专利名称：具有控制出血特征的孕激素治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及以如下方式给药孕激素治疗的方法，促进有控制的出血，而不是通常伴随孕激素用药中出现的不规则的和不可预测的出血。
背景技术：
黄体酮是一种天然甾体，它是妇女在生殖期分泌的主要甾体。已经对该甾体进行持续研究，并发现它是在大多数其它甾体(特别是糖皮质激素，雄激素和雌激素)生物合成中的主要前体。黄体酮还刺激子宫生长，刺激子宫内膜和子宫肌层的许多特定改变。它对于蜕膜组织的形成和腔上皮组织和腺上皮组织的分化是必要的。黄体酮还在妊娠中起到多种作用，包括乳房增大，抑制子宫收缩，保胎，胎儿的免疫保护，和前列腺素合成的抑制。
孕激素包括天然孕激素，黄体酮，合成孕激素，以及甲孕酮(MPA)。孕激素已经在药学上应用，用于治疗许多临床疾病如黄体期缺乏，功能障碍性子宫出血，子宫内膜异位，子宫内膜癌，良性乳腺疾病，前-惊厥，和协助体外授精，在雌激素替代治疗(ERT)中防止早期流产和减少子宫内膜增生的发生。
最常用的妊娠前使用的制剂是合成孕激素，它伴有不需要的副作用如抑郁和水潴留。另外许多合成孕激素来源于19-正-睾丸甾酮，其逆转雌性激素对脂蛋白(HDL)水平的积极作用。正相反，天然黄体酮不会引起水潴留，极少与抑郁相关，对脂类水平没有副作用。
对患者给药天然黄体酮达到适当血清和组织水平，存在许多困难。当口服给药时，黄体酮快速代谢，参见例如，Adlecruz，H.和Marrtin，F.J.，甾体生物化学(Steroid Biochem.)，13231-244(1980)，和Maxson，W.S.和Hargrove，J.T.，Fertil.Steril.，44622-626(1985)。
孕激素的直肠给药也进行过尝试，给药天然黄体酮剂量为25mg和100mg，其在给药后4-8小时达到峰值，随后逐渐降低。但是采用这种给药途径，很难维持稳定的血浆水平。Maxson，W.S.，Clinical Obstert.Gynecol.，30465-477(1987)；Nillius，S.J.和Johansson，E.D.B.，Am.J.Obstert.Gynecol.，110470-479(1971)。舌下给药导致迅速出现黄体酮在血清中达到的峰值为基值的10倍，但在24小时内又回到基值。Villanueva等，Fertil.Steril.，35433-437(1981)。鼻腔给药，使用20mg和30mg的剂量，分别在大约30和240分钟，分别达到2.1和4.1ng/ml的平均最大浓度。
黄体酮的肌肉给药也进行过剂量为100mg尝试，它在2-8小时内血清浓度达到40-50ng/ml。Nillius，S.J.和Johansson，E.D.B.，Am.J.Obstert.Gynecol.，110470-479(1971)。该给药表明需要每日或隔日注射才能得到这样的结果。Whitehead，M.和Godfree，V.，激素替代疗法，ChurchillLivingston Edinburgh 1992，第91页。皮下给药也进行过试验，将6个100mg的黄体酮小球植入分娩后妇女。Croxatto，H.B.等，内分泌学学报(actaendocrinol.)，100630(1982)。在植入后的第一周内，黄体酮水平达到峰值4.4ng/ml，在植入后6个月，达到的平均峰值为1.9ng/ml。孕激素植入在周期治疗中是不实际的，而且也没有达到孕激素的生理学浓度。(“周期”治疗指孕激素给药时断时续，特别是每28日周期或日历月的一段时间。例如，周期给药可能只是在每28日周期的15-20日中、或每个月的开始5天中的每日或每隔日给药。