专利名称：一种合成伊班膦酸钠的方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种伊班膦酸钠的新的合成方法。
背景技术：
伊班膦酸钠为第三代双膦酸盐类药物，是内源性焦磷酸盐的类似物；它能强烈地 抑制破骨细胞的活性和骨重吸收，疗效确切、作用持久且副作用较小，逐渐成为治疗恶性肿 瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛的首选药。伊班膦酸钠的结构式如下
权利要求
1. 一种合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于由中间体化合物(III)与卤代正戊烷反 应后再水解及酸化制备得到伊班膦酸钠；
2.根据权利要求1所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于其包含以下步骤(a)、式(II)化合物N-甲基-β-丙氨酸甲酯与式(IV)化合物亚磷酸二烷基酯在式 (V)化合物催化下反应得到化合物(III)；(b)、化合物(III)与化合物(VI)卤代正戊烷反应得到相应的伊班膦酸烷基酯氢卤酸 盐；所述伊班膦酸烷基酯氢卤酸盐再在氢氧化钠作用下水解得到伊班膦酸四钠盐，并采用 强酸调节至酸性，而得到式(I)化合物伊班膦酸钠；
3.根据权利要求2所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于步骤(b)中调节pH至 3. 8 4. 5。
4.根据权利要求2所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于步骤(b)中所述强酸 为盐酸或硫酸。
5.根据权利要求2所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于步骤(a)的反应溶剂 选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或异丁醇。
6.根据权利要求2所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于步骤(a)的反应温度 为60-108°C，优选在溶剂的沸点回流反应。
7.根据权利要求2所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于步骤(a)所述反应催 化剂式V化合物用量为式(II)化合物N-甲基-β-丙氨酸甲酯摩尔量的5 25%;式(II) 化合物和式(IV)化合物的摩尔比为1 2至1 5。
8.根据权利要求2所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于步骤(b)中化合物 (III)与化合物(VI)的反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或异丁醇；化合物(III)与 化合物(VI)的反应温度为60-108°C，优选在溶剂的沸点回流反应。
9.根据权利要求2所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于步骤(b)中所述式(III)化合物和式(VI)化合物的摩尔比为1 1至1 2。
10.根据权利要求2所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于步骤(b)中所述伊班 膦酸烷基酯氢卤酸盐在氢氧化钠水溶液中水解得到伊班膦酸四钠盐，其中氢氧化钠的用量 与化合物(III)的摩尔比为5 8 1，反应在回流下进行。
全文摘要
本发明公开了一种合成伊班膦酸钠的方法，由中间体化合物(III)与卤代正戊烷反应后再水解及酸化制备得到伊班膦酸钠；式III中R1为C1～4的烷基。本法具有反应步骤少、所用试剂毒性小、安全性好等特点。
文档编号C07F9/38GK102093416SQ201110065239
公开日2011年6月15日 申请日期2011年3月17日 优先权日2011年3月17日
发明者何国新, 李德富, 王卓异, 黄安民 申请人:南京恒生制药厂, 南京生命能科技开发有限公司