专利名称：用于改进放射疗法的方法
背景技术：
本发明涉及用于对组织的特定体积如异常细胞增殖或恶性组织进行放射治疗的方法和组合物。具体地说，本发明涉及新颖的方法，该方法是将放射致敏剂和大量电离放射源基本分布于组织体积中，以产生均匀遍布于组织体积中的治疗区域。本发明还特别涉及用于治疗所述组织的新药剂，其中包括由放射致敏剂和电离放射源结合而形成的可注射治疗药剂。
众所周知，癌症中出现的异常细胞增殖可采用如电离放射即放射疗法来治疗。在放射疗法中(典型地但不必需地使用1千电子伏特或更高能量的电磁辐射)，可采用外部放射源或置于需治疗组织内部的放射源来发射射线。已知放射疗法的一个缺点是对接受治疗的主要位点周围的健康组织会造成附带损害。因此，放射治疗面临的一个主要问题就是向需治疗组织如癌性肿瘤选择性地运送治疗量的射线。一种定位射线效果的技术是用放射致敏或不透射线的射线致敏剂与所发射的射线结合。当将这些药剂引入需治疗的组织时，它们可增强用致敏剂治疗的组织中射线的效果，并在肿瘤中产生放射剂量增强(DE)效应。
然而，致敏剂的使用仅是一个进步，但并不是放射疗法存在问题的圆满解决方式。采用这种方法时仍有许多值得注意的问题，特别是如何对需治疗的组织或治疗体积施以均匀的治疗。例如，当给予不透射线的射线致敏剂后，治疗性放射剂量向整个治疗体积的均匀运送总是受到放射致敏剂屏蔽的治疗体积的阻滞。
更具体地说，当使用外部辐射时，射线从身体以外的放射源中发射出来，而最接近于放射源的治疗组织中的放射致敏剂可能对电离射线末端的组织造成屏蔽或阻滞。因此，仅部分治疗组织得到有效放射剂量。
同样地，当将狭窄放射源如放射性探针或金属丝或带的尖端直接引入或接近于于需治疗组织中时(通常称为近程放射疗法)，最接近于放射源的放射致敏剂会对组织的剩余部分所需的放射剂量造成屏蔽。其结果是不能对组织体积如肿瘤提供均匀的治疗。
因此，本发明的一个目的是改善对肿瘤等组织特定体积放射治疗的均匀度。
本发明的另一个目的是提供用于对需治疗组织体积进行更均匀放射治疗的方法和药剂。
发明简述本发明涉及组织特定体积的治疗方法。该方法包括将放射致敏剂分布于组织体积中，并将大量电离放射源分布于组织体积中，每一放射源均可产生一个放射治疗区域。放射源分布于组织体积中，使得大量放射源的治疗区域通常均匀地分布于所述组织体积中，并且基本上所有所述特定体积的组织位于至少一个放射治疗区域中。
在本发明一个优选实施方案中，放射致敏剂和/或放射源基本上均匀分布于特定体积中，这样就向特定体积内部组织提供了更为均匀的治疗。按照本发明的另一方面，每一治疗区域与至少一种其它治疗区域重叠，这样可确保对特定体积中的组织提供更有效的治疗。
按照本发明的其他方面，放射致敏剂和电离放射源的分布可先后或同时进行，例如一同注入或接近于组织的特定体积，而另一方面，可先后给予放射致敏剂和电离放射源而使它们实现分布。
按照本发明的另一方面，为避免对健康的或特定体积以外的其他组织的不当影响，优选放射源的治疗区域基本不超出所述组织的特定体积。
本发明另一方面还涉及治疗组织的药剂。优选地，该药剂包括一种放射致敏剂和一种电离放射源组分，放射致敏剂组分和电离放射源组分结合而形成可注射的治疗药剂。该药剂可以为任何适宜的形式，但是本发明优选为液体或凝胶。同时，放射致敏剂和电离放射源也可共轭而形成可注射的药剂。
下面的所附权利要求和详细说明书将对本发明的许多方面进行一些阐述和描述。
附图简述
图1a表示先有治疗方法对治疗区域内部和末端部分的屏蔽实施例。