“持续”或“连续”治疗是指有规律地给药，不管是每日、每隔日、每周，还是否则就不考虑，例如，28日周期或日历月。)已经证明局部应用放射性的黄体酮可以通过皮肤吸收。Mauvais-Jarvis，黄体酮，临床内分泌学代谢杂志(J.Clin.endocrinol.Metab.)，291580-1587(1969)。在局部给药后的48小时，在尿中回收到标记的代谢物。然而，吸收只是给药剂量的10％。黄体酮高的脂溶性造成该甾体的潴留延长，并且持续的局部代谢减少该甾体的系统作用。已知对乳房局部应用黄体酮不会产生明显的子宫内膜作用。Sitruk-Ware，临床内分泌学代谢杂志(J.Clin.endocrinol.Metab.)，44771-774(1977)。
对绝经后接受ERT治疗的妇女也曾经阴道给药孕激素。含有羧甲基纤维素和甲基纤维素的50mg/ml的黄体酮混悬液插入阴道，其特征在于黄体酮通过阴道粘液迅速吸收。很快在外周循环中出现激素，结果在15分钟后增加至基线血清水平(0.34ng/ml)的10倍。在给药后1或2小时达到峰值，增加至基线水平的30-40倍(12.25ng/ml)。在随后的7小时内，血清浓度维持在这一水平，在随后的10小时内降至3.68ng/ml。Villanueva等，Fertil.Steril.，35433-437(1981)。结果表明同时接受ERT治疗的妇女雌激素吸收增加。
如美国专利第5,543,150号(“150专利”)中所描述，在这里引用作为参考，它公开了使用该发明的生物附着性制剂可以提供孕激素的阴道局部给药，产生明显的局部药物浓度，同时维持血浆水平足够低，以避免大多数不需要的副作用。还参见，Warren，M.P.等，Crinone评价，含有生物附着性凝胶的黄体酮对继发性闭经妇女的经阴道给药，摘要，在澳大利亚Menopause，Sydney，1996年的第八次国际会议发表。如美国专利第08/743,153号中所描述，在这里引用作为参考，它也公开了可以给药黄体酮用于治疗或减少局部缺血或心脏血管疾病的发病率。
对绝经期和绝经期后妇女的治疗，其中涉及与雌激素有关的孕激素周期性给药，诱导通常在月经周期出现的子宫内膜生理学程序的改变。该治疗通常在每个月大约10-14天时间内每日给药孕激素。然而，从该用药引起的出血消退，通常是不规则的和不可预测的，经常是早在第一次孕激素剂量给药后大约第四天开始。见Archer，D.F.等，绝经期后妇女连续组合服用雌激素和甲孕酮或雌激素和甲孕酮结合疗法的出血类型，Obstert.Gynecol.，83686-92(1994)。
发明概述本发明包括周期性孕激素每日阴道给药的方法，同时避免明显的副作用，以避免通常是不规则的每月出血消退(它通常和周期性孕激素治疗有关)，代替为在孕激素给药期之后的有规律的出血消退。因此本发明具有在周期性孕激素治疗中不产生不规则出血消退的不便和并发症的优越性，同时没有常见的副作用。
本发明还包括持续的阴道给药的方法，以维持完全无月经，同时避免明显的副作用。因此，本发明提供在3-6个月完全无月经，而没有其它方法中经常观察到的周期性的破裂出血或染上污点，同时没有从其它方法经常产生的明显的副作用。
附图简要说明
图1图示了周期的每日阴道给药剂量为45mg的孕激素(CRINONE4％黄体酮凝胶)产生的出血类型。
图2图示了周期的每隔日阴道给药剂量为45mg的孕激素(CRINONE 4％黄体酮凝胶)产生的出血类型，如Warren，M.P.等，在Crinone评价，含有生物附着性凝胶的黄体酮对继发性闭经妇女的经阴道给药(摘要，在澳大利亚Menopause，Sydney，1996年的第八次国际会议发表)中所报道。
图3图示了周期的每隔日阴道给药剂量为90mg的孕激素(CRINONE 4％黄体酮凝胶)产生的出血类型，如上面引用的Warren，M.P.等，在Crinone评价…中所报道。
