专利名称：包含雄激素性11β－卤素甾体和孕激素的组合物以及基于该组合物的雄性避孕药的制作方法
技术领域：
本发明从宽泛的意义上涉及包含雄激素性11β-卤素甾体和孕激素的组合物，其中所述雄激素性11β-卤素甾体选自以下通式I的化合物 其中X-Y-Z代表具有CH＝C-C或CH2-C＝C两种结构之一的基团，R1可在α-位和β-位，并代表氢、R或通过P连接在基础环结构上的P-Q-R，其中P和Q代表直链或支链C1-C8亚烷基、亚烯基或亚炔基或它们的氟化衍生物，且可以相同或不同，R代表CH3或CF3，条件是如果X-Y-Z代表基团CH2-C＝C，则在Z上不存在取代基R1，R6是氢原子或者可具有R7中所述的含义，R7代表R或通过P连接在基础环结构上的P-Q-R，其中各基团具有如上所述的定义，R11代表卤素，R13是甲基或乙基，以及R17’是氢或代表C(O)-R18，其中R18是直链或支链C1-C18烷基、烯基或炔基或芳基，或者代表通过P连接在C(O)基团的T-U-V，其中T和U代表直链或支链C1-C18亚烷基、亚烯基、亚炔基、C3-C12脂环基或芳基，且为相同或不同，而V是直链或支链C1-C18烷基、烯基或炔基或芳基，或者R18具有前述含义之一，并且另外被一个或者多个基团NR19R20或一个或多个基团SOxR21取代，其中x为0、1或2，而R19、R20和R21在各种情况下都是氢或通过T连接至N、S上的T-U-V，T-U-V具有如上所述的定义，条件是另外还包括与无机酸或有机酸形成的生理相容性的加成盐，所述孕激素如下式所示。
该组合物适用于制备药物组合物。因此，本发明也涉及包含上述由雄激素性11β-卤素甾体以及下式的孕激素组成的组合物以及药物学上相容的载体和/或辅剂的药物组合物 在所述组合物以及药物组合物中，优选11β-氟-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮作为雄激素性11β-卤素甾体。
在另一个实施方案中，本发明涉及基于上述药物组合物的雄性避孕药。根据本发明的另一个实施方案，在所述雄性避孕药中包含11β-氟-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮作为雄激素性11β-卤素甾体。
在本发明的一个特殊实施方案中，在所述雄性避孕药中配伍雄激素性11β-卤素甾体和孕激素，使得这两种药物都可以共有植入剂或者两个分开的植入剂应用于雄性使用者的身体中，从而该活性化合物得以在延长的时间内释放至使用者的机体。
孕激素在延长的时间内连续释放也可以用孕激素嵌入其中的透皮系统来实现。
根据本发明还可设想以口服制剂给药活性成分之一，而另一种活性成分作为植入剂或透皮给药。还可以口服给药这两种活性成分。最后，还可通过口腔或透过粘膜给药本发明组合物的一种或者两种组分。
男性节育概念与WHO在“生殖健康”中定义的全球目标是一致的(“Reproductive Health，”参见WHO Task Force on Methods for theRegulation of Male Fertility(1990)Contraceptive Efficacy ofTestosterone-Induced Azoospermia in Normal Men；Lancet 336955-959；WHO Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility(1993)Comparison of Two Androgens Plus Depot-Medroxyprogesterone Acetate forSuppression to Azoospermia in Indonesian Men；Fertil Steril 60:1062；WHOTask Force on Methods for the Regulation of Male Fertility(1995)Rate ofTestosterone-Induced Suppression to Severe Oligozoospermia orAzoospermia in Two Multinational Clinical Studies；Int J Androl 18157-165；WHO Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility(1996)Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia andOligozoospermia in Normal Men；Fertil Steril 65；821-829)。该战略的完整组成部分是用于男性和女性的避孕药。因为仍特别地缺乏用于雄性的避孕方法，其研制被认为是绝对需要的(Andrologie，Grundlagen und Klinikder reproductiven Gesundheit des Mannes；编辑E.Nieschlag，H.M.Behre；Springer-Verlag，第2版，第442及随后页，2000)。雄性节育的激素方法是最新的发展。它们的特征在于已获得证明的可逆性和有效性。