图1b表示采用内部放射源的先有治疗方法对治疗区域末端部分的屏蔽实施例。
图2a表示需治疗组织中单一可肿瘤弥散性放射性物质与肿瘤特异性放射致敏剂结合的效果。
图2b为本发明的一个优选实施方案，其中图2a治疗组织中的可肿瘤弥散性放射性物质为复合实体。
图3a为本发明的一个实施方案，其中放射致敏剂组分与放射性组分键合而形成一种致敏剂-放射性共轭药剂。
图3b为本发明的一个实施方案，其中共轭的放射致敏剂与靶向组分结合而形成致敏剂共轭物；和共轭放射性组分与靶向组分结合形成放射共轭药剂，图3c为本发明的一个实施方案，表示给药载体中的放射致敏剂组分与放射性组分。
优选实施方案的详细描述图1a和1b表明先有技术存在射线屏蔽或阻滞的问题。具体而言，图1a表示治疗体积内部和末梢部分的屏蔽10的实施例。在该实施例中，将一种不透射线的致敏剂16遍布于治疗体积18如癌性或恶性肿瘤中。当用外部放射源14发射射线12时，射线12在到达位于外部放射源末端的致敏剂(22)前，其大部分就已基本上被最接近于外部放射源14的致敏剂(20)吸收了。这样，治疗体积18的内部和末端部分的射线12就被屏蔽了，并且超过某些射线穿透距离24的末端致敏剂22的活化效能就明显降低了。这种自我屏蔽造成治疗的不均匀性，其中大部分或全部活性仅发生在亚-体积26中，而该体积主要是处于治疗体积18中最接近于放射源14的部分(即射线穿透距离24范围内的放射源-靶位分离)。即使采用多种途径给药，也会在治疗体积的内部发生此类屏蔽，这样就降低了整个疗法的效力。
屏蔽30的另一实施例见图1b，其中采用了如在近程放射治疗中使用的封闭式(contained)内部放射源。如图1b所示，一种不透射线的致敏剂16以基本均匀的形式分布于治疗体积18中。当用内部放射源32发射射线12时，会对治疗体积18的末端部分产生屏蔽。射线12在到达内部放射源36末端的致敏剂前，其大部分就已基本上被最接近于内部放射源34的致敏剂吸收了。这样，超过某些有效射线穿透距离24的末端致敏剂36就被屏蔽了而且其活化效能也明显降低。这种自我屏蔽造成治疗的不均匀性，其中大部分或全部活性仅发生在亚-体积38中，而该体积主要是处于治疗体积18中最接近于内部放射源32的部分(即射线有效穿透距离24范围内的放射源-靶位分离)。
与先有技术相比，本发明方法可对组织特定体积如恶性肿块或肿瘤提供更为均匀的放射治疗。
如图2a和2b所示，通常本发明方法包括将放射致敏剂44分布于需治疗组织的体积46中，并且将大量电离放射源42分布于所述体积中。在被致敏剂44、组织或组织中其他物质不适当地屏蔽、阻滞或减弱前，每一放射源42均可在有效半径内向各个方向发射射线，从而形成治疗区域56，射线在该区域与放射致敏剂结合而提供所需的放射剂量增强效应。放射源遍布于组织体积中，基本上使所有治疗体积中的组织均位于一个或更多的治疗区域中。优选地，将放射致敏剂和放射源基本上均匀地分布于组织的特定体积中，从而可对特定的组织体积提供更为均匀和有效的放射疗法。
如图2b所示，在本发明的一个优选实施方案中，将复合放射性颗粒或纳米颗粒形式的可肿瘤弥散性放射性物质42的复合实体置于治疗体积中。增加治疗体积46中可肿瘤弥散性放射性物质42实体的浓度，使处于治疗区域56中这些物质的复合实体重叠，从而在整个需治疗体积46中实现有效治疗64。可肿瘤弥散性放射性物质一经分布、优选基本上均匀地分布于肿瘤中(这种从一个到多个主要给药位点的分布可通过正常的分散、稀释或其他基本体内消极分散机制实施)，就可用作均匀分散的放射源，它们可在肿瘤体积中产生基本均匀的射线。