发明详述本发明涉及一种应用孕激素治疗的方法，其中包括对绝经期和绝经期后的妇女阴道给药治疗有效量的孕激素，其中为了促进有规律的出血消退，采用改进的治疗方案。对雌激素过量的(estrogenized)妇女每日阴道给药CRINONE 4％黄体酮凝胶产生子宫内膜改变，但是其每月出血消退是一致的和可预测的，只是在孕激素给药完成后出现，即只是从孕激素给药产生的真正的“消退”。
本发明还涉及一种应用孕激素治疗的方法，其中包括对绝经期和绝经期后妇女阴道给药治疗有效量的孕激素，其中为了维持无月经，采用改进的治疗方案。提议保持绝经期和绝经期后妇女体内雌激素和孕激素恒定的而不是周期性变化的关系，以避免每月的出血消退。Azzawi，A.J.，de Ziegler，D.，阴道黄体酮凝胶剂结合HRT持续给药作为无月经的治疗方案，1997年10月在Menopause，Vienna举行的第四次欧洲会议中提出。整个月恒定的，或有规律的、没有间断的黄体酮给药，促进无月经，或出血的完全缺乏。然而，就像怀孕诱导的无月经，持续的孕激素给药不会产生经常所需的和月经周期相联系的生理学上的子宫内膜改变(其中子宫内膜每月经受改变和脱落)。相反，子宫内膜经受一个维持的萎缩状态。
即使当子宫内膜萎缩，因此需要维持无月经时，连续每日阴道给药孕激素是不实际的和不方便的。我们还对150名患者研究了具有持续释放特性的孕激素凝胶，暴露于持续的黄体酮给药的子宫得到恒定的药物浓度，同时阴道给药限制在合理的每周两次。对已经接受持续的经皮雌激素治疗的妇女给予双周剂量的CRINONE 8％黄体酮凝胶(从Philadephia，Pennsylvania的Wyeth-Ayerst实验室得到)，显示出维持无月经。该给药得到和维持子宫内膜萎缩，其通过无月经和超声检测显示的薄子宫内膜高的发生率表现出来。该简单、容易的治疗方案(其没有发生在合成孕激素或口服给药的常见的副作用和问题)对希望完全避免出血消退而接受孕激素治疗的绝经期和绝经期后妇女是一个新的临床选择。见’Fanchin，R.，de Ziegler，D.等，经阴道黄体酮给药剂量反应资料支持子宫一过性作用，Obstert.Gynecol.，90396-401(1997)。
和
背景技术：
中讨论的其它孕激素给药相反，该应用孕激素每日周期治疗的疗法，产生可靠的、有规律的出血消退，并且只是在孕激素给药周期后发生。它为孕激素治疗的妇女提供了极大的方便，没有不规则的和不可预测的开始出血带来的不确定和不便。应用孕激素持续治疗的疗法维持完全无月经。它为寻求无月经的妇女带来方便，没有像其它方法出现的通常3-6个月的周期性的破裂出血或染上污点。
本发明包括应用孕激素制剂，当在每月孕激素给药完成后促进有规律的出血消退时每日阴道给药，或当维持完全无月经时持续阴道给药。孕激素制剂优选包括黄体酮和生物附着性载体，其可以为含有聚合物基质的凝胶制剂，设计为控制和延缓黄体酮释放通过阴道膜。该给药方式还避免了首过代谢问题以及许多明显的副作用。
本发明包括一种应用孕激素在激素替代治疗中的剂量疗法和治疗方法。优选一次给药黄体酮大约45mg-90mg。周期给药的组合物优选每个周期的一段时间每日给药，其中为了方便，优选依据日历月。用于持续给药的组合物优选每周给药大约两次。最优选只使用天然黄体酮本身。
优选的特定药物传递制剂(其被选择用于实施例1和2，CRINONE8％和4％黄体酮凝胶，从Philadephia，Pennsylvania的Wyeth-Ayerst实验室得到)，包括交联多羧酸聚合物，如美国专利第4,615,697号中对Robinson(在下文“697名患者”)和在150名患者中所描述，它们中的每一个在这里引用作为参考。通常该制剂中至少大约80％的聚合物单体含有至少一个羧基官能团。应该含有一定量的交联剂，以提供足够的生物附着，维持系统附着在靶上皮表面足够长的时间，以吸收所需的剂量。