雄性的激素避孕基于精子发生的抑制(停止)，其最终导致精子缺乏并从而导致雄性不育。从机制上讲，两种促性腺激素LH(黄体生成素)和FSH(促卵泡激素)都被明显抑制，即这两种激素的血清浓度不再是可以检测的。LH抑制的结果是，睾丸的睾酮产生也被抑制(这两种激素都属于内分泌控制回路)。所有三种激素的缺乏对于抑制精子发生都是必需的。上述方法本质缺陷是雄激素缺乏以及雄性由此导致的症状/后果。
用于雄性避孕的方法试图抑制LH、FSH和睾丸内睾酮并由此抑制精子发生，而外周睾酮被外源性供给的雄激素替代。作为雄激素，以前使用睾酮或睾酮酯(如庚酸睾酮、睾酮环丁酯(testosterone buciclate))。内分泌性睾酮的目的是维持性欲、性能力、雄性行为、蛋白代谢、红细胞生成和其他功能如矿物和骨代谢。
简而言之，其目的在于将睾丸内的睾酮降低至周围血液中测得的水平，但其大循环中的水平要升高。
单独用睾酮或睾酮酯抑制精子发生在开始时似乎是一种理想的避孕药，但尚未得到足够的证明，而且在某些情况下，开始产生可靠的作用需要过长的时间(最高6个月的起效期)。再者，还需要注意种族差异。过高的剂量显示出明显且不希望的副作用。
在用睾酮治疗时，显示发生了副作用，特别是由于间质细胞及腺体数量的增加导致的前列腺肥大(BPH良性前列腺增生)。由于5α还原酶介导的睾酮代谢，产生了二氢睾酮(DHT)，该物质则可导致BPH的发生(Cummings等，同上；WO 99/13883 A1)。
目前睾酮尚不能以口服形式使用，由此必须使用替代的剂量形式(例如贴片等)。
为加速起效以及提高效力，睾酮可与其他促性腺激素抑制物质组合，与GnRH拮抗剂(GnRH为促性腺激素释放激素)组合。用该组合明显地改善了精子缺乏率以及起效时间。但是，目前可用的GnRH拮抗剂都需要每日给药(i.m.或s.c.，不能口服给药)，而且它们的制造成本非常高。因此，该组合不具有吸引力。
使用孕酮醋酸环丙孕酮或左炔诺孕酮对于抑制精子发生或者无效或者在更高剂量时导致红细胞数量的明显下降(Merrigiola等，1998；Merrigiola等，1997；Merrigiola等，1996；Bebb等，1996).
US 4,210,644描述了两种化合物的混合物的组合使用，即雌激素与雌激素的组合。
还有人描述了通过经皮或口服给药睾酮以及口服给药醋酸炔诺酮来抑制精子发生的方法(Guerin和Rollet；1998)。但是，为实现精子缺乏，较高剂量的两种成分是必需的。
为替代用于雄性避孕的睾酮，提议使用7α-甲基-19-去甲睾酮(MeNT)，其一方面因为该物质对雄激素受体具有更高的结合亲和性而具有必睾酮更高的生物有效性，另一方面由于7α-甲基产生空间阻抑，其有可能抵抗5α-还原酶的代谢作用(Cummings等，同上，WO 99/13883A1，WO 99/13812 A1，US-A-5,342,834)。
由于最后提及的性质，预期具有比睾酮明显更为有利的副作用性质，特别是对于前列腺。
在这些来源中没有发现7α-甲基-19-去甲睾酮与孕激素的组合。
在选择性雄激素作用方面可以与7α-甲基-19-去甲睾酮相比的其他化合物是根据本发明所用的通式I的雄激素性11β-卤素甾体，特别是11β-氟-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮。
这些化合物首次描述在DE 101 04 327.9中。这些化合物具有可以与7α-甲基-19-去甲睾酮相媲美的更高的代谢稳定性。DE 101 04 327.9是一个非预先公开的文献。
对于通式I化合物的取代基的描述以及定义参见该文献。
这些化合物被建义用于雄性避孕中。它们可以与孕激素一起使用，但没有更为具体地说明在此情况下孕激素指的是什么。
本发明的目的是提供基于雄激素/孕激素但不使用睾酮作为雄激素的雄性避孕药。同时，雄激素的使用剂量由于孕激素而被降低，由此可减少副作用。
该目的是通过上述雄激素性11β-卤素甾体、特别是11β-氟-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮与下式孕激素的组合而实现的。
该孕激素描述在国际专利申请WO 96/20209(DE 44 47 401.6)中。在该申请中未发现与雄激素联合给药以实现雄性不育。其是一种在口服给药后非常有效的孕激素。但是，在该申请中还提出了其他的给药途径。另外，在专利申请EP 00250449.6中描述了包含该孕激素的透皮系统。
在使用上述组合作为雄性避孕药时，可同时用较低替代剂量的雄激素对睾丸内的精子生成产生足够的抑制作用。在此方面，实现了协同作用。
通过作为雄性避孕药的本发明组合物，用低剂量的两种成分就可使LH、FSH和睾酮参数达到不能被检测或者不再有效的范围内。LH和FSH参数的降低一起发生。
对于本发明避孕药对男性的可靠性和男性对其的接受性，在此情况下，较快地完成对于该避孕药的安全性关键的参数的降低是尤为重要的。根据本发明的避孕药的“起效”约在开始使用后的3个月。
本发明避孕药的使用时间原则上且可任选为没有限制，即使用者不需要其他的避孕。
相反，根据本发明的避孕药总是允许使用者恢复生育力。
通式I的雄激素性11β-卤素甾体、特别是11β-氟-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮和孕激素的剂量的选择应使在开始使用后的头3个月时，LH、睾酮和FSH的水平处于这些参数不再有效的范围内。
