专利名称：合成甾体孕激素的方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及合成甾体孕激素的方法。
背景技术：
13β-乙基-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-羟基是甾体孕激素避孕药，能抑制排卵及促性腺激素的分泌，商品名为Marvelon。13β-乙基-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-3酮-20-乙炔基-17β-羟基是去氧孕烯的衍生物，荷兰Organon公司将其发展为单根型皮下缓释长效避孕埋植剂，商品名Implanon。其合成路线有如下几种(1)以11-羟基雌甾-5-烯-3，17-二酮为原料来合成13β-乙基-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-羟基，见反应式一
反应式一(2)以3，17-双缩酮-5-烯-11-羟基雌甾为原料，引入18-甲基后，经氧化，WITTIG反应，水解，炔化，脱酮得到产品。该工艺缺点在于没有现成的原料，从结构上分析，原料的制备也需几步反应，收率低。
(3)以合成18-甲基炔诺酮的中间体为原料来合成13β-乙基-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-羟基，见反应式二 反应式二
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计更合理的合成甾体孕激素的方法。
本发明提供了合成甾体孕激素的方法，提供了合成去氧孕烯(地高索酮)和依托孕烯(3-酮地高索酮)的方法。
本发明的方法为以13β-R`-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-17-R为原料，经环氧重排引入11-氧，经选择性还原得到式I的新化合物，然后通过WITTIG反应或格氏反应在11位引入烯烃，得到式II，III的新化合物，脱去3位酮基，引入17位炔基，得到13β-R`-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-R(当R为羟基，R`为乙基时，该化合物为去氧孕烯)；或保留3位酮基得到13β-R`-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-3酮-20-乙炔基-17β-R(依托孕烯)。合成路线见反应式三。
依托孕烯去氧孕烯反应式三本发明的另一目的是提供了上述关键中间体I、II、III、IV的合成方法。
(1)化合物I的制备将13R`-1，3，5(10)-雌甾四烯-11-酮17-R选择性的进行还原，得到如式I的新化合物。
具体是将液氨加至反应瓶，加入20克锂，溶液呈蓝色，搅拌1小时，将13-R`-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3-11-酮17β-R溶于四氢呋喃和叔丁醇，滴加至锂氨溶液中，在-33℃以下反应2小时，缓慢滴加入乙醇，溶液变灰色，继续搅拌30分钟，加入甲醇，溶液变白，加入水终止反应，减压蒸去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，得油状物，不经纯化直接进行下一步反应；将油状物溶于丙酮中，滴加盐酸，加完后反应2.5小时，TLC检测反应完毕，加入饱和碳酸氢钠中和，减压蒸去丙酮，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干乙醚重结晶得化合物I。其中式I中，R选自氢，烷基，羟基烷基或酰基；R`选自甲基或乙基。
(2)化合物II的制备式I化合物进行选择性保护，得到式II化合物。
具体是将13-R`-雌甾-4-烯-3，11-二酮-17β-R溶于二氯甲烷，加入原甲酸三乙酯和乙二醇，再加入对甲苯磺酸，加热回流四小时后，TLC检测反应基本完毕，加入饱和碳酸氢钠搅拌15分钟，加入二氯甲烷稀释，分层，水层用二氯甲烷反萃，合并有机层，过滤，滤液干燥蒸干得固体式II的化合物。其中在式II中，R选自氢，烷基，羟基烷基或酰基；R`选自甲基或乙基；其3位酮基保护包括缩酮，缩硫酮，醚化，及烯胺化；4(5)双键可以移至5(10)位，5(6)位，或保持不变。
(3)化合物III的制备对式II的化合物进行WITTIG反应或格式反应，将11位氧用不同长度的烷烃取代。
具体是将二甲基亚砜加入到氢钠中，搅拌下加入碘三苯基磷甲基盐，加完后加热至70℃反应1小时，固体溶解，反应液为黄色溶液，滴加溶于二甲基亚砜的13-R`-雌甾-5-烯-3-乙二醇缩酮-11-酮-17β-R，加完后加热反应3小时，冷却，倾入到水中，搅拌至固体析出完全，过滤所得固体为式III化合物。其中在式III中，R选自氢，烷基，羟基烷基或酰基；R`选自甲基或乙基；其3位酮基保护包括缩酮，缩硫，醚化，及烯胺化；4(5)双键可以移至5(10)位，5(6)位，或保持不变；R``选自氢或烷基。
上述中间体式III化合物进行水解，释放出3位酮基，然后对3位酮基进行缩硫，在钠氨溶液中脱除，或式III的缩硫化合物可直接进行脱除，得到式IV的化合物，R选自氢，烷基，羟基烷基或酰基；R`选自甲基或乙基；R``选自氢或烷基。
