具有全身效应的新型局部雌激素孕激素组合物的制作方法

专利名称：具有全身效应的新型局部雌激素孕激素组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗化学领域，更准确地说，涉及用于皮肤的新型盖伦药物制剂(galenic form)。
本发明一个更具体的主题是皮肤用局部制剂，所述制剂的有效成分为合成孕激素以及天然或合成雌激素，所述制剂的皮肤穿透力使其可获得全身性激素效应。
更准确地说，本发明涉及具有全身效应的局部雌激素—孕激素组合物，所述组合物可用于激素治疗围绝经(perimenopause)和绝经以及治疗闭经妇女的卵巢性激素缺乏症。
本申请人名义下的法国专利FR 2 737 411和法国专利FR 2 754179已经描述了口服途径给药的雌激素—孕激素化合物。
然而，雌激素与孕激素一样，口服途径的确存在某些缺点。一方面，它需要大剂量给药，以便补偿所述有效成分通过肠道和肝地降解作用(所谓的“首过”效应)。另一方面，由于口服给药后出现血浆高峰(在此期间血浓度暂时升高)，因此它不能在规定时间内维持恒定血浆水平。
雌二醇及其某些衍生物以及某些合成孕激素经皮途径给予，以获得激素替代治疗情况下的替代作用或者避孕作用。然而，特别是孕激素需要应用含有闭合剂、增溶剂和强力传递促进剂的特殊盖伦形式(例如贴剂)，以获得全身效应所必需的血浆水平。这些解决问题的技术不适用于所有孕激素。另外，所述有效成分与相应的透皮传递相互作用。为此，以前介绍的用于透皮传递单一合成孕激素药物的制剂(例如以本申请人署名的、已公布的法国专利申请N°2776191中介绍的制剂)不可直接用于雌激素—孕激素组合，这是由于该类型的各种组合需要特殊盖伦溶液所致。
皮肤抵抗外来攻击的保护性屏障作用使得难以透过许多物质，并且除在某些条件下也不允许透过某些分子，透过某些分子的条件包括分子大小和性质、溶解度、稳定性、含有所述分子的载体性质；皮肤厚度，水合状态、病理状态、位置。
因此，从载体释放有效成分及其通过皮肤进入血液或淋巴循环，取决于多种理化参数和生理参数，这些参数很少综合考虑或尚未确定。
在本发明中，所述两种有效成分中的其中一种(即合成孕激素)的性质本身，代表经皮进入的主要障碍；因此，因为孕激素的亲脂特性，所以孕激素的主要问题是其表皮扩散差。第二个问题是一起透皮传递的两种有效成分之间的相互作用。因此，按照本发明选择用于所述组合物中的载体在所述有效成分的透皮吸收和治疗活性方面尤为重要。
按照本发明的局部组合物使得有可能通过优化透皮传递组合在同一组合物中的衍生自19-去甲孕酮的合成孕激素以及天然或合成雌激素获得全身效应。
因此，本发明的一个更具体的主题是具有全身效应的局部激素组合物，所述组合物可用于激素治疗围绝经和绝经以及治疗闭经妇女的卵巢性激素缺乏症，它为凝胶或溶液形式，其特征在于所述组合物包含
-有效成分—衍生自19-去甲孕酮的孕激素以及天然或合成雌激素
-和选自以下的可系统传递所述有效成分的载体增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂及其混合物，
以及用于实现胶凝和/或成膜药物剂型的合适赋形剂。
按照本发明的组合物可以为凝胶形式、成膜凝胶形式或成膜溶液形式。
本发明中所用的衍生自19-去甲孕酮的孕激素为诺美孕酮和/或一种诺美孕酮酯或一种诺美孕酮醚。诺美孕酮醚的一个实例是诺美孕酮四氢吡喃醚。诺美孕酮酯的一个实例是醋酸诺美孕酮。
本发明中所用的雌激素为17β雌二醇或一种17β雌二醇酯或醚。雌二醇脂肪酸酯的一个实例是戊酸雌二醇。雌二醇醚的一个实例是普罗雌烯(雌二醇的17-甲醚和3-丙醚)。
以按照本发明的组合物给予的醋酸诺美孕酮和雌二醇能够通过皮肤进入血液循环，其血浆水平可以用测定其生物介质中的水平的方法检测。用本发明主题的组合物获得的雌二醇和醋酸诺美孕酮的血浆水平能够对远离用药部位的组织、尤其是子宫内膜产生激素效应。
因此，当用于罹患雌激素—孕激素缺乏症的非绝经妇女或激素替代治疗候选绝经妇女时，重复给予组合应用的雌二醇和醋酸诺美孕酮，可产生治疗作用。
按照本发明，诺美孕酮或一种诺美孕酮酯或醚用量为总组合物的0.05-5.0％(重量)，最好是总组合物的0.05-1.5％(重量)。雌二醇或一种雌二醇酯或醚用量为总组合物的0.05-1.0％(重量)，最好是总组合物的0.05-0.5％(重量)。在一个更优选的方案中，诺美孕酮或一种诺美孕酮酯或醚用量为总组合物的0.1-2％(重量)，雌二醇或一种雌二醇酯或醚用量为总组合物的0.1-0.3％(重量)，优选诺美孕酮或一种诺美孕酮酯或醚的浓度为0.1-1％，雌二醇为0.01-0.2％。
按照本发明目前优选的具有全身效应的局部组合物是含有诺美孕酮或一种诺美孕酮酯或醚用量为总组合物的约1.0％(重量)以及雌二醇或一种雌二醇酯或醚用量为总组合物的约0.15％(重量)的局部组合物。