对于11β-氟-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，0.7μg-1.5μg、优选0.7μg-1.0μg的每日有效量是足够的。
在确定通式I的雄激素性甾体的有效量时，可认为11β-氟-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮的效力比睾酮高10倍。
在通过植入剂或者在延长的时间内释放活性成分的其他系统给药时，后者的组成必须使得每日能够释放上述量。。
作为一个对于根据本发明所使用的孕激素的剂量的指导原则，就抑制精子发生而言，可认为所述选择量具有与每日200μg-300μg剂量的左炔诺孕酮相媲美的作用。优选每日口服给药与240μg-260μg剂量的左炔诺孕酮等效的量。
根据本领域技术人员已知的方法，例如在大鼠的妊娠维持试验中，测定左炔诺孕酮和本发明所用的孕激素的等效量。
为在本发明的避孕药中配制两种活性成分，可参考上述所引用的文献，其中描述了这些活性成分本身。配制用于持久释放雄激素或孕激素的技术是在本领域中是已知的现有技术，例如孕激素的植入剂系统Norplant或Jardelle。
另外，在配制根据本发明使用的孕激素时，可参考WO 00/21570(含环糊精的剂型)和WO 02/49622(包含根据本发明使用的孕激素的透皮系统)。
根据已知方法确定LH、FSH以及睾酮的参数。
通过以下方法证实根据本发明的组合的有效性·皮下给药化合物A和B的组合进行1周的治疗后，测定雄性幼年大鼠的LH血清浓度(
图1)，以及
·皮下给药化合物A和B的组合进行1周的治疗后，测定成年雄性大鼠的睾酮血清浓度(图2)。
在上述两种情况下，早在1周之后这些参数就处于检测限以下(起效迅速)。
化合物A是11β-氟-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，而化合物B是根据本发明使用的孕激素。
所示剂量是按照每日每千克体重给药。
在对雄性大鼠的进一步试验中，用根据本发明的组合(化合物A和化合物B，与图1和2中所示的剂量相同)治疗6周时/后可证实以下情况·相关器官重量(前列腺、附睾、精囊和睾丸)随着激素状况而降低；·精子数减少至对照值的10％以下；·即使在该期间进行治疗，激素LH和睾酮的值也总保持低于检测限(即既快速起效且作用持久)。
参考文献·E.Nieschlag和H_M_Behre；Testosterone in Maale Contraception.E.Nieschlag和H.M.Behre编辑，TestosteroneAction，Deficiency，Substitution，1998，Springer，Berlin，第513-528页.
·M.C_Merrigiola，W.J.Bremner，A.Constantino，A.Pavani，M.Capelli和C.Flamigni；Low Dose of Cyproterone Acetate andTestosterone Enanthate for Contraception in Men_，Hum Reprod，(1998)13，1225-1229.
·M.C.Merrigiola，W.J.Bremner，A.Constantino，A.Pavant，M.Capelli和C.Flamigni，An Oral Regimen of Cyproterone Acetate andTestosterone Undecanoate for Spermatogenic Suppression in Men，Ferld.Steril.(1997).68，84-850.
·M.C.Merrigiola，W.J_Bremner，C.A.Paulsen，A.Valdiserri，L.Incorvaia，R.Motta，A.Pavani，M.Capelli和C.Flamigni，A CombinedRegimen of Cyproterone Acetate and Testosterone Enanthate as aPotentially Highly Effective Male Contraceptive，J.Clin.Endocrinol.(1996).81，3018-3023·R.A.Bebb，B.D.Anawalt，R.B.Christensen，C.A.Paulsen，W.J.Bremner和A.M.Matsumoto.，Combined Administration ofLevonorgestrel and Testosterone Induces More Rapid and EffectiveSuppression of Spermatogenesis than Testosterone Alone，A PromisingContraceptive Approach，J.Clin Endocriniol.Metab_(1996)81，757-762.
·J.F.Guenn和J.Rollet，International Journal of Andrology，1988，11，pp.187-199.
·Hadgraft和Guy；Transdermal Drug Delivery；Developmental Issuesand Research Initiatives，Marcel Dekker，Inc.，1989.