将式IV化合物氧化并炔化得到式V的化合物，R`选自氢或烷基，R``选自氢或烷基，其中R`＝CH2CH3，R和R``＝H为化合物去氧孕烯。
在本发明方法中将式III化合物水解释放出3位酮基，再与四氢吡咯反应，形成烯胺，得到式VI的化合物。R选自氢或烷基，羟基烷基或酰基；R`选自甲基或乙基；R``选自氢或烷基。
然后将式VI化合物的17位羟基氧化，再经过炔化及脱去保护基得到式VII的化合物，其中R选自氢或烷基；R`选自甲基或乙基，；R``选自氢或烷基。其中当R`＝CH2CH3，R``＝H，为化合物依托孕烯。
本发明的方法操作简单，收率高、成本低、有较大的工业化生产价值。
具体实施例方式实施例1、13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-17β-醇将13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-17β-醇-乙酸酯50克溶于500毫升甲醇，加入20克氢氧化钾，加热，氢氧化钾溶解，反应2小时后，TLC检测反应完全，将溶液转移至单口烧瓶中，减压蒸去部分溶剂，出现固体，用3000毫升水水析，过滤，干燥得固体40克。
实施例2、13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-9，11-环氧-8α，17β-二醇将40克13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-17β-醇溶于400毫升苯，加入60克过酸，500毫升乙醚，继续反应2小时，TLC检测反应完全，加入碳酸钾溶液中止反应，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用水洗至中型，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，出现固体，过滤，得白色固体，称重32克。
实施例3、13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-11-酮17β-醇将环氧化物13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-9，11-环氧-8α，17β-二醇10克溶于50毫升甲醇，搅拌下滴加55毫升18％盐酸，滴完后搅拌1小时，加入200毫升水使得产品尽量析出，过滤得白色固体，用水洗至中性，室温干燥，称重9.25克。
实施例4、13-乙基-雌甾-4-烯-3，11-二酮-17β-醇将液氨加至500毫升刻度处，加入20克锂，溶液呈蓝色，搅拌1小时，将13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-11-酮17β-醇20克溶于四氢呋喃600毫升和叔丁醇120毫升，滴加至锂氨溶液中，在-33℃以下反应2小时，缓慢滴加20毫升乙醇，溶液变灰色，继续搅拌30分钟，加入20毫升甲醇，，溶液变白，加入水终止反应，减压蒸去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，得油状物22克，不经纯化直接进行下一步反应。
将油状物溶于100毫升丙酮中，滴加盐酸1毫升，加完后反应2.5小时，TLC检测反应完毕，加入饱和碳酸氢钠中和，减压蒸去丙酮，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干乙醚重结晶得化合物9克。
实施例5、13-乙基-雌甾-4-烯-3，11，17-三酮将13-乙基-雌甾-4-烯-3，11-二酮-17β-醇10克溶于50毫升丙酮，滴加8NJOHN`S试剂15毫升，加完后反应30分钟，TLC检测反应完毕，过滤，滤液减压蒸去有机溶剂，用乙酸乙酯萃取，洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干，呈半固体，加入乙醚析出固体，过滤，得固体7.97克，mp165.3-171.2℃。[α]D＝+246(C＝0.46，CHCl3，T＝20℃)。
实施例6、13-乙基-雌甾-5-烯-3-乙二醇缩酮-11-酮-17β-醇将45克13-乙基-雌甾-4-烯-3，11-二酮-17β-醇溶于200毫升二氯甲烷，加入原甲酸三乙酯50毫升，乙二醇200毫升，对甲苯磺酸1.5克，加热回流四小时后，板层检测反应基本完毕，加入100毫升的饱和碳酸氢钠搅拌15分钟，加入二氯甲烷450毫升稀释，分层，水层用二氯甲烷反萃，合并有机层，干燥蒸干得固体，过滤，得固体42.1克，Mp＝165℃。
实施例7、13-乙基-11亚甲基-雌甾-5-烯-3-乙二醇缩酮-17β-醇将二甲基亚砜200毫升加入到15克的氢钠中，搅拌下加入碘三苯基磷甲基盐100克，加完后加热至70℃反应1小时，固体溶解，反应液为黄色溶液，滴加13-乙基-雌甾-5-烯-3-乙二醇缩酮-11-酮-17β-醇(20克溶于50毫升的二甲基亚砜)，加完后加热反应3小时，冷却，倾入到15升的水中，搅拌至固体析出完全，过滤所得固体直接进行下一步反应。