增溶剂和吸收促进剂的作用模式不同，但两者都能够促进有效成分穿透皮肤。作用于活性分子的热力学活性的增溶剂提高有效成分的溶解度，改善有效成分对皮肤结构、尤其是角质层的亲和力。吸收促进剂通过修饰皮肤屏障的结构减少皮肤屏障的扩散阻力。增溶剂
增溶剂增加有效成分的溶解度，然而有效成分在溶媒中的溶解度提高与其透皮传递增加之间没有直接的关系。实际上，改善有效成分的溶解度的试剂也增加其对溶媒的亲和力，并因此可以最后减少其通过皮肤的扩散。
对于需要在溶媒中完全溶解的有效成分而言，它一定对其具有一定亲和力，然而，这种亲和力必须不能太大，以致有效成分的分配系数使其不能通过皮肤扩散。按照本发明，溶剂及其浓度的选择确保所述两种有效成分中每种成分适当溶解和透皮传递。
按照本发明，增溶剂的合适实例是醇、水醇混合物、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯20失水山梨糖醇单油酸酯[例如以商品名聚山梨醇酯80 DF销售的产品]、糖基化聚氧乙烯化C8/C10甘油酯(例如以商品名Labrasol销售的产品)。作为增溶剂，一般使用上述溶剂和/或增溶剂的混合物，由于它们的协同作用，因此会比单独各自使用它们更有效。
所述增溶剂最好选自水、醇、丙二醇或它们的混合物。
按照本发明具有全身效应的局部组合物中所用的合适增溶剂的一个实例乙醇/水/丙二醇三元混合物，其中乙醇用量为总组合物的30-60％(重量)，水用量为总组合物的20-60％(重量)、更准确为总组合物的30-60％(重量)，丙二醇用量为总组合物的2-20％(重量)。
更准确地说，用于按照本发明的组合物的合适增溶剂是包含以下成分的混合物40-60％乙醇、25-45％水和6-12％丙二醇，尤其是40-50％乙醇、40-45％水和6-12％(重量)丙二醇。吸收促进剂
吸收促进剂是能够改善有效成分在表皮、尤其是角质层内扩散的物质。这些佐剂依照其化学结构可分为不同的种类。作为吸收促进剂的实例，可特别列举二氧戊环衍生物(诸如以商品名Solketal销售的异亚丙基甘油，(对于本发明激素而言，它也是优良的增溶剂))或2-正壬基1-3二氧戊环；或二甘醇单乙醚(例如以商品名Transcutol销售的产品)。吸收促进剂还包括下列化学家族多元醇、脂肪酸、脂肪酸醇和酰胺的酯。作为这些家族代表性物质的实例，尤其可列举丙二醇单辛酸酯或Capryol 90、辛酸、己二酸二异丙酯、聚山梨醇酯80、2-辛基十二烷醇和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮或Azone。具有吸收促进剂特性的物质也可以在以下家族中找到亚砜(例如二甲亚砜)、萜(例如d-1，8-萜二烯)、烷(例如N-庚烷)或有机酸(尤其是水杨酸和水杨酸酯)。
更适用于本发明的吸收促进剂选自二氧戊环(例如异亚丙基甘油(Solketal))或长链C6-C18脂肪酸(例如月桂酸、辛酸或油酸)。
在按照本发明的组合物中，吸收促进剂用量为总组合物的2-12％(重量)。
尤其适合于按照本发明组合物的吸收促进剂是异亚丙基甘油；异亚丙基甘油用量最好为总组合物的3-8％(重量)，在一个更优选的方案中为3-6％(重量)。胶凝剂
胶凝剂和成膜剂的选择在按照本发明的组合物中也很重要。
胶凝剂是增稠和改进液体溶媒粘度的物质，因此构成三维胶态网状形式的凝胶。有数种类型的胶凝剂天然胶凝剂(矿物胶凝剂、植物胶凝剂、动物胶凝剂)、合成胶凝剂和半合成胶凝剂。
天然胶凝剂的实例是瓜耳胶、藻类提取物(藻酸盐、角叉菜酸盐、半乳聚糖)、多糖(黄原胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶)、淀粉、果胶等。
合成或半合成胶凝剂的实例是纤维素衍生物、尤其是通过纤维素的酯化或醚化获得的纤维素衍生物以及丙烯酸衍生物。属于丙烯酸衍生物类的有卡波姆、聚亲碳化合物(polycarbophiles)和丙烯酸酯。
按照本发明，所述胶凝剂最好选自纤维素衍生物和丙烯酸衍生物。
关于纤维素衍生物，它们是甲基纤维素(Methocel，Metolose)、乙基纤维素(Ethocel，Aquacoat)、羟丙基甲基纤维素(Kenal，Methocel，Hypromelose)、羟乙基纤维素(Cellosize，Natrosol)、羟丙基纤维素(Klucel)、交联或非交联羧甲基纤维素钠盐或钙盐(Akucell，Nymcel，Tylose CB，Croscarmellose，Acdisol)。
关于丙烯酸衍生物，特别值得列举的是卡波姆，尤其是以商品名Carbopol或Synthalen销售的卡波姆。按照本发明，优选的卡波姆是在与电解质和皮肤接触时最容易“分解”的凝胶卡波姆。
使用卡波姆生产的制剂特别稳定并赋予制剂由于其合成性质而重现的流变性质。
卡波姆产品所存在的不同程度或级别取决于分子量的差异、交联程度、分子排列和聚合溶剂的性质。
