专利名称：一种孕激素及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种孕激素及其中间体的制备方法，属于药物化学和有机合成领域。
背景技术：
上个世纪八十年代初由荷兰Organon公司推向市场的妈富隆(Marvelon),是一种低剂量的每日口服复合荷尔蒙类避孕药，其主成分为去氧孕烯(Desogestrel)，即13β-乙基-11-次甲基-18，19-双失碳-17 α -孕甾-4-烯-20炔基-17 β -醇。去氧孕烯在体内的代谢产物为13 β -乙基-11-次甲基-18，19-双失碳-17 α-孕甾-4-烯_3_酮-20炔基-17 β _ 醇,即依托孕烯(Etonogestrel 或 3-ketodesogestrel,商品名Implanon),可植入皮下通过缓慢释放有效成分达到长期避孕的效果。制备去氧孕烯和依托孕烯的方法最早公开于专利DE2538862和DE2361120，为 Akzona公司所申请，以11-羟基-雌甾_4_烯-3，17- 二酮为起始原料，首先用乙二醇对3，17-位二酮进行保护，生成11-羟基-雌留-5-烯-3，17-双缩酮，经四醋酸铅氧化得到3，17-双缩酮-雌甾-5-烯-18，11 β -内酯。该内酯与格氏试剂反应、水合肼还原后在13-位引入乙基。再经11-位三氧化铬氧化和Wittig反应引入亚甲基化，3-位脱羟基，17-位乙炔基化等步骤得到最终产物去氧孕烯。但是，该路线在四醋酸铅氧化关键一步，实际得到18，11 β-内酯的收率往往低于40%，见反应式(I)。文献Reel. Trav. Chim. Rays-Bas 107，331 334(1988)尝试了对13-乙基化的方法进行改进，但效果不显著。反应式(I)
权利要求
1.一种孕激素及其中间体的制备方法，其特征在干以13-こ基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8(9)_雌甾四烯-11-酮-17β-醇或它的17-位羟基保护物(47)为原料，先后经过与三甲基硅甲基锂发生亲核反应、Brich还原和用浓盐酸处理得到13-こ基-3-甲氧基-1，3，5 (10)，8 (9)-雌甾四烯-11-亚甲基-17 β -醇或它的17-位羟基保护物(44)，再经3-位脱氧得到(39)，17_位氧化得到(16)，17-位炔化得到去氧孕烯；或保留3-位羰基，将(44)的17-羟基氧化为酮，然后使3-位的羰基与四氢吡咯烷反应形成烯胺(52)，再在17-位引入こ炔基，脱去四氢吡咯后则可得到依托孕烯。
2.根据权利要求I所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在于上述关键中间体的合成方法为
3.根据权利要求2所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在于式(43)化合物是从式(42)化合物的反应得到的；其中，R为氢原子(42a)、ニ甲基叔丁基硅烷基(42b)、叔丁基(42c)或_■氣卩比喃基(42d)。
4.根据权利要求2所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在于所用浓盐酸的浓度为32 36%;反应溶剂为丙酮；反应温度为-20 100°C，反应时间为10分钟到48小时。
5.根据权利要求4所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在于反应温度为室温；反应时间为I小时。
6.根据权利要求2所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在干式(42)化合物是从下面式(41)化合物的反应得到的；其中，R为氢原子(41a)、ニ甲基叔丁基硅烷基(41b)、叔丁基(41c)或ニ氢卩比喃基(41d)。
7.根据权利要求2所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在于所用金属为锂；按摩尔比计，所用量为式(41)化合物的5 30倍；溶剂体系为四氢呋喃异丙醇=5 I ；反应温度为-78 -30°C ;反应时间为30分钟到5小时。
8.根据权利要求7所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在于按摩尔比计，所用量为式(41)化合物的10倍量，反应温度为_40°C，反应时间为2小吋。
9.根据权利要求2所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在于式(41)化合物是从式(46)化合物反应得到的，其中，R为氢原子(46a)、ニ甲基叔丁基硅烷基(46b)、叔丁基(46c)或ニ氢吡喃基(46d)。
10.根据权利要求2所述的孕激素及其中间体的制备方法，其特征在干所用三甲基硅甲基锂的用量按摩尔比计当17-位存在保护基时，用量为式(46)化合物2倍；当17-位为羟基时，为式(46)化合物4倍；反应溶剂为四氢呋喃；在-78°C下反应30 60分钟，然后室温下反应10 30分钟。
全文摘要
本发明公开了以13-乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-11-酮-17β-醇或它的17-位羟基保护物(47)为原料，先后经过与三甲基硅甲基锂发生亲核反应、Brich还原和用浓盐酸处理可高收率得到13-乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-11-亚甲基-17β-醇或它的17-位羟基保护物(44)，再经3-位脱氧得到39、17-位氧化(如17-位还存在保护基，必须先脱保护)得到16、17-位炔化得到去氧孕烯。或保留3-位羰基，将(44)的17-羟基氧化为酮，然后使3-位的羰基与四氢吡咯烷反应形成烯胺(52)，再在17-位引入乙炔基，脱去四氢吡咯后则可得到依托孕烯。本发明技术方案合成方法简单，收率高，可重复，可应用于工业生产。
文档编号C07J1/00GK102675392SQ20111006565
公开日2012年9月19日 申请日期2011年3月18日 优先权日2011年3月18日
发明者尚慕宏, 柴洪伟, 王维, 翟宝霜, 蔡瑞萍 申请人:上海柯林斯堡医药科技有限公司