对于阴道给药，如下面的实施例，制剂优选保持附着在上皮表面至少大约24小时至48小时。该结果可以用不同的时间进行临床测定。当交联剂存在量大约为聚合物重量比的0.1-6.0时，通常可以达到优选水平的生物附着，适当的生物附着结果水平最优选大约重量比的1.0-2.0。还可以通过商业可购买的利用测定附着力的表面张力计对生物附着进行测定。
可以通过改变聚合物中交联剂的量来调节聚合物制剂，以控制黄体酮的释放速率。合适的交联剂包括丁二烯二醇、二乙烯基苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、3，4-二羟基-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯和类似物。
用于该制剂的优选聚合物为聚丙烯酸树脂，U.S.P.，它可以从B.F.Goodrich Speciality Polymers of Cleveland，OH商业购买，商品名为NOVEON-AAL。美国药典，1995版，United States PharmacopeialConvention，Inc.，Rockville，Maryland，第1240-41页，指出聚丙烯酸树脂是聚丙烯酸和丁二烯乙二醇交联。
在’698病例实验中，提到了可以用于该药物传递系统制剂的其它有用的生物附着性聚合物。例如，它们包括聚丙烯酸聚合物与，例如，3，4-二羟基-1，5-己二烯交联，和聚丙烯酸聚合物与，例如，二乙烯基苯交联。
特别地，这些聚合物不能使用它们的盐，因为这会降低它们的生物附着性能。可以通过传统的自由基聚合技术，应用起始物如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等，制备该生物附着性聚合物。在‘698病例实验中提供了示范性的有用的生物附着性制备。
生物附着性制剂可以为凝胶剂、乳膏、片剂、丸剂、胶囊、栓剂、膜剂或其它药学可接受的剂型，其附着于粘膜，并且不会很容易地冲洗掉。在’698病例实验中还描述了不同的制剂，在这里引用作为参考。
另外，在’698病例实验中，为了得到传递系统最大或所需的药效或为了方便患者，在制剂中可以将一些添加剂和交联聚合物混合。这些添加剂包括，例如，润滑剂、增塑剂、防腐剂、凝胶成形剂、片剂成形剂、微丸成形剂、栓剂成形剂、膜剂成形剂、乳膏成形剂、崩解剂、包衣剂、粘合剂、赋形剂、着色剂、味道和/或气味调节剂、保湿剂、粘度调节剂、pH-调节剂和类似添加剂。
优选的孕激素组合物为CRINONE4％或8％的黄体酮凝胶，它由以下成分组成(在’150病例实验中进一步讨论)4或8重量百分比的黄体酮，12.9重量百分比的甘油，4.2重量百分比的矿物油，2重量百分比的聚丙烯酸树脂(从B.F.Goodrich Speciality Polymers of Cleveland，Ohio得到)，1重量百分比的氢化棕榈油甘油酯，1重量百分比的carbomer934P(从B.F.Goodrich得到)，0.08重量百分比的山梨酸，0-2重量百分比的氢氧化钠，其余为纯水(它和’150病例实验中第6栏44-52行讨论的基本制剂相同，除了不包括羟苯甲酸甲酯)。
山梨酸为防腐剂，它可以被任何其它被认可的防腐剂替换，如羟苯甲酸甲酯，苯甲酸或丙炔酸。
carbomer 934P为凝胶形成剂，它可以被其它凝胶形成剂替换，如carbomer 974P，carbomer 980，甲基纤维素或丙基纤维素。
甘油为保湿剂；可以选择的保湿剂包括，例如，丙二醇或双丙甘醇。