因此，可列举不同级别的卡波姆，即Goodrich Company销售的卡波姆(商品名Carbopol 974 P、Carbopol 980、Carbopol 1382和Carbopol 2020)或类似产品(例如3V France的Synthalens、例如Synthalen K、L、M或预中和的卡波姆例如Synthalen PNC)。
按照本发明，以商品名Carbopol 1382销售的卡波姆由于它在与皮肤上的电解质接触时变成液体，由此避免了聚合物沉积(阻碍有效成分的传递)，因此是特别合适的胶凝剂。Carbopol 1382用量最好为总组合物的0.3-1％(重量)。成膜剂
所用的成膜剂是用以实现包衣溶液或膜包装溶液的成膜剂，各种成膜剂是食品工业或生物医药工业的主要产品。鉴于成膜剂在皮肤上形成闭合膜，保持已知促进透皮传递的皮肤水份，使得可设想用于皮肤。另外，成膜剂可使所述制剂感觉更愉快。
成膜剂可以依照其溶解度分为不同的种类。
按照本发明，成膜剂选自硅氧烷、纤维素衍生物、甲基丙烯酸衍生物和聚乙烯吡咯烷酮衍生物。
按照本发明所用的硅氧烷可溶于水或不溶于水。按照本发明，硅氧烷选自二甲聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇、二甲基硅油、它们的混合物，更优选
-在存在或不存在诸如十二烷基甲基硅氧烷(laurylmethicone)的乳化剂情况下，以商品名Silky Wax 10(Dow Corning)销售的硬脂氧基三甲基硅烷和硬脂醇的混合物，，
-以商品名DC Blend20销售的聚二甲基硅氧烷醇(羟基(n-嵌段)聚二甲基硅氧烷)混合物的二甲基硅氧烷(聚二甲基硅氧烷)。
硅氧烷用量为总组合物的1-3％(重量)。
在本发明中，特别适合的硅氧烷是以商品名DC Blend20销售的硅氧烷，特别适合的DC Blend20用量约为总组合物的2％(重量)。
关于纤维素衍生物，可以提及下列衍生物
-醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，尤其是the Seppic Company以商品名Aqoat AS-LF销售的醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，
-含有70％水、23％乙酰邻苯二甲酸纤维素和7％泊洛沙姆(poloxamer)的乙酰邻苯二甲酸纤维素的水分散体，尤其是the SeppicCompany以商品名Aquacoat CPD销售的乙酰邻苯二甲酸纤维素的水分散体，
-乙基纤维素、十六烷醇和十二烷基硫酸钠的水分散体，尤其是the Seppic Company以商品名Aquacoat ECD30销售的乙基纤维素、十六烷醇和十二烷基硫酸钠的水分散体，
-乙基纤维素。
关于甲基丙烯酸衍生物，可以提及下列衍生物
-甲基丙烯酸和乙基丙烯酸酯(C型)阴离子共聚物的水分散体，尤其是以商品名Eudragit L30 D55(Rohm和Haas)销售的含有30％干燥共聚物、0.7％十二烷基硫酸钠和2.3％聚山梨醇酯80 NF的甲基丙烯酸和乙基丙烯酸酯(C型)阴离子共聚物的水分散体，
-丙烯酸和甲基丙烯酸酯(A型)共聚物，尤其是以商品名EudragitRL 100(Rohm和Haas)销售的丙烯酸和甲基丙烯酸酯(A型)共聚物。
关于聚乙烯吡咯烷酮衍生物，可以提及下列衍生物
-聚维酮，其分子量约为360000，以商品名Kollidon90销售
-聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯64共聚物，其分子式为(C6H9NO)nx(C4H6O2)m，分子量为(111.1)nx(86.1)m。
-聚乙烯醇的均聚物。所述组合物的其它赋形剂
此外，按照本发明具有全身效的局部激素组合物可以含有其它赋形剂，所述其它赋形剂为络合剂、诸如乙二胺四乙酸二钠(EDTA)的中和剂、诸如三乙醇胺(TEA)的中和剂和/或诸如邻苯二甲酸二乙酯和三醋精的增塑剂。
特别适合按照本发明的局部激素组合物是以凝胶形式并尤其在水醇混合物中含有以下成分的组合物0.4％醋酸诺美孕酮、0.15％雌二醇、8％丙二醇、3％异亚丙基甘油和2％硅氧烷DC Blend 20。
按照本发明的组合物的pH最好为6-7，粘度范围为1000-2000mPas。
本发明也涉及具有全身效应的局部雌激素—孕激素化合物的制备方法。
·作为实例下文给出了一种制备所述组合物凝胶剂的方法。
凝胶剂制备中的重要步骤包括使胶凝剂分散在增溶剂中(该分散作用对所得制剂的质量影响相当大)、搅拌、水合、溶胀，最后形成凝胶。-分散和搅拌润湿
边搅拌边将胶凝剂(丙烯酸衍生物)加入溶剂(增溶剂)中形成悬浮液。如果剪切力太大，则所述丙烯酸聚合物会丧失其胶凝力，所以搅拌必须适中。-水合和溶胀所述聚合物
为了避免形成部分水合簇合物，建议通过将其过筛加入所述聚合物，以增强所述聚合物粉的润湿性和水合作用，使其自身可以排列成网状。预先用所述溶剂或最极性溶剂(如果使用溶剂系统的话)润湿所述聚合物粉而有利于该步骤。-形成凝胶中和所得分散液