而且，使用这种分散机制可向治疗体积以外的健康组织运送最低有效放射剂量。这种均匀的射线可更为均匀地激活遍布于肿瘤体积中的所述放射致敏剂(于放射源和靶点之间，即以下讨论的可肿瘤弥散性放射性物质和放射致敏剂)，并且提供了一种将放射疗法中的治疗放射剂量更简单和有效地运送到整个肿瘤的方法。这种对任一给定实体42的屏蔽减弱效应极大地简化对放射剂量的预算和运送。如上所述，由于肿瘤特异性放射致敏剂44基本上仅处于需治疗的体积46中，超出需治疗体积46以外任何射线相互作用体积56的部分66不会对放射相邻的体积68产生明显的附带损害。同样如上所述，通过向瘤内注射或其他类似的给药技术如近静脉或淋巴注射，可容易地运送这种可肿瘤弥散性放射性物质42的复合实体。
治疗体积或组织的特定体积可以是用于治疗的任何特定组织。典型但不排他地，要治疗的组织可以是能用电离放射治疗的发生了增殖细胞生长的组织。尽管这种细胞增殖会是良性的，但是可以预期本发明在治疗肿瘤形式的恶性组织方面会有很大的应用，例如癌性肿瘤、或其它恶性肿瘤或患病组织的肿块如囊肿、息肉或脓肿。
本发明并不限定于中所采用的特定放射致敏剂，可以采用的致敏剂特定实例包括多种放射致敏的卤化呫吨及其衍生物，例如玫瑰红及其衍生物、焰红染料B及其衍生物、真曙红B及其衍生物、曙红Y及其衍生物，及高度溴化或高度碘化呫吨及其衍生物，包括4，5，6，7-四溴真曙红；多种X射线造影剂，如OmnipaqueTM(iohexol)、OmniscanTM(gadodiamide)、WIN8883(diatrizoic acid)、碘达酸和乙碘油，及含有大量放射致敏元素或组分如碘、溴、氯、钡、铋、硼、金、银、铂、铁、钆、镝和钽的药剂；碘化脱氧尿苷和溴化脱氧尿苷及相关药剂；多种卤化核酸和DNA配体和嵌入剂，包括多种基于取代的吖啶和咪唑药剂；多种硝基咪唑和其它相关的生物还原剂；misonidazole及相关药剂；etanidazole及相关药剂；pimondazole和相关的哌啶衍生物；氮丙啶及相关药剂；环磷酰胺及相关药剂；亚硝基脲及相关药剂；L-苯基丙氨酸氮芥及相关药剂；顺铂化合物及相关药剂；和阿霉素及相关药剂。本发明优选采用肿瘤特异性放射致敏剂，如卤化呫吨。更优选肿瘤特异性放射致敏剂为玫瑰红。
通常，通过全身给药将放射致敏剂引入治疗体积，如通过静脉内给药、直接注射或类似的常规技术。更优选地，此种给药包括直接注射或其它可将药物引入或接近于需治疗组织的给药技术。采用此类给药技术给予上述放射致敏剂，可使治疗有效水平的放射致敏剂在需治疗体积中滞留数小时至数周。这样，经过分散、溶解或其它被动平衡或浓化过程包括选择性吸收，放射致敏剂就可基本上均匀分布于需治疗体积中。
本发明方法还包括分布大量电离放射源的步骤。本发明对电离放射源的数量不作限制，但是预计使用不只一种电离或其它高能放射源。用于本发明的此种放射源实例是如以下讨论的可肿瘤弥散性放射性物质。然而，本发明并不限于此种放射性物质，下面讨论的可肿瘤弥散性放射性物质和放射性组分和其它类似的物质均可采用。优选有一种或更多的放射源处于治疗体积中。而且，如下面所述，优选有大量此种放射源分布于治疗体积中。
具体而言，如图2a说明了单一放射源的效果40，如可肿瘤弥散性放射性物质42处于治疗体积中，其中大量如上面描述的肿瘤特异性放射致敏剂44基本上均匀分布并包含于治疗体积46中。“可肿瘤弥散”指在治疗体积如肿瘤中易于弥散。典型地，可肿瘤弥散性放射性物质可以是以溶解或增溶或分散的形式制得液体、凝胶，或其它由放射性物质组成的细颗粒或胶体混悬液等可分散形式或制剂，可通过注射或其它给药技术稳定引入病人体内。优选采用注射或其它常规给药方法如静脉滴注或注射，将可肿瘤弥散性放射性物质直接引入或接近于治疗体积如癌性肿瘤中。