矿物油和氢化棕榈油甘油酯为润滑剂；可选择的包括，例如，任何矿物或植物油，棕榈油，或轻质矿物油。
氢氧化钠为强碱，只是用来调节pH值；它可以被用于该目的的其它常用碱替换。
制剂的制备包括聚合物的水合，分别混合水溶性成分(“水相”)和油溶性成分(“油相”)，加热并将两相混合，将混合物均化。上面列出的所有成分都是已知的，并且可以很容易地从本领域熟知的供应商购买。
聚合物相通常可以通过混合加入的水、山梨酸、丙烯酸树脂和carbomer制备。聚合物通过混合几个小时进行氢化，通常大约2-3小时，直到得到均一、光滑、均相、不含小块的混合物。当聚合物完全水合时，加入黄体酮进行混合，直到得到均相混悬液。
油相通常可以通过将甘油和矿物油一起加热至75-78℃熔化进行制备。混合物冷却至60℃，同时聚合物相升温至大致相同的温度。然后将聚合物加入到加热的油相中。两相完全混合，得到均一的白色膏状产物。如果需要，和氢氧化钠混合调节pH值至大约2.5-3.5，通常大约为3。当混合物冷却后，除去空气。因为制备和pH值的特性以及防腐剂的加入，得到的产物是无菌的。
如本领域技术人员所熟知，制剂的组成可以改变，以影响制剂的某一特性。例如，可以调节生物附着性聚合物的浓度，以提供更大或更小的生物附着性。通过改变pH值或通过改变聚合物或凝胶成型剂的浓度，可以改变制剂的浓度。可以改变油和水的相对浓度，以调节孕激素从药物传递系统的释放速度。也可以适当改变pH值，以影响制剂的释放速率或生物附着性。
孕激素制剂可以以本领域熟知的各种方式进行阴道给药，如通过柱塞、冲洗液、栓剂或手工给药。优选的传递方法为采用美国专利第D345,221号或美国专利第D375,352号所描述的装置，其公开文本在这里被引用作为参考。该装置为椭圆形中空的容器，其一端可以打开，另一端含有大多数将被传递的成分，并可以被挤压。该装置可以预先测定密封在容器中(其使用比较简单)以单剂量被传递的产物量。该容器还维持产物直到使用前的无菌环境。使用时打开容器，开口端插入阴道，同时挤压另一端，将容器中的内容物挤进阴道。因此一个产物的“试剂盒”可以含有产物的单剂量或多剂量。
妇女被分为两组，每组20人。组I年龄范围在38-55岁，每个妇女都表现出绝经期症状或已正进行HRT。组II年龄范围在50-64岁，每个妇女已有3年绝经期(无月经)，或在进行周期性出血的HRT。两组中没有一个妇女表现出不正常的出血或任何其它子宫病理。
组I在周期的15-24日每日早晨持续给药雌激素(PREMARIN(0.625mg)结合雌激素(Wyeth-Ayerst Laboratories，Philadelphia，Pennsylvania)，PROGYNOVA(2mg)戊酸雌二醇(Schering A.G.，Berlin，Germany)，或ESTRADERM TTS(50mg)或ESTRADERM MX 0.05(0.050mg)雌激素小片(Novartis Pharmaceutical，Basel，Swizerland))和CRINONE 4％黄体酮凝胶(45mg黄体酮)(为了实用目的和方便，每日历月的1-10日给药，和周期的15-24日相一致。)。组II每周两次持续给药ESTRADERM Mx(50mg)雌激素小片(Novartis Pharmaceutical)(或者如果不能忍受小片，每日给药OESTROGEL雌激素凝胶(Besins-IscovescoLaboratories，Paris，France)，每周两次早晨持续给药CRINONE 8％黄体酮凝胶(90mg黄体酮)。
对于所有病例，基本临床评价包括一个临床测验，对于没有进行预先治疗的子宫内膜不到5mm厚的妇女和对于正在进行HRT或持久的卵巢功能的子宫内膜不到10mm厚的妇女，进行阴道超声。在组I中，在最后一次(第10次)黄体酮给药后，通知妇女开始出现阴道出血(除了被解释为类似月经出血的出血消退)时汇报。