前一步骤中所得悬浮液的pH接近于3(该pH随聚合物浓度而变化，因此与羧基有关)。如果制剂溶剂为水性溶剂，则应用无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵)中和所述介质；如果制剂溶剂为微极性或非极性溶剂，则应用有机碱(例如胺(三乙醇胺、三甲胺或TRIS等))中和所述介质。加入这些试剂通过形成可溶于水的聚合物盐引起自然增稠。
制备其中胶凝剂为丙烯酸衍生物的本发明凝胶剂的一个更具体的实例的特征在于
-边以300rpm搅拌边将所述有效成分和EDTA溶于水/95°乙醇/丙二醇溶剂系统中(约30分钟)；
-边以100rpm搅拌边将所述丙烯酸聚合物少量逐份分散在有效成分溶液中；
-在以200rpm搅拌下，让所述丙烯酸聚合物溶胀2小时；
-用溶于取自掺入制剂的额定量水的一部分的三乙醇胺(TEA)中和分散液；在中和期间，为了避免掺入气泡，搅拌减至100rpm；
-以50rpm搅拌30分钟，以便所得凝胶均匀。
·也可以设想制备成膜凝胶和成膜溶液形式的本发明组合物。
设想这样的形式在其应用于皮肤期间，干燥后，它们形成足以增加皮肤水合作用并改善它们含有的有效成分扩散的闭合膜。然而所形成形式必须可透过或迅速干燥，而同时具有愉快的不粘感觉。
因此，制备其中成膜剂为固体的“成膜溶液”的实例的特征在于
-将所述制剂必需的乙醇、水和丙二醇用量以250rpm搅拌10分钟；
-将EDTA和有效成分溶于所得混合物中；
-加入增塑剂，以250rpm搅拌30分钟；
-当保持相同搅拌时将成膜剂少量逐份进行分散，直至完全溶解；继续搅拌1小时；
-用取自掺入所述制剂额定量水中的少量水溶解的三乙醇胺(TEA)溶液调节pH，同时搅拌减至100rpm；将所得溶液匀化30分钟。
制备其中成膜剂为水分散液的“成膜溶液”的另一个实例的特征在于
-水和增塑剂以250rpm搅拌30分钟进行混合；
-少量逐份加入成膜剂分散液，同时以250rpm搅拌直至获得均匀溶液；继续搅拌1小时；
-将EDTA和有效成分单独溶于乙醇和丙二醇混合物中；继续搅拌直到全部溶解；
-在以250rpm搅拌下少量逐份加入有效成分醇溶液的水溶液；将所得溶液搅拌1小时，直到使其均匀；
-用溶于水的三乙醇胺(TEA)中和所述溶液，同时减慢搅拌；将
所得溶液匀化30分钟。
通过成膜溶液的胶化获得成膜凝胶。因此，分别制备两种溶液
-含有溶解增塑剂的水溶液，其中成膜剂在剧烈搅拌下全部溶解；
-含有所述制剂其它赋形剂的醇溶液，所述有效成分溶解在其中；使胶凝剂分散在其中，让其溶胀；
-将醇溶液与水溶液混合，并且所述溶液用三乙醇胺胶化。
按照本发明的局部组合物用于皮肤，一般用于腹部、手臂、大腿和臀部等。实验部分1)体外评价孕激素/雌激素有效成分的透皮传递
在本部分中，将更加细致地研究醋酸诺美孕酮和雌二醇的体外透皮传递。首先研究只含醋酸诺美孕酮的凝胶剂，使其可以在妇女体内获得足够的循环水平，确保通过出血证实客观子宫内膜效应。该试验在以本申请人署名的文件FR 98.03533中有介绍。然而，为了保证对所有妇女都有效，显然值得增加体系内醋酸诺美孕酮透皮吸收的同时，还能够确保雌二醇的适当经皮吸收。a)原理
体外研究称为Franz细胞TM的静态扩散细胞的透皮吸收。使用标记分子(碳14，氚)，通过测定放射性，评价有效成分的透皮传递。在不同时间，测定收集区室中所吸收的有效成分总量。b)检测室描述
皮肤活检组织水平保持在小室两部分之间，由此限定样品的两侧，两个区室其中一个为表皮区室，由已知面积(1.76cm2)的玻璃圆柱体构成，位于皮肤上表面；另一皮肤(或接受室)区室，位于活检组织的下面，包含具有侧喷嘴的定量储库。两个区室通过中间钳夹保持在适当位置。
收集区室充满由等渗磷酸缓冲溶液(pH7.4)(磷酸二氢钠0.04M；磷酸氢二钠0.02M；NaCl0.08M，白蛋白15g/l)构成的基础液体。在实验过程中以及在试验结束时通过侧喷嘴获取下面区室中含有的液体样品。每次，完全去除基础液体，更换新液体。双循环水夹套围绕检测室下面，使得该装配装置的温度可以恒温控制在37℃。通过运动磁性搅棒确保收集区室中的内容物均一性。检测室上面部分朝外开放，由此将表皮表面暴露于实验室的环境空气中，正如体内应用情况一样。c)皮肤活检组织的制备
人源皮肤取自在整形手术过程期间健康者腹部。用解剖刀从皮肤样品去除粘附的皮下脂肪。d)实施本方法
用药刀在由玻璃锥限制的所有表皮区，施用所称量的需要研究的制剂。以精确的时间间隔(2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、24小时)，通过侧喷嘴取出收集区室中的所有液体内容物，更换新液体。取出的样品用Pico-fluofine 40TM闪烁液处理，用液体闪烁计数器测定活性。e)放射性测定
用液体介质中的闪烁检测由放射性元素发出的β放射线。用Packard Tricarb 4435TM液体闪烁计数器进行所述测定。f)结果表示