实施例8、13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-3-酮-17β-醇将所得固体13-乙基-11亚甲基-雌甾-5-烯-3-乙二醇缩酮-17β-醇溶于200毫升的丙酮，滴入4毫升浓盐酸，反应4小时，板层检测反应完全，蒸去丙酮，二氯甲烷萃取，干燥蒸干得油状物，甲醇重结晶得固体13克。
实施例9、13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-3-乙二硫醇缩酮-17β-醇将10克13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-3-酮-17β-醇溶于200毫升甲醇中，加入乙二硫醇3毫升，三氟化硼-乙醚0.5毫升，用氢氧化钠终止反应，过滤，得固体12.2克。
实施例10、13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-17β-醇通入液氨至100毫升刻度处，在-33℃以下将2.8克金属钠加入到液氨中，反应液呈兰色，反应1小时后，将原料13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-3-乙二硫醇缩酮-17β-醇(4克原料溶于20毫升四氢呋喃)滴加进去，加完后反应一个半小时，板层检测反应完全，小心加入无水乙醇5毫升终止反应，加完后反应20分钟，兰色消失，底部有钠未反应完全，补加5毫升乙醇，再加入甲醇5毫升，加入水50毫升，蒸去有机溶剂，用乙酸乙酯萃取，洗至中性，得无色溶液，无水硫酸钠干燥，蒸干得无色油状物，冰箱中固化得产品3克。
实施例11、13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-17-酮将13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-3-乙二硫醇缩酮-17β-醇8.4克溶于400毫升丙酮中，滴加8Njohn’s试剂10毫升，板层检测反应完全，终止反应，过滤，蒸去丙酮，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干固体，干燥，称重得6.85克产品。
实施例12、13β-乙基-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-羟基加入乙二胺200毫升，加入20克锂，加完后反应一小时，金属锂基本反应完全，改通炔气，通炔3小时后，将20克13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-17-酮原料溶于100毫升四氢呋喃，滴加进去，继续通炔反应5个小时，点板检测有少量原料未反应，改换氩气，滴加入20毫升无水乙醇终止反应，通过尾气排放速度来控制滴加速度，加完后，缓慢滴加50毫升的乙酸乙酯，通过尾气排放速度控制滴加速度，加完后，小心滴加20％硫酸中和至中性，加入水固体溶解，乙酸乙酯萃取两次，干燥蒸干，得红色油状物，过柱得产品16克。Mp110-111℃，[α]D＝+56.5(C＝1，CHCl3，T＝20℃)实施例13、13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮将3克13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-3-酮-17β-醇溶于150毫升丙酮中，滴加8Njohn’s试剂9毫升，板层检测反应完全，终止反应，过滤，蒸去丙酮，得固体，过滤得固体2.7克.。
实施例14、13-乙基-11亚甲基-雌甾-3，5(10)二-烯-3-吡咯-17-酮将2克13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮溶于20毫升甲醇，加入四氢吡咯2毫升，加热回流30分钟，冷却，过滤，得黄色晶体1.9克，MP244-246℃。
实施例15、13β-乙基-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-3酮-20-乙炔基-17β-羟基在反应瓶中加入四氢呋喃200毫升，70毫升丁基锂(1.6mol)，在0℃以下通入乙炔气1小时。通完后，改换氩气保护，滴加原料13-乙基-11亚甲基-雌甾-3，5(10)二-烯-3-吡咯-17-酮(1.9克原料溶于50毫升四氢呋喃)，30分钟滴完，滴完后在0℃反应2小时，板层显示仍有少量原料，继续通乙炔气15分钟，再反应1小时，板层显示反应完全，加入饱和氯化铵10毫升终止反应，再加入2N硫酸68毫升调PH值1-2，溶液分层，有机层用水50毫升，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗至中性，干燥，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，洗至中性，干燥，过滤，合并蒸干，得不纯固体，过柱，得产品1克，MP192.5-195℃，重结晶产品(正己烷)MP197-198.7℃。
权利要求
1.一种合成甾体孕激素式V的方法，其特征在于该方法包括下列步骤以13R`-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-17-R为原料，经环氧重排引入11-氧，经选择性还原得到式I的新化合物，然后通过WITTIG反应或格式反应在11位引入烯烃，得到式II，III的新化合物，脱去3位酮基，引入17位炔基，得到13β-R`-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-R