此种可肿瘤弥散性放射性物质的实例包括附着或包封于有机或无机微球、胶束或纳米颗粒中，或用螯合物、有机试剂和无机试剂增溶的放射性同位素。本技术领域熟知当将此种物质局部给予或接近于患病体积如癌性肿瘤时，它可在所述组织中延长滞留，其生物半衰期可达几小时至数周。
可肿瘤弥散性放射性物质42发射的同位素射线48，激活了存在于射线作用的体积52内(由射线48在肿瘤/放射致敏剂环境中的穿透距离确定)的一部分肿瘤特异性放射致敏剂50，这样就形成一个定位治疗区域56。由于任何超出定位治疗区域56以外的射线58不能产生足够的强度来激活定位治疗区域56以外的放射致敏剂60，则定位治疗区域56被非治疗性或非治疗体积62所包围。这样，在多数情况下，可肿瘤弥散性放射性物质42的单一实体如单一放射性颗粒或纳米颗粒，将不足以对整个需治疗的体积46提供完全的治疗。
本发明克服了在治疗体积中使用大量放射源所带来的明显缺陷。优选地，放射源基本均匀分布于组织的体积中，使得每一放射源的治疗区域相互接触或重叠，并且足量的放射源基本上使所有治疗组织体积处于至少一个治疗区域中。放射源也可分布于治疗体积中，使处于治疗区域外如区域外三分之一的治疗组织区域处于两个或更多区域中以便更好地确保有足够的放射治疗。换句话说，治疗区域的重叠使得一些组织体积处于两个或更多区域中。
优选地，放射致敏剂和可肿瘤弥散性放射性物质(如已知的放射药剂)可经以下方法给予病人(直接给予或接近于肿瘤或其它患病组织)(1)简单注射或其它的类似给予二者混合溶液的技术，或(2)分别顺序给予(简单注射或其它的类似给药技术)。更优选对放射致敏剂物质的浓度和体积加以选择，使得给药剂量大于约1ng放射致敏剂/kg患病组织(即≥ng/kg)但低于约10g放射致敏剂/kg患病组织(即≤g/kg)，选择此剂量可在辐射时对所述患病组织产生足够的局部细胞毒性，同时又避免了放射性物质诱发的非特异性或全身毒性或细胞毒性。此外，更优选对放射性物质的浓度和体积进行选择，使得给予组织的剂量大于约1毫戈瑞(即≥1毫戈瑞)但低于约1000戈瑞(即≤1000戈瑞)，优选为约0.1-100戈瑞。选择此剂量可对放射致敏剂产生足够的激活，同时又避免了放射性物质诱发非特异性或全身性损伤。
利用放射致敏剂和可肿瘤弥散性放射性物质具有类似的空间和化学或生物特性(如亲水性和亲脂性)，很容易实现二者的协同给药，由于此类药剂的分散会以类似的方式进行，因此放射致敏剂和可肿瘤弥散性放射性物质均可在治疗位点得到基本均匀的分布。
与先有方法相比，此种方法具有许多明显的优点。可经注射或其他简单给药技术给予放射致敏剂和放射性物质，与使用外部放射源或可植入放射源的方法相比，方法的复杂性和对设备的要求就大大地降低了。当放射致敏剂和放射性物质混合于同一制剂中时，可以采用一步给药。另外，也可采用简单的二或多步骤给药。在该方法中，可以分阶段或分隔的方式给药，例如可在给予第二种组分之前将第一种组分均匀分布，或采用一种或多种组分的多剂量形式以维持治疗水平，例如可补偿治疗体积中的放射衰减或一种或多种组分的其他损失。如果放射致敏剂和放射性物质能在体内快速衰减或自然清除，那么就大大地降低了后续处理的复杂性，因为随着肿瘤的破坏，药剂会分解或经自然过程从肿瘤位点和患者体内清除掉。因此，与近程放射治疗不同，该方法不会在位点造成残留(而近程放射治疗的探针需要手术除去)。