在每次取样后通过测定有效成分的累积量(μg)对时间的变化，评价有效成分的透皮传递。
平均结果相当于每种制剂的4次实验测定，并且结合标准差(S.D.)。2)实施例1第一组凝胶剂试验制剂
体外研究两种有效成分凝胶剂的透皮传递，其配方见表1(表1)。这些凝胶剂的雌二醇含量、其增溶剂含量、传递促进剂的性质和含量以及增溶剂与传递促进剂之比不同。对于所述第一组凝胶剂，制剂中醋酸诺美孕酮浓度固定为0.4％。表1第一组凝胶剂的组成百分比
这些凝胶剂组成的主要差异在于
-所用醋酸诺美孕酮(NAc)/雌二醇(E2)的比例，
-吸收促进剂(“增强剂”)，即Solketal或Transcutol的选择，
-丙二醇(PG)/Solketal的相应比例，
所有这些凝胶制剂的pH、粘度、滴定度(titre)和外观特性符合技术要求。
测试它们的透皮传递。体外透皮传递结果
下表2概述了在收集区室中24小时内测定的醋酸诺美孕酮和雌二醇的累积量(μg)。表2第一组凝胶剂的体外皮肤传递研究结果3)存在的雌二醇对醋酸诺美孕酮扩散的影响表3比较凝胶剂G29-287、G29-299和TX11323的皮肤传递结果
凝胶剂G29-287、G29-299和TX11323仅在它们含有的有效成分的性质方面不同，而其组成中其余成分严格相同。凝胶剂G29-287仅含有0.40％醋酸诺美孕酮，凝胶剂TX11323仅含有0.10％雌二醇，凝胶剂G29-299含有组合应用的两种有效成分，分别为0.40％醋酸诺美孕酮和0.10％雌二醇。
凝胶剂G29-299即含有醋酸诺美孕酮与雌二醇的凝胶剂的醋酸诺美孕酮朝接受室的扩散最佳醋酸诺美孕酮累积扩散量为1.741μg，相比之下，凝胶剂G29-287即只含有醋酸诺美孕酮的凝胶剂的醋酸诺美孕酮累积扩散量为1.253μg。
凝胶剂TX11323获得雌二醇最佳扩散(24小时累积扩散量为1.396μg)。该凝胶剂不含有醋酸诺美孕酮，而只含有雌二醇。
可以得出结论雌二醇促进醋酸诺美孕酮的传递(+39％)，而醋酸诺美孕酮部分阻碍雌二醇的经皮渗透(-51％)。4)雌二醇浓度对醋酸诺美孕酮扩散的影响
为了确证雌二醇对醋酸诺美孕酮扩散的促进效应是否依赖于雌二醇的浓度，就透皮传递而言，将以下制剂进行比较含有0.10％雌二醇的G42-111、含有0.15％雌二醇的G42-110和含有0.20％雌二醇的G47-1。这些制剂的不同仅在于其雌二醇浓度。体外经皮吸收结果总结于下表4表4比较凝胶剂G42-111、G42-110和G47-1的皮肤传递结果
凝胶剂G42-110即含有0.15％雌二醇的凝胶剂获得收集区室中醋酸诺美孕酮的最佳扩散醋酸诺美孕酮的累积量对于凝胶剂G42-110(0.15％E2)为2.299μg，相比之下，凝胶剂G42-111(0.10％E2)为2.148μg，凝胶剂G47-1(0.20％E2)为1.816μg。
用凝胶剂G42-110(1.121μg)获得雌二醇的最佳扩散，其中凝胶剂G42-110(1.121μg)得到的结果优于凝胶剂G47-1(0.909μg)，而凝胶剂G47-1(0.909μg)得到的结果优于凝胶剂G42-111(0.586μg)。因此，还含有醋酸诺美孕酮的凝胶剂的雌二醇经皮扩散与雌二醇的浓度不成比例。因此，雌二醇用量为0.15％时能够从凝胶向收集区室的扩散量大于0.1％雌二醇和0.20％雌二醇的凝胶的扩散量。结论
令人惊奇的是，在醋酸诺美孕酮与雌二醇组合应用的制剂中，观察到雌二醇对醋酸诺美孕酮的扩散有促进作用。用两对不同的溶剂揭示出所述促进作用丙二醇/Transcutol对(表3)和丙二醇/Solketal(表4)。令人惊奇的是，还证实雌二醇对醋酸诺美孕酮扩散发挥的促进作用与雌二醇的浓度不成比例，并且最佳作用时雌二醇的浓度约为0.15％。相反，与仅含雌二醇的凝胶制剂相比，制剂中醋酸诺美孕酮的存在减慢雌二醇扩散到收集区室中。5)体内观测结果
就醋酸诺美孕酮的传递而论的限制因素，用两种含有0.4％醋酸诺美孕酮的凝胶并考虑前面所得的体外结果，对多名妇女进行药代动力学试验。这两种凝胶剂(它们仅在所用的Carbopol类型上不同)的组成百分比如下
表5用于妇女体内药代动力学研究的两种凝胶制剂
给予6位绝经妇女自愿者(3g凝胶/天，涂抹400cm2)3天后，平均血浆水平相当于
凝胶剂A0.345ng/ml
凝胶剂B0.456ng/ml
动力学数据显示在约0.7ng/ml获得平衡。对醋酸诺美孕酮药代动力学的了解使得可确定血浆浓度等于或高于0.7ng/ml时产生临床疗效。约0.7ng的血浆水平足以观测到出血性客观子宫内膜效应(这些结果描述于属于本申请人的法国专利2.776.191)。因此，制剂A和B实现了这些目的。然而，为了确保对所有妇女的完全治疗效应，应当获得更高循环水平的醋酸诺美孕酮。令人惊奇的是，有可能通过完善其它配方而进一步提高体外扩散结果。
