
公开日2002年3月6日 申请日期2000年8月10日 优先权日2000年8月10日
发明者高崇凯, 吴燕, 王勇 申请人:深圳南方制药厂