在一些特别情况下，有必要用进一步改进的偶合方式给予放射致敏剂和放射性药剂。按照本发明另一实施方案，用于获得所述偶合的方法和药剂见图3a、3b和3c。这种药剂一般包括由放射致敏剂组分和电离放射源组分结合而形成的可注射治疗药剂。
更具体地，如图3a所示，采用如共价结合或其他化学物理机理74，将一种或更多上述讨论的放射致敏剂组分70与一种或更多放射性组分72键合，从而形成一种致敏剂-放射性共轭药剂76。例如，这种共价键合可由配体-络合的放射性组分和有机放射致敏剂之间的共价键组成。用类似于上述提及的方法，这种共轭药剂76可运送适当化学计量比的放射致敏剂和放射源。如上所述，优选将这种共轭药剂的复合实体给予治疗体积或区域。
本发明并不限于特定放射性组分。用于本发明的放射性组分的特定实例包括多种放射性同位素及其化学衍生物，包括铝、镅、钴、铜、镓、金、铟、碘、铱、锰、磷、镭、铼、铑、钌、硫、锝、铊、钇、和其他放射性元素、化合物，或可产生α-、β-、γ-、χ-射线或其他高能或电离射线的物质。
在另一实施方案中，如图3b所示，采用(a)如上述实例中的放射致敏剂组分70与化学或生物靶向组分78结合而形成致敏剂共轭物80，和(b)如上述实例中的放射性组分72与相似的化学或生物靶向组分78结合而形成放射性共轭物82。根据患病部位靶向组分78的特异性，采用类似于上述提及的方法如注射，同时或顺序给予致敏剂共轭物80和放射性共轭物82，可使两种组分一起均匀地运送到需治疗的位点。
在本发明的另一实施方案中，如图3c所示，给药载体82中含有如上所述的一种或多种放射致敏剂组分70和一种或多种放射性组分72。这种药载体包括用已知技术制备的胶束、脂质体或纳米颗粒。此种经包封的药剂84设计成可将其中的内含物70和72运送到特定的治疗区域或细胞结构如细胞膜中，进一步提高了放射剂量增强效应，如US 09/216787所描述的，在此引入作为参考。
如图3a和3b所示，化学或生物靶向组分的特定实例包括DNA、RNA、氨基酸、蛋白质、抗体、配体、半抗原、糖类受体或络合剂、蛋白质受体或络合剂、脂质受体或络合剂、螯合物、包封载体、纳米颗粒、短或长链脂肪族和芳香烃，包括醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈和叠氮化物、或其他亲水性或疏水性组分。
因此，在本发明的一个优选实施方案中，将一种含有有效的放射致敏剂如玫瑰红和可肿瘤弥散性放射物质如铼-188(188Re)的可注射混合物运送到患病组织如癌性肿瘤中。188Re是一种很容易包封成纳米颗粒形式的产生γ-放射体(155千电子伏特)，其生物半衰期约一周。这种γ-能量容易被玫瑰红中的碘原子吸收，从而转化成可破坏肿瘤的有治疗活性的形式(如俄歇电子和其他低能量的二次发射)。由于玫瑰红在细胞膜中会浓缩，为靶向材料所释放的能量非常适于刺激细胞坏死，因为治疗能量将与细胞膜结构作用而导致急性膜损伤。而且，细胞质中的放射致敏剂经适当的处置，其二次发射会对细胞遗传物质和其它细胞结构造成损伤。另外，放射致敏剂和放射性同位素可从体内被快速清除，加之身体可经自然方法将残留的放射致敏剂、放射性物质和已破坏的肿瘤物清除掉，这样就将任何所需后续处理的复杂性降低到最低。
上述描述仅用于举例说明，但不对下述权利要求所确定的本发明加以限制。例如，本领域普通技术人员明显可以看出，用于在此特定实例中描述的卤化呫吨的靶向可加以修改或用于包括常规放射致敏剂的其它放射致敏物质。