用与研究组合凝胶剂所用的相同方法，预先体外测试凝胶剂B。24小时内透皮传递的结果示于表6中表6凝胶剂B型制剂的皮肤传递结果
因此，在这些试验中所用的体外和操作条件下，收集区室为1.66μgNAc的扩散使其有可能获得0.7ng/ml的血浆平衡水平。
因此，在体外透皮传递试验时，可能获得令人满意的临床结果的醋酸诺美孕酮凝胶剂的24小时醋酸诺美孕酮累积量必须高于1.66μg。
以相同的方式，以比率为身体面积400cm2应用3g凝胶的凝胶剂TX11323产生约40pg/ml的雌二醇平衡血浆水平，位于30-60ng/ml雌二醇有效血浆浓度范围。
因此，体外24小时扩散入收集区室1.40μg(表2)产生约40pg/ml的雌二醇平衡血浆水平。因此，在透皮传递试验时，可能产生令人满意的临床结果的雌二醇凝胶存在的24小时雌二醇累积量必须高于1.05μg，然而不超过2.1μg，以便不诱发高雌激素症。
因此，为了证实所得的第一批结果，尤其是雌二醇对醋酸诺美孕酮的皮肤吸收发挥的促进作用以及研究其它吸收促进剂的联合作用，已生产了一系列的新型凝胶剂。6)其它种类的吸收促进剂的研究(第二组凝胶剂)
用仅所用的吸收促进剂的性质不同而制剂中其它成分保持相同的凝胶制剂，体外研究所述两种有效成分的透皮传递表7含有其它种类的吸收促进剂的凝胶制剂类型(第二组凝胶剂)
相当于该基础制剂的制剂概述如下表8测试的吸收促进剂
在编号G42-120的另一个制剂中，将硅氧烷DC Blend 20以制剂的2％(重量)加到编号G42-110(Solketal 3％)的凝胶中。
也将这些制剂与对照制剂(相同配方但不含有吸收促进剂编号G49-114)进行比较。
相当于该凝胶剂的配方示于表9中。表9凝胶剂G49-114的组成体外结果
表10a和10b概述了用这些制剂获得的体外结果，并表示为24小时扩散到收集区室的有效成分累积量。表10a和10b对第二组凝胶剂进行皮肤传递研究的结果表10a表10b


图1和图2所示结果的分析表明通过选择所用吸收促进剂的性质可以调节醋酸诺美孕酮和雌二醇的扩散量。当将含有吸收促进剂的制剂扩散到收集区室中的有效成分量与用对照制剂观测的量进行比较时，可见某些促进剂只有利于雌二醇的扩散，而不影响醋酸诺美孕酮的扩散。用Softigen 767(G49-88)和Miglyol 840(G49-111)观察到这种现象。其它促进剂以同步方式促进所述两种有效成分的传递。对于长链脂肪酸(G49-100、G49-106和G49-108)以及Solketal型制剂G42-110和G42-120，情况如此。目前研究的促进剂没有一种能够只促进醋酸诺美孕酮的扩散。
令人惊奇的是，观察到某些赋形剂(一般称为吸收促进剂)正好相反地减慢所述有效成分的扩散。因此，Azone(凝胶剂编号G49-139)显著降低雌二醇朝向收集区室扩散，而不影响醋酸诺美孕酮的扩散。与不含有吸收促进剂的制剂相比，Cetiol HE(G49-102)、Procetyl AWS(G49-110)、Montanox 80(G49-82)和Crodamol DA(G49-90)引起所述两种有效成分的扩散显著降低。因此，看来似乎不能预测改进醋酸诺美孕酮和雌二醇同时传递的吸收促进剂的性质。然而，根据前面确立的体外/体内关系可知，尽管如上所述，所述两种分子透皮传递存在竟争性，但是有些制剂既可保证醋酸诺美孕酮的有效血浆水平，又保证雌二醇的有效血浆水平。尤其是编号G42-120、G49-106、G49-108和G49-100制剂。这些制剂中的某些制剂含有已知皮肤耐受性差并且必须小心使用的促进剂。这就是为什么优选使用制剂G42-120(它含有已充分证实无害的成膜剂和其它赋形剂)的原因。7)成膜剂的作用表11比较凝胶剂G42-110和凝胶剂G42-120的皮肤传递结果凝胶剂G42-110和G42-120的唯一区别在于第二次加入的成膜剂(硅氧烷DC Blend20)。这两种凝胶剂均含有8％丙二醇(PG)和3％Solketal(S)。
用凝胶剂G42-120获得的醋酸诺美孕酮扩散最强凝胶剂G42-120在24小时内扩散的醋酸诺美孕酮累积量为2.782μg，而凝胶剂G42-110为2.299μg，醋酸诺美孕酮的扩散增加了20％以上。
同样，凝胶剂G42-120雌二醇较好地通过皮肤扩散凝胶剂G42-120在24小时内雌二醇的累积量为1.368μg，而凝胶剂G42-110为1.121μg，雌二醇的扩散也增加了20％以上。8)醋酸诺美孕酮浓度对体外扩散的影响
所有前面已进行的试验均使用0.4％醋酸诺美孕酮制剂，需要研究凝胶中醋酸诺美孕酮的浓度对经皮扩散的影响。在前面的传递研究中，已知凝胶剂G42-110获得良好结果，将该制剂用作始点。为了可溶解更大量的醋酸诺美孕酮，增加该有效成分的优良溶剂Solketal和醇的浓度。最后，为了保持这些凝胶剂与凝胶剂G42-110相同的粘度，也增加Carbopol的浓度。所述制剂示于表12中。表12凝胶剂组成百分比体外透皮传递的结果