在0-6个月建立基线后，进行6-12个月的治疗。所有妇女再次进行临床检测，包括阴道超声，和子宫内膜取样(如果超声表明组I妇女子宫内膜厚于10mm，或组II妇女子宫内膜厚于5mm)。结果如表1、表2和图1所示。表1超声-子宫内膜厚度(mm.，平均±SEM)
表2出血类型
图1表示了对于组1每日黄体酮给药的病例的出血患者数和出血时间比例。相反，图2和3表示了每隔日分别给药黄体酮(CRINONE 4％或8％黄体酮凝胶)45mg和90mg的患者的出血患者数和出血时间比例，如Warren等所报道，在此之前引用。
如表2和图1所描述，周期性对组1患者每日CRINONE黄体酮凝胶给药导致95％的病例在每月的黄体酮给药期后出现出血消退。因此每日给药极大地改变出血类型，导致95％的患者在每月黄体酮治疗完成后1-4天内出现有规律的出血，没有其它类型的出血。所有的有规律的出血患者继续他们的HRT计划，而那个无规律出血的患者终止了HRT。
相反，CRINONE黄体酮凝胶每隔日周期给药出现的出血类型类似于使用合成孕激素(MPA)得到的结果，无论使用的多大剂量的CRINONE黄体酮凝胶(4％(45mg)或8％(90mg))。见在此之前引用的Warren等的CRINONE黄体酮凝胶，其从图2和3中可以反应，和在此之前引用的Archer等的MPA相比较。因此当需要很好地控制出血时，该治疗方案很有吸引力。
对于组2，CRINONE黄体酮凝胶持续给药，75％的病例没有出现出血消退，只有5％(20个病例中的1个)出现严重的出血和重复的污点。15名未出血的患者中，13名患者继续HRT计划(以及4名出现出现孤立的污点和温和出血的患者)，1名改变治疗方案，1名停止HRT。
因此，对雌激素化(estrogenized)的绝经期妇女每周两次持续给药CRINONE黄体酮凝胶，大多数患者维持完全无月经。其它的实验结果表明和CRINONE 4％黄体酮凝胶(45mg黄体酮)相似的结果。该治疗方案由于副作用少，因此对不希望有月经的绝经期妇女是非常有吸引力的选择。在前的治疗方案经常会导致3-6个月的周期性突然出血或染上污点。
在6个月的治疗后，18个病例中的13个维持无月经。在5名出血患者中，4名只是间歇性的出血，只有1名出现严重出血。在第6个月所有妇女子宫内膜不到5mm厚。在13名无月经的妇女中，10明表示满意继续进行治疗，2名改变到不同的HRT治疗方案，1名停止HRT。
每周两次持续给药CRINONE黄体酮凝胶，大多数的患者维持完全的无月经。
两组妇女在6个月的治疗后进行评价，其后以6个月为间隔评价。子宫内膜厚度通过超声检测，经过18个月的治疗结果如表3所示。经过6个月的出血类型如表4所示。14名第18个月评价的妇女中，12名在整个观察期维持无月经。表3超声-子宫内膜厚度(mm.，平均±SEM)
表4出血类型
和上面实施例1中表2和图1所9讨论的相一致，表4说明了组1患者每日CRINONE黄体酮凝胶给药导致91.3％(69名中的63名)的病例在每6个月孕激素给药期后出现出血消退。因此每日给药极大地改变出血类型，导致91.3％的患者在每月黄体酮治疗完成后1-4天内出现有规律的出血，没有其它类型的出血。在63个病例中，58个，或92％，选择维持阴道黄体酮HRT，2个选择另一个治疗选择，3个停止所有的激素治疗。
对于组2病例，CRINONE黄体酮凝胶持续给药，在6个月评价期内的任何时候，80.6％的病例没有出现出血消退，只有6％出现严重的出血和重复的污点，13.4％出现出现孤立的污点或温和出血。