因此，本发明的范围将在附加的权利要求中加以阐述，而不限于上述描述。
权利要求
1.一种治疗组织特定体积的方法，该方法包括将一种放射致敏剂分布于该体积中；并将大量电离放射源分布于该体积中，每一放射源均可产生一个放射治疗区域，该组织体积中基本上所有组织位于至少一个放射治疗区域中。
2.如权利要求1的方法，其中放射致敏剂基本上均匀分布于体积中。
3.如权利要求1的方法，其中放射源分布于组织的体积中使得治疗区域通常均匀地分布于组织体积中。
4.如权利要求1的方法，其中治疗区域与至少一种其它治疗区域重叠。
5.如权利要求1的方法，其中放射致敏剂与放射源相互结合而形成共轭药剂。
6.如权利要求1的方法，其中放射致敏剂与靶向组分结合形成共轭药剂，而放射源与靶向组分结合形成另一共轭药剂。
7.如权利要求1的方法，其中放射致敏剂和放射源位于给药载体中而形成一种包囊剂。
8.如权利要求5的方法，其中将共轭药剂同时注入或接近于组织的体积而使放射致敏剂和电离放射源得以分布。
9.如权利要求1的方法，其中将共轭药剂顺序给予组织的体积而使放射致敏剂和电离放射源得以分布。
10.如权利要求1的方法，其中放射致敏剂在分布时与组织共轭。
11.如权利要求1的方法，其中放射源在分布时与组织共轭。
12.如权利要求1的方法，其中治疗区域基本上不超出组织的特定体积。
13.如权利要求1的方法，还包括全身性引入放射致敏剂。
14.如权利要求1的方法，还包括将放射致敏剂直接引入组织的特定体积中。
15.如权利要求14的方法，其中分布在引入后进行。
16.如权利要求14的方法，其中分布在引入期间进行。
17.如权利要求1的方法，还包括将放射致敏剂注射到最接近于特定体积组织中。
18.如权利要求17的方法，其中分布在引入后进行。
19.如权利要求17的方法，其中分布在引入期间进行。
20.如权利要求1的方法，还包括将放射源直接引入组织特定体积中。
21.如权利要求20的方法，其中分布在引入后进行。
22.如权利要求20的方法，其中分布在引入期间进行。
23.如权利要求1的方法，其中组织特定体积包括不适当细胞增殖的组织。
24.如权利要求1的方法，其中放射致敏剂在组织特定体积中基本上被均匀地激活。
25.如权利要求1的方法，其中电离放射源在组织特定体积以外发射最低有效的射线。
26.如权利要求1的方法，其中电离放射源为可肿瘤弥散性放射物质。
27.如权利要求26的方法，其中可肿瘤弥散性放射物质选自附着或包封于有机或无机微球、胶束、纳米颗粒和胶体中的，或用螯合物、有机试剂和无机试剂增溶的放射性同位素。
28.如权利要求1的方法，其中放射致敏剂选自放射致敏的卤化呫吨及其衍生物；X射线造影剂；含有放射致敏元素的药剂；碘化脱氧尿苷和溴化脱氧尿苷及相关药剂；卤化核酸和DNA配体和嵌入剂；基于取代的吖啶和咪唑的药剂；硝基咪唑和相关的生物还原剂；misonidazole及相关药剂；etanidazole及相关药剂；pimondazole和相关的哌啶衍生物；氮丙啶及相关药剂；环磷酰胺及相关药剂；亚硝基脲及相关药剂；L-苯基丙氨酸氮芥及相关药剂；顺铂化合物及相关药剂；和阿霉素及相关药剂。
29.如权利要求28的方法，其中卤化呫吨选自玫瑰红及其衍生物、焰红染料B及其衍生物、真曙红B及其衍生物、曙红Y及其衍生物、高度溴化的卤化呫吨和高度碘化的卤化呫吨及其衍生物，包括4，5，6，7-四溴真曙红。