下表13概述了24小时收集区室中的醋酸诺美孕酮累积量(μg)。表13不同浓度醋酸诺美孕酮凝胶剂的体外皮肤传递研究的结果24小时收集区室中存在的醋酸诺美孕酮累积量(μg)。*第一组试验获得的结果
前面的研究已经表明，能够获得令人满意的临床结果的醋酸诺美孕酮凝胶剂必须在体外透皮传递试验中的24小时醋酸诺美孕酮的累积量大于1.66μg。
表13的结果说明，在合适的制剂中，醋酸诺美孕酮浓度范围为0.4-1.7％的凝胶剂24小时传递醋酸诺美孕酮的累积量比1.66μg大得多，因此能够获得令人满意的临床结果。需要指出的是，通过皮肤的有效成分量随其在凝胶中的浓度而增加。9)“增溶剂/促进剂”比例的作用
下表14显示，对含有0.4％醋酸诺美孕酮的第一组凝胶制剂G42-110和G47-5观察到以24小时累积量表示的体外传递结果，其中凝胶制剂G42-110和G47-5仅在丙二醇(PG)/Solketal(S)比例的选择方面不同，分别是凝胶剂G42-110为8/3，凝胶剂G47-5为6/5。表14比较凝胶剂G42-110和凝胶剂G47-5的皮肤传递结果
凝胶剂G42-110的醋酸诺美孕酮扩散比凝胶剂G47-5更好凝胶剂G42-110的累积扩散NAc为2.299μg，相比之下，凝胶剂G47-5为1.785μg。
同样，凝胶剂G42-110的雌二醇(E2)扩散也比凝胶剂G47-5更好凝胶剂G42-110的累积扩散E2为1.121μg，相比之下，凝胶剂G47-5为0.913μg。因此，对该类型的制剂，更优选使用8/3而不是6/5比例的PG/S系统。
在另一组试验中，研究丙二醇/solketal对对较高浓度的醋酸诺美孕酮(即1.0％)凝胶剂的透皮传递的影响。表15凝胶剂组成百分比
这些制剂仅在丙二醇/solketal混合物比例方面不同。表16不同比例丙二醇/solketal的凝胶剂的体外皮肤传递的研究结果
令人惊奇的是注意到，对于这些制剂，促进剂Solketal浓度增加使两种激素传递水平降低。
这两组试验结果表明，对于每种制剂，增溶剂和吸收促进剂的最佳比例不可能预先知道，必须具体情况具体研究。10)结论
本发明的试验表明，皮肤用凝胶制剂中每种组分的浓度及其与其它组分相互作用可以令人惊奇地产生协同作用，或者，反之，抑制经皮途径传递的有效成分量。为此，如上所述，透皮传递合成孕激素的上述单一制剂不直接适用于雌激素—孕激素组合，因为该类型的每种组合要求特殊盖伦溶液。具体地说-雌二醇以某种浓度使用时可以促进醋酸诺美孕酮的透皮传递；-一般而言，醋酸诺美孕酮降低雌二醇的透皮传递；-确保适当透皮传递每种有效成分的吸收促进剂的性质是不可预见的；-在吸收促进剂中，二氧戊环(例如Solketal和SEPA)和长链脂肪酸是可更好达到目的的吸收促进剂；-溶剂和传递促进剂之间的最适比率必须依每种制剂而定；-加入诸如硅氧烷DC Blend 20的成膜剂可增加有效成分醋酸诺美孕酮和雌二醇透皮传递约20％，同时改善所述组合物的美容特征。
此外，最好保有含有诸如辛酸、油酸或月桂酸的长链脂肪酸制剂。
权利要求
1.具有全身效应的局部激素组合物，所述组合物可用于激素治疗围绝经和绝经以及治疗闭经妇女卵巢性激素缺乏症，其基本成分为孕激素和雌激素药物，其特征在于它含有
-作为有效成分的衍生自19-去甲孕酮的孕激素以及雌激素，
-和可系统传递所述有效成分的载体，该载体选自增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂及其混合物，
以及用于形成凝胶和/或形成膜形式药用制剂的合适赋形剂。
2.权利要求1的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于所述衍生自19-去甲孕酮的孕激素是诺美孕酮和/或一种诺美孕酮酯或一种诺美孕酮醚。
3.权利要求1或2的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于所述衍生自19-去甲孕酮的孕激素是醋酸诺美孕酮。
4.权利要求1的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于所述雌激素是雌二醇和/或一种雌二醇酯或一种雌二醇醚。
5.权利要求1或4的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于所述雌激素是雌二醇脂肪酸酯，更准确地说是戊酸雌二醇。
6.权利要求1或4的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于所述雌激素是雌二醇醚，尤其是普罗雌烯。
7.权利要求1-6中任一项的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于诺美孕酮或一种诺美孕酮酯或诺美孕酮醚含量为总组合物的0.05-5.0％(重量)。