因此，从大量的实验病例(相对于上面实施例1中报道的第一组)结果进一步说明对雌激素化(estrogenized)的绝经期妇女每周两次持续给药CRINONE黄体酮凝胶，大多数患者维持完全无月经。对进行HRT的妇女周期地每日给药孕激素，可以提供非常可靠的和有规律的出血消退。特别是结合其低的副作用发生率，两个中的任何一个方案可以导致改进HRT的顺应性。
在本发明书中提到的任何一个和所有的出版物、专利和专利申请，表现出该专利所属技术领域熟练技术人员的技术水平。所有的出版物、专利和专利申请在这里引用在相同的范围内作为参考，好像每一个单独的出版物、专利或专利申请被特定地和单独地说明，以在这里引用作为参考。
本领域熟练技术人员可以在不偏离本发明的精神和范围内，进行合理的改变。
权利要求
1.一种对进行周期的孕激素给药的妇女促进有规律的出血消退的方法，包括通过一种药物传递系统进行孕激素周期性地阴道给药，其用量足以引起子宫内膜的分泌变化，同时避免明显的副作用。
2.如权利要求1的方法，其中药物传递系统包括水不溶性、水膨胀性的交联多羧酸聚合物。
3.如权利要求2的方法，其中聚合物为聚丙烯酸树脂。
4.如权利要求3的方法，其中孕激素为黄体酮。
5.如权利要求4的方法，其中黄体酮的给药量为每剂量大约45mg至大约90mg。
6.如权利要求4的方法，其中药物传递系统还含有至少一种辅料。
7.如权利要求2和5中任何一个的方法，其中药物传递系统在每个日历月的固定期间内每日给药。
8.如权利要求3的方法，其中妇女还进行雌激素治疗。
9.如权利要求7的方法，其中妇女还进行雌激素治疗。
10.一种维持持续孕激素给药的妇女无月经的方法，包括通过一种药物传递系统进行孕激素持续性地阴道给药，其用量足以引起子宫内膜的萎缩，同时避免明显的副作用。
11.如权利要求10的方法，其中药物传递系统包括水不溶性、水膨胀性的交联多羧酸聚合物。
12.如权利要求10的方法，其中聚合物为聚丙烯酸树脂。
13.如权利要求10或12的方法，其中孕激素为黄体酮。
14.如权利要求10的方法，其中孕激素给药大约每周两次。
15.如权利要求13的方法，其中孕激素给药大约每周两次。
16.一种用于周期性地孕激素阴道给药、同时促进有规律的出血消退的药剂组合物，其中包括治疗有效量的孕激素和水不溶性、但水膨胀性、生物附着性的交联多羧酸聚合物。
17.如权利要求16的组合物，其中孕激素为黄体酮，聚合物为聚丙烯酸树脂。
18.如权利要求15的组合物的周期的阴道给药方法，给予治疗有效量。
19.一种用于持续的孕激素阴道给药以引起子宫内膜的萎缩、同时维持无月经的药物组合物，其中包括治疗有效量的孕激素和水不溶性、但水膨胀性、生物附着性的交联多羧酸聚合物。
20.如权利要求19的组合物，其中孕激素为黄体酮，聚合物为聚丙烯酸树脂。
21.一种持续地、通过阴道施用治疗有效量的权利要求17的组合物的方法。
22.孕激素和水不溶性、但水膨胀性、生物附着性的交联多羧酸聚合物在制备周期性地孕激素阴道给药、同时促进有规律的出血消退的药剂组合物中的应用。
23.孕激素和水不溶性、但水膨胀性、生物附着性的交联多羧酸聚合物在制备持续的孕激素阴道给药以引起子宫内膜的萎缩、同时维持无月经的组合物中的应用。
全文摘要
本发明讲授了在激素替代治疗中每日的、周期性地阴道给药孕激素可以用于提供有规律的、可以预测的出血消退。本发明还讲授了分散在水不溶性、但水膨胀性、生物附着性的交联多羧酸聚合物中的孕激素的持续给药可以用于维持无月经。两个治疗方案的任何一个都伴有明显的副作用减少。
文档编号A61P15/00GK1282250SQ98812389
公开日2001年1月31日 申请日期1998年10月21日 优先权日1997年10月21日
发明者多米尼克·德齐格勒, 威廉·J·博洛尼亚, 霍华德·J·莱维内 申请人:哥伦比亚实验室(百慕大)有限公司