30.如权利要求28的方法，其中X射线造影剂选自OmnipaqueTM(iohexol)、OmniscanTM(gadodiamide)、WIN8883(diatrizoicacid)、碘达酸和乙碘油。
31.如权利要求28的方法，其中放射致敏元素选自碘、溴、氯、钡、铋、硼、金、银、铂、铁、钆、镝和钽。
32.如权利要求1的方法，其中放射致敏剂的浓度为大约1ng-10g/kg组织。
33.如权利要求1的方法，其中电离放射源向治疗区域提供大约1毫戈瑞-1000戈瑞的放射剂量。
34.如权利要求33的方法，其中剂量为大约0.1-100戈瑞。
35.如权利要求5的方法，其中放射源为选自以下放射性组分铝、镅、钴、铜、镓、金、铟、碘、铱、锰、磷、镭、铼、铑、钌、硫、锝、铊、钇、和锌。
36.如权利要求6的方法，其中靶向组分选自DNA、RNA、氨基酸、蛋白质、抗体、配体、半抗原、糖类受体、蛋白质受体、脂质受体、螯合物、包封载体、纳米颗粒短或长链脂肪族和芳香烃、和其他亲水性或疏水性组分、和络合剂。
37.如权利要求36的方法，其中短或长链脂肪族和芳香烃包括选自以下的一种或几种化合物醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈和叠氮化物。
38.如权利要求7的方法，其中给药载体选自胶束、脂质体和纳米颗粒。
39.一种治疗组织的药剂，该药剂包括一种放射致敏剂组分和一种电离放射源组分，所述放射致敏剂组分和电离放射源组分结合而形成可注射的治疗药剂。
40.如权利要求39的药剂，其中药剂为液体形式。
41.如权利要求39的药剂，其中药剂为凝胶形式。
42.如权利要求39的药剂，其中放射致敏剂组分和电离放射源组分是共轭的。
43.如权利要求39的药剂，其中放射致敏剂组分和电离放射源组分位于给药载体中而形成一种包囊剂。
44.如权利要求39的药剂，其中电离放射源组分是一种可肿瘤弥散性放射物质。
45.如权利要求44的药剂，其中可肿瘤弥散性放射物质选自附着或包封于有机或无机微球、胶束、纳米颗粒和胶体中的，或用螯合物、有机试剂和无机试剂增溶的放射性同位素。
46.如权利要求39的药剂，其中放射致敏剂选自放射致敏的卤化呫吨及其衍生物；X射线造影剂；含有放射致敏元素的药剂；碘化脱氧尿苷和溴化脱氧尿苷及相关药剂；卤化核酸和DNA配体和嵌入剂；基于取代的吖啶和咪唑的药剂；硝基咪唑和相关的生物还原剂；misonidazole及相关药剂；etanidazole及相关药剂；pimondazole和相关的哌啶衍生物；氮丙啶及相关药剂；环磷酰胺及相关药剂；亚硝基脲及相关药剂；L-苯基丙氨酸氮芥及相关药剂；顺铂化合物及相关药剂；和阿霉素及相关药剂。
47.如权利要求46的药剂，其中卤化呫吨选自玫瑰红及其衍生物、焰红染料B及其衍生物、真曙红B及其衍生物、曙红Y及其衍生物、高度溴化的卤化呫吨和高度碘化的卤化呫吨及其衍生物，包括4，5，6，7-四溴真曙红。
48.如权利要求46的药剂，其中X射线造影剂选自OmnipaqueTM(iohexol)、OmniscanTM(gadodiamide)、WIN8883(diatrizoicacid)、碘达酸和乙碘油。
49.如权利要求46的药剂，其中放射致敏元素选自碘、溴、氯、钡、铋、硼、金、银、铂、铁、钆、镝和钽。
50.如权利要求39的药剂，其中放射致敏剂的浓度为大约1ng-10g/kg组织。
51.如权利要求39的药剂，其中电离放射源向治疗区域提供大约1毫戈瑞-1000戈瑞的放射剂量。
52.如权利要求51的药剂，其中剂量为大约0.1-100戈瑞。