8.权利要求7的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于诺美孕酮或一种诺美孕酮酯或诺美孕酮醚含量为总组合物的约1.0％(重量)。
9.权利要求1-8中任一项的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于雌二醇或一种雌二醇酯或雌二醇醚含量为总组合物的0.05-1.0％(重量)。
10.权利要求9的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于雌二醇或一种雌二醇酯或雌二醇醚含量为总组合物的约0.15％(重量)。
11.权利要求1-10中任一项的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于所述增溶剂选自醇类、水醇混合物、丙二醇及其混合物。
12.权利要求1-11中任一项的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于所述增溶剂是乙醇/水/丙二醇三元混合物，其中乙醇含量为总组合物的30-60％(重量)，水含量为总组合物的20-60％(重量)，丙二醇含量为总组合物的2-20％(重量)。
13.权利要求1-12中任一项的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于所述吸收促进剂选自二氧戊环和具有6-18个碳原子的长链脂肪酸。
14.权利要求13的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于所述吸收促进剂含量为总组合物的2-12％(重量)。
15.权利要求13或14的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于所述吸收促进剂是异亚丙基甘油或2-正壬基1，3-二氧戊环。
16.权利要求1-15中任一项的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于所述胶凝剂选自纤维素衍生物和丙烯酸衍生物。
17.权利要求16的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于所述丙烯酸衍生物是使用浓度为总组合物的0.3-1％(重量)的卡波姆。
18.权利要求1-17中任一项的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于所述成膜剂选自硅氧烷、纤维素衍生物、甲基丙烯酸衍生物和聚乙烯吡咯烷酮衍生物。
19.权利要求18的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于所述硅氧烷选自二甲聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇、二甲基硅油及其混合物。
20.权利要求19的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于所述硅氧烷是由聚二甲基硅氧烷醇在二甲聚硅氧烷中形成的混合物。
21.权利要求19或20的具有全身效应的局部激素组合物，其特征在于所述硅氧烷的用量为总组合物的1-3％(重量)。
22.权利要求1-21中任一项的局部激素组合物，它为渗透凝胶形式，其特征在于它在水醇混合物中含有0.4％醋酸诺美孕酮、0.15％雌二醇、8％丙二醇、3％异亚丙基甘油和2％的聚二甲基硅氧烷醇在二甲聚硅氧烷中形成的混合物。
23.权利要求1-21中任一项的局部激素组合物，它为渗透凝胶形式，其特征在于它在水醇混合物中含有0.4％醋酸诺美孕酮、0.15％雌二醇、8％丙二醇、3％长链脂肪酸和2％的聚二甲基硅氧烷醇在二甲聚硅氧烷中的混合物。
24.权利要求1-21中任一项的局部激素组合物，它为渗透凝胶形式，其特征在于它在水醇混合物中含有0.4％醋酸诺美孕酮、0.15％雌二醇、约8％丙二醇和约3％异亚丙基甘油。
25.权利要求1-21中任一项的局部激素组合物，它为含水醇混合物的渗透凝胶形式，其特征在于所述组合物含有0.4％醋酸诺美孕酮、0.15％雌二醇、约8％丙二醇和约3％长链脂肪酸。
全文摘要
本发明涉及治疗化学领域，更具体涉及生产用于皮肤的新型盖伦剂型。更准确地说，本发明涉及具有全身效应的局部激素组合物，所述组合物可用于激素治疗围绝经和绝经以及治疗闭经妇女卵巢性激素缺乏症。本发明的特征在于所述组合物包含作为有效成分的19－去甲孕酮的孕激素衍生物和雌二醇或其一种衍生物、系统传递所述有效成分的载体以及适于生产凝胶和/或成膜药物剂型的赋形剂，所述载体选自成膜剂、胶凝剂及其混合物。
文档编号A61P15/12GK1407898SQ0180356
公开日2003年4月2日 申请日期2001年9月14日 优先权日2000年9月15日
发明者G·格雷, B·维勒特, J·帕里斯, J·L·托马斯 申请人:泰拉梅斯实验室