2.根据权利要求1所述的一种合成甾体孕激素的方法，其特征在于将式IV化合物氧化并炔化得到式V的化合物 R`为氢或烷基，R＂为氢或烷基。
3.根据权利要求1所述一种合成甾体孕激素式V的方法，其特征在于当化合物V的R＂为氢，R`为乙基时，用该方法制得的产品为去氧孕烯。
4.一种合成甾体孕激素式VII的方法，其特征在于该方法包括下列步骤以13R`-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-17-R为原料，经环氧重排引入11-氧，经选择性还原得到式I的新化合物，然后通过WITTIG反应或格式反应在11位引入烯烃，得到式II，III的新化合物，保留3位酮基，引入17位炔基，得到13β-R`-11-亚甲基-18，19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-3酮-20-乙炔基-17β-R；或将式III化合物水解释放出3位酮基，再与四氢吡咯反应，形成烯胺，得到式VI的化合物； 然后将式VI化合物的17位羟基氧化，再经过炔化及脱去保护基得到式VII的化合物，式中R`为甲基或乙基，R＂为氢或烷基；
5.根据权利要求4所述的一种合成甾体孕激素式VII的方法，其特征在于当化合物VII的R为氢，R`为乙基时，用该方法制得的产品为依托孕烯。
6.一种用于合成甾体孕激素的中间体化合物I，其特征在于该化合物I具有下列结构式
7.一种权利要求6所述的化合物I的制备方法，其特征在于该方法为将液氨加至反应瓶，加入20克锂，溶液呈蓝色，搅拌1小时，将13-R`-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3-11-酮17β-R溶于四氢呋喃和叔丁醇，滴加至锂氨溶液中，在-33℃以下反应2小时，缓慢滴加入乙醇，溶液变灰色，继续搅拌30分钟，加入甲醇，溶液变白，加入水终止反应，减压蒸去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，得油状物，不经纯化直接进行下一步反应；将油状物溶于丙酮中，滴加盐酸，加完后反应2.5小时，TLC检测反应完毕，加入饱和碳酸氢钠中和，减压蒸去丙酮，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干乙醚重结晶得化合物I 式I中，R为氢，烷基，羟基烷基或酰基；R`为甲基或乙基。
8.一种用于合成甾体孕激素的中间体化合物II的制备方法，其特征在于该化合物II具有下列结构式
9.一种如权利要求8所述化合物II的制备方法，其特征在于该方法为将13-R`-雌甾-4-烯-3，11-二酮-17β-R溶于二氯甲烷，加入原甲酸三乙酯和乙二醇，再加入对甲苯磺酸，加热回流四小时后，TLC检测反应基本完毕，加入饱和碳酸氢钠搅拌15分钟，加入二氯甲烷稀释，分层，水层用二氯甲烷反萃，合并有机层，过滤，滤液干燥蒸干得固体式II的化合物 在式II中，R为氢，烷基，羟基烷基或酰基；R`为甲基或乙基；其3位酮基保护包括缩酮，缩硫酮，醚化或烯胺化；4(5)双键可以移至5(10)位，5(6)位或保持不变。
10.一种用于合成甾体孕激素的中间体化合物III，其特征在于该化合物III具有下列结构式
11.一种权利要求10所述化合物III的制备方法，其特征在于该方法为将二甲基亚砜加入到氢钠中，搅拌下加入碘三苯基磷甲基盐，加完后加热至70℃反应1小时，固体溶解，反应液为黄色溶液，滴加溶于二甲基亚砜的13-R`-雌甾-5-烯-3-乙二醇缩酮-11-酮-17β-R，加完后加热反应3小时，冷却，倾入到水中，搅拌至固体析出完全，过滤所得固体为式III化合物； 在式III中，R为氢，烷基，羟基烷基或酰基；R`为甲基或乙基；其3位酮基保护包括缩酮，缩硫，醚化或烯胺化；4(5)双键可以移至5(10)位，5(6)位，或保持不变；R＂选自氢或烷基。
12.一种用于合成甾体孕激素的中间体化合物IV，其特征在于该化合物IV具有下列结构式
13.一种权利要求12所述化合物IV的制备方法，其特征在于该方法为式III化合物进行水解，释放出3位酮基，然后对3位酮基进行缩硫，在钠氨溶液中脱除，或式III的缩硫化合物直接进行脱除，得到式IV的化合物 R为氢，烷基；R`为甲基或乙基；R＂为氢或烷基。
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域。本发明提供了合成甾体孕激素的方法。本发明以13乙基－1，3，5(10)，8(9)－雌甾四烯－17－醇为原料合成去氧孕烯和依托孕烯，还提供了关键中间体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的合成方法。本发明方法操作简单，收率高，成本低，宜于工业化生产。
文档编号A61P15/00GK1865276SQ20051002601
公开日2006年11月22日 申请日期2005年5月20日 优先权日2005年5月20日
发明者李金亮, 赵楠, 张薛鑫, 马玲 申请人:上海迪赛诺化学制药有限公司, 上海迪赛诺医药发展有限公司