53.如权利要求39的药剂，其中放射源组分为选自以下放射性组分铝、镅、钴、铜、镓、金、铟、碘、铱、锰、磷、镭、铼、铑、钌、硫、锝、铊、钇、和锌。
54.如权利要求39的药剂，其中放射致敏剂组分和电离放射源组分位于给药载体中而形成一种包囊剂。
55.如权利要求54的药剂，其中给药载体选自胶束、脂质体和纳米颗粒。
56.一种治疗组织的药剂，该药剂包括放射致敏剂与靶向组分结合形成的一种共轭药剂；和放射源与靶向组分结合形成的第二共轭药剂。
57.如权利要求56的药剂，其中靶向组分选自DNA、RNA、氨基酸、蛋白质、抗体、配体、半抗原、糖类受体、蛋白质受体、脂质受体、螯合物、包封载体、纳米颗粒短或长链脂肪族和芳香烃、和其他亲水性或疏水性组分、和络合剂。
58.如权利要求57的药剂，其中短或长链脂肪族和芳香烃包括选自以下的一种或几种化合物醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈和叠氮化物。
59.如权利要求56的药剂，其中电离放射源组分是一种可肿瘤弥散性放射物质。
60.如权利要求59的药剂，其中可肿瘤弥散性放射物质选自附着或包封于有机或无机微球、胶束、纳米颗粒和胶体中的，或用螯合物、有机试剂和无机试剂增溶的放射性同位素。
61.如权利要求56的药剂，其中放射致敏剂选自放射致敏的卤化呫吨及其衍生物；X射线造影剂；含有放射致敏元素的药剂；碘化脱氧尿苷和溴化脱氧尿苷及相关药剂；卤化核酸和DNA配体和嵌入剂；基于取代的吖啶和咪唑的药剂；硝基咪唑和相关的生物还原剂；misonidazole及相关药剂；etanidazole及相关药剂；pimondazole和相关的哌啶衍生物；氮丙啶及相关药剂；环磷酰胺及相关药剂；亚硝基脲及相关药剂；L-苯基丙氨酸氮芥及相关药剂；顺铂化合物及相关药剂；和阿霉素及相关药剂。
62.如权利要求61的药剂，其中卤化呫吨选自玫瑰红及其衍生物、焰红染料B及其衍生物、真曙红B及其衍生物、曙红Y及其衍生物、高度溴化的卤化呫吨和高度碘化的卤化呫吨及其衍生物，包括4，5，6，7-四溴真曙红。
63.如权利要求61的药剂，其中X射线造影剂选自OmnipaqueTM(iohexol)、OmniscanTM(gadodiamide)、WIN8883(diatrizoicacid)、碘达酸和乙碘油。
64.如权利要求61的药剂，其中放射致敏元素选自碘、溴、氯、钡、铋、硼、金、银、铂、铁、钆、镝和钽。
65.如权利要求56的药剂，其中放射源组分选自以下放射性组分铝、镅、钴、铜、镓、金、铟、碘、铱、锰、磷、镭、铼、铑、钌、硫、锝、铊、钇、和锌。
66.如权利要求1的方法，其中通过同时给药放射致敏剂和电离放射源来实现放射致敏剂的分布和电离放射源的分布。
67.一种治疗组织特定体积的方法，其包括下列步骤向患者给药放射致敏剂，该放射致敏剂的一部分几乎遍布组织体积内；向或接近组织体积局部给予大量放射源，该放射源遍布组织体积，在组织体积内产生基本上均匀的放射。
全文摘要
公开了用于治疗组织特定体积的方法,该方法包括将放射致敏剂和大量电离放射源基本分布于组织体积中,以产生均匀遍布于组织体积中的治疗区域。同时,还公开了用于治疗组织的药剂,其中包括由放射致敏剂和电离放射源结合而形成的可注射治疗药剂。
文档编号A61K51/00GK1337886SQ00803059
公开日2002年2月27日 申请日期2000年1月25日 优先权日1999年1月25日
发明者E·瓦克特, J·斯莫利克, H·C·迪斯 申请人:福托金公司