·M.Ottel和E.Schillinger(编辑)，Handbook of ExperimentalPharmacology，Vol.135/11，Androgens and Antiestrogens/1，Pharmacology and Clinical Applications of Estrogens andAntiestrogens；K_-H.Fritzemeier和C.Hegele-Hartung.In Vitro andIn Vivo Models to Characterize Estrogens and Antiestrogens；Springer-Verlag，Berlin.Heidelberg，1999.
·F.Neuman，F.Daher，J.Brotherton，K.-J.Graf，S.H.Hasan，H.J.Horn，A.Hughes，G.W.Oertel，H.Steinheck，H.E.Voss，R.K.Wagner，Androgens II and AntiAndrogens，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，1974.
·Fuhrmann，Bengston，Repenthin，和Schillinger，J.SteroidBiochem.Mol.Biol，1992，42(8)，787).
·Lancet 336；1990，955-959·Fertil Steril 60；1993，1062·Int J Androl 18；1995；157-165·Fertil Steril 65；1996，821-829·Andrologie，Grundlagen und Klinik der reproductiven Gesundheit desMannes；编辑E.Nieschlag，H.M.Behre；Springer-Verlag，第2版，第442以及随后页，2000.
权利要求
1.包含雄激素性11β-卤素甾体和孕激素的组合物，其中所述雄激素性11β-卤素甾体选自以下通式I的化合物 其中X-Y-Z代表具有CH＝C-C或CH2-C＝C两种结构之一的基团，R1可在α-位和β-位，并代表氢、R或通过P连接在基础环结构上的P-Q-R，其中P和Q代表直链或支链C1-C8亚烷基、亚烯基或亚炔基或它们的氟化衍生物，且可以相同或不同，而R代表CH3或CF3，条件是如果X-Y-Z代表基团CH2-C＝C，则在Z上不存在取代基R1，R6是氢原子或者可具有R7中所述的含义，R7代表R或通过P连接在基础环结构上的P-Q-R，其中各基团具有如上所述的定义，R11代表卤素，R13是甲基或乙基，以及R17’是氢或代表C(O)-R18，其中R18是直链或支链C1-C18烷基、烯基、炔基或芳基，或者代表通过P连接在C(O)基团的T-U-V，其中T和U代表直链或支链C1-C18亚烷基、亚烯基、亚炔基、C3-C12脂环基或芳基，且为相同或不同，而V是直链或支链C1-C18烷基、烯基或炔基或芳基，或者R18具有前述含义之一，并且另外被一个或者多个基团NR19R20或一个或多个基团SOxR21取代，其中x为0、1或2，而R19、R20和R21在各种情况下都是氢或通过T连接至N、S上的T-U-V，T-U-V具有如上所述的定义，条件是另外还包括与无机酸或有机酸形成的生理相容性的加成盐，而所述孕激素具有以下式
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述通式I的11β-卤素甾体是化合物11β-氟-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮。
3.药物组合物，其包含如权利要求1所述的组合物以及药物学上相容的载体和/或辅剂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述通式I的11β-卤素甾体是化合物11β-氟-17β-羟基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮。
5.雄性避孕药，其包含如权利要求3所述的药物组合物。
6.雄性避孕药，其包含如权利要求4所述的药物组合物。
7.如权利要求5或6所述的雄性避孕药，其中所述通式I的雄激素性化合物被以药物学方法配制成使得该药物在延长的时间内植入雄生使用者的身体中，由此该雄激素性化合物在该延长的时间内向使用者的机体连续释放。
8.如权利要求5或6所述的雄性避孕药，其中所述通式I的雄激素性化合物用于口服给药。
9.如权利要求5或6所述的雄性避孕药，其中所述孕激素被以药物学方法配制成在延长的时间内被释放至雄性使用者的身体。
10.如权利要求9所述的雄性避孕药，其中所述孕激素被配制成使得该药物在延长的时间内植入雄性使用者的身体中，由此该孕激素在延长的时间内向使用者的机体连续释放。
11.如权利要求10所述的雄性避孕药，其中所述孕激素配制为透皮给药系统。
12.如权利要求5或6所述的雄性避孕药，其中所述孕激素配制为口服给药的剂型。
全文摘要
本发明涉及包含雄激素性11β－卤素甾体和式I的孕激素的新组合物。本发明还涉及包含所述组合物的药物组合物以及基于所述药物组合物的避孕药。
文档编号A61P15/16GK1671394SQ03817790
公开日2005年9月21日 申请日期2003年7月25日 优先权日2002年7月25日
发明者赖因哈德·努贝迈尔, 乌尔苏拉－弗里德里克·哈贝尼希特, 罗尔夫·博尔曼 申请人:舍林股份公司