专利名称：包含雌激素和孕激素的延长应用组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种包含雌激素和孕激素的药物制剂的延长应用，其中在典型的28天时间后雌激素和/或孕激素剂量的递增实现了对子宫内膜的持续刺激。这可以产生所需的子宫内膜稳定性并实现无出血的延长的治疗方案。
更具体而言，本发明涉及一种用于在所需的长于21-28天的一段时间内获得持续的激素治疗的药物制剂，其包含用于在第一个21-28天内给药的含有预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素的第一种组合物以及含有高于第一种组合物的量的预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素、并且包含单相或多相药物剂量序列的第二种组合物。
此外，本发明涉及一种抑制哺乳动物尤其是人类排卵从而在长于21-28天的一段时期内获得持续的激素治疗的方法，其包括在21-28天期间向所述哺乳动物给药包含一定量的单独的雌激素或雌激素与孕激素的组合的第一种组合物，接着进一步给药包含雌激素和孕激素的第二种组合物。所述第二种组合物包含的雌激素和孕激素的量高于所述第一种组合物的量。所述第二种组合物进一步包含单相或多相药物剂量序列。
所述药物制剂在制备用于抑制哺乳动物尤其是人类排卵、诱导长期闭经以及减少与激素停药相关的症状的药物中的应用也是本发明的目的之一。
本发明进一步涉及用于在具有延长的治疗方案的药物治疗中应用的药包。
背景技术：
包含多种激素成分的药物避孕制剂根据它们的稳定性而被开发用于迥然不同的给药方案。
市售的普通避孕制剂分为两大组。第一组是包含恒定量的雌激素和孕激素并制备为例如含活性药物的21片以及不含活性药物的7片的形式的避孕药。各片剂中活性药物的量相同。已知它们为多相制剂。
与这些类型的药片有关的副作用(undesired effect)在某些程度上取决于雌激素和孕激素之间的平衡。
第二组避孕药包括雌激素或孕激素的水平随时间改变的制剂。根据激素水平数量不同可获得两相或多相制剂。这组避孕药的典型模式包括雌激素和孕激素给药，其中在治疗周期的初始给予相对占优势的雌激素组合物并逐渐增加孕激素活性直到结束。这种给药模式似乎可以使子宫内膜达到更好的稳定性从而限制了由于子宫内膜上皮形成不良而导致的突破性出血或者点状出血。避孕药的可靠性主要是通过治疗过程中给药的孕激素成分来提供。因此，至少应该以日剂量提供最低量的孕激素剂量以有效抑制排卵。另一方面雌激素提高了孕激素的排卵抑制作用并保证了周期的稳定。
典型的激素避孕治疗方案具有约7天的不给药的间隔期，其中撤退出血模拟了正常的月经期，因而与周期的正常过程类似。因此，如上所述，21天的激素给药间期与其间不给药激素的7天相交替。
由于在经期前的阶段妇女的心理和身体能力受到限制，在某些情况下，我们的日常生活中常常需要推迟经期。例如，典型的情况是运动竞技，尤其是体检或旅游的情况。
如文献所报道，采用激素制剂如之前所提及的那些进行治疗的妇女的月经推迟是易于获得的(“Kontrazeption mit Hormonenein Leitfaden fürdie Praxis”，Hans-Dieter Taubert and Herbert Kuhl，2ndedition 1995，GeorgThieme Verlag，pp.199-201)。
例如通过单相制剂，仅仅在治疗的第22天开始给药一种新的避孕药盒并在所希望的撤退出血之前所需的最多为2-3天的一段时间内维持所述治疗，就可能实现所述的推迟。当使用多相激素制剂时，应该仅施用最后相的剂量用于月经推迟。
通常，利用之前所述的方法可以容易地获得至少7天的撤退出血推迟。
激素治疗不但可用于防止怀孕，还可用于避免与激素停药相关的所有派生的症状，例如经期前综合症、痛经、子宫内膜异位、经行头痛以及痤疮。
在这些情况下，通过激素避孕获得的对排卵的长期抑制允许克服与激素变化有关的问题，这已被广为接受，并在三个月时间(84天)内特别有效。
这种长于21-28天的治疗也称作延长应用方案(extended useregimen)。
WO03/049744描述了可预防怀孕以及治疗经期前综合症(PMS)包括经期前焦虑症(PMDD)的女性口服避孕药。所述的文献还描述了预防怀孕以及治疗包括PMDD在内的PMS的方法，该方法通过在不间断的延长的治疗方案中给药口服避孕药来避免在治疗期末或各治疗期之间完全停药雌激素。根据上述文献，当月经很少发生时，经期前综合症比较少见，因此当暴露于对PMDD具有保护作用的内源性孕激素的高峰期和低谷时，口服避孕药的使用者患经期前综合症的几率要低。
WO03/049744还描述了预防怀孕的方法，该方法包括给药一种口服避孕药方案或两种口服避孕药方案的组合。在连续的110天内进行所述激素治疗。
WO03/049744中报道的方法的主要缺陷在于延长的治疗期间激素水平的变化。雌激素及孕激素剂量的增加及减少决定了子宫内膜的不稳定性，导致副反应如突破性出血的增加。
本领域还已知另一种标准的21天/7天口服避孕药治疗方案，该方案利用含30至35μg的炔雌醇及不同种类的孕激素的单相药丸以推迟月经并减少激素停药症状(PJ Sulak等，Am J Obstet Gynecol，2002；1861142-1149)。同样，这种情况下的主要副作用之一涉及突破性出血的高发生率，这是该治疗方案中断的常见原因。
WO99/09993描述了一种口服避孕方案，该方案包括顺序给药两种或更多种对人类子宫内膜具有不同作用的与雌激素组合的促孕剂。尤其报道了延长应用的口服避孕方案，其包括顺序给药两种或更多种与雌激素组合的促孕剂。再次地，所述延长的方案是基于以波动模式调节促孕剂而雌激素剂量保持恒定。
由于延长应用方案在延长的时间内既抑制了排卵又避免了月经及经期前综合症，因此显然是有利的。这种延长应用方案在经期前类型的症状、痛经、经行头痛中也具有有利的治疗用途。由于痤疮通常在停药期间复发，因此持续应用口服避孕药还对痤疮具有有利的作用。这种特别用于实现特意的较长的不出血期的方法在对子宫内膜形态学具有有利的作用的同时不应该导致发生异常出血，如点状出血或突破性出血。
发明内容
本发明旨在消除现有技术中的相关缺陷，并且具体而言，旨在提供用于在长于21-28天的一段时间内获得持续的激素治疗的药物制剂，其包含用于在第一个21-28天内给药的含有预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素的第一种组合物以及含有高于第一种组合物的量的预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素、并且包含单相或多相药物剂量序列的第二种组合物。
所述药物制剂在制备用于抑制哺乳动物尤其是人类排卵以及减少与激素停药相关的症状的药物中的应用也是本发明的目的之一。
本发明还旨在提供一种用于在所需的长于21-28天的一段时期内获得持续的激素治疗的抑制哺乳动物尤其是人类排卵的方法，其包括在21-28天内向所述哺乳动物给药包含一定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素的第一种组合物，包括进一步给药包含预定量的至少一种雌激素和至少一种孕激素的第二种组合物。所述第二种组合物包含的预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素的量高于所述第一种组合物的量，且所述第二种组合物包含单相或多相药物剂量序列。
所述方法可进一步有利地用在与激素停药相关的症状中以减少经期前综合症、痛经、子宫内膜异位、经行头痛。由于痤疮通常在避孕药停用期间复发，因此根据上述方法持续应用口服避孕药对痤疮也具有有利的作用。
本发明还涉及用于长于21-28天的延长的治疗方案的药包，其包含用于在第一个21-28天内给药的含有预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素的第一种组合物以及用于在随后的治疗中给药的含有高于第一种组合物的量的预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素、并且包含单相或多相药物剂量序列的第二种组合物。
例如在三个月的时期内用于抑制排卵的延长的激素治疗的概念源自怀孕期间很少观测到异常出血的发现。此外，在妊娠期间雌激素及孕激素的水平随时间逐渐增加。
根据本发明，雌激素和/或孕激素剂量的递增使得对子宫内膜的刺激持续及逐步增加，这产生了预期的子宫内膜稳定性并实现了无出血的延长的治疗方案。
根据本发明，用于在所需的长于21-28天的一段时间内获得持续的激素治疗的药物制剂包含用于在第一个21-28天内给药的含有预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素的第一种组合物。所述第一种组合物之后是包含高于第一种组合物的量的预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素、并且包含单相或多相药物剂量序列的第二种组合物。
更具体而言，在所述药物制剂的第二种组合物中，仅雌激素的量或仅孕激素的量或雌激素以及孕激素两者的量均高于包含于第一种组合物中的相应的量。
用于第一种和/或第二种组合物中的所述雌激素可以为至少一种合成雌激素、至少一种生物源雌激素或它们的混合物。
根据本发明，所述合成雌激素可选自以下组中炔雌醇、美雌醇、quinestranol、当用于本发明药物制剂时可以释放出这些雌激素的前体及其混合物。最优选地，所述合成雌激素为炔雌醇或可以释放出炔雌醇的前体。在整个延长的治疗中使用的日激素单元优选为含有与0.005-0.050mg的炔雌醇等效的量的、最优选为与0.005-0.030mg炔雌醇等效的量的合成雌激素。
所述生物源雌激素优选地选自以下组中雌二醇、雌酮、雌烷、雌三醇、雌四醇、结合型马雌激素、当用于本发明药物制剂时可以释放出这些雌激素的前体及其混合物。最优选的生物源雌激素为雌二醇或可以释放出雌二醇的前体，术语雌二醇涵盖17β-雌二醇。最优选地，所述生物源雌激素为雌二醇或其前体。
在整个延长治疗中使用的日口服激素单元优选地含有与0.1-5mg的雌二醇等效的量的、最优选与0.1-3.0mg雌二醇等效的量的生物源雌激素。
根据本发明在药物制剂中含有的孕激素尤其选自以下组中左炔诺孕酮、诺孕酯、炔诺酮、地屈孕酮、屈螺酮、3-β-羟基去氧孕烯、3-酮去氧孕烯(＝依托孕烯)、17-脱乙酰诺孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧孕烯醇酮、烯丙雌醇、阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、二氢孕酮、地美炔酮、炔孕酮、双醋炔诺醇、醋酸氟孕酮、gastrinon、孕二烯酮、孕三烯酮、羟甲基孕酮、羟基孕酮、利奈孕酮(＝利奈孕酮)、美屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、美仑孕酮、诺美孕酮、炔诺酮(＝炔诺酮)、异炔诺酮、炔诺孕酮(包括d-炔诺孕酮和dl-炔诺孕酮)、诺孕烯酮、甲基诺龙(normethisterone)、孕酮、奎孕醇、(17α)-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕-4，15-二烯-20-炔-3-酮、替勃龙、阿孕苯奈德(algestone acetophenide)、奈甾酮(nestorone)、普美孕酮、17-羟孕酮酯、19-去甲-17羟孕酮、17α-乙炔基-睾酮、17α-乙炔基-19-去甲-睾酮、d-17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-甾-4-烯-3-酮肟、羟基三烯二酮((21S)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-去甲-孕-4，9，15-三烯-3，20-二酮)、5-{2-羟基-3-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-环丙基]-2-三氟甲基-丙酰基氨基}-苯酞及这些化合物的前体。
可以根据本发明应用的孕激素前体的具体实例包括醋酸阿那孕酮、醋酸孕二烯酮、醋酸羟甲基孕酮、醋酸羟孕酮、己酸羟孕酮、己酸羟孕酮、庚酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸炔诺酮、醋酸炔诺酮、庚酸炔诺酮、醋酸奎孕醇、(17α)-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕-4，15-二烯-20-炔-3-酮、替勃龙、阿孕苯奈德、奈甾酮、普美孕酮、17-羟基孕酮酯、19-去甲-17羟基孕酮酯、17α-乙炔基-睾酮。
优选地，所述孕激素选自以下组中左炔诺孕酮、地诺孕素、孕二烯酮、屈螺酮及它们的前体。
在整个延长治疗中使用的日激素单元优选地含有以下量的至少一种孕激素0.03-0.25mg左炔诺孕酮和/或0.5-5mg地诺孕素和/或0.03-0.15mg孕二烯酮、和/或0.5-5mg屈螺酮或等效剂量的其它孕激素。
当雌激素为炔雌醇和/或雌二醇或其前体并且孕激素选自左炔诺孕酮、地诺孕素、孕二烯酮、屈螺酮及其前体时，根据本发明的药物制剂获得最佳结果。
因此在一个优选的具体实施方案中，根据本发明的用于在所需的长于21-28天的一段时间内获得持续的激素治疗的药物制剂包含用于在第一个21-28天内给药的含有用于抑制排卵的治疗有效量的炔雌醇和/或雌二醇或其前体和/或预定的治疗有效量的优选地选自左炔诺孕酮、地诺孕素、孕二烯酮、屈螺酮及其前体的孕激素的第一种组合物。所述第一种组合物之后为包含高于第一种组合物的量的预定的治疗有效量的分别选自上述雌激素及孕激素组中的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素的第二种组合物。
根据本发明的一个特别有利的具体实施方案，第二种组合物包含单相或多相药物剂量序列，从而使雌激素和孕激素的激素浓度可以随着时间逐渐提高。
先前报道的雌激素和孕激素的激素剂量特别涉及口服组合物。用于制备根据本发明的组合制剂的雌激素和孕激素的配制是通过与已知的用于具有21天的活性成分给药期的常规口服避孕药如Femovan、Meliane及Mirelle(炔雌醇/孕二烯酮)或Miranova及Microgynon(炔雌醇/左炔诺孕酮)或Yasmin及Yaz(炔雌醇/屈螺酮)或Valette(炔雌醇/地诺孕素)的完全相似的方式实施。
只含孕激素的单位剂量的配制也可以采用与用于已可得到的设计为口服给药的含孕激素的药物如含0.03mg LN的Microlut完全相似的方式实施。
本发明药物制剂的第一种组合物的单位剂量也可采用膏剂(透皮施用)、埋植剂、阴道环或其他储库式剂型的形式并因此持续地给药。
根据本发明的激素单位也可非胃肠道给药，例如以0.01-0.10mg雌二醇或等效量的其它生物源雌激素的日剂量，舌下给药、透皮给药、阴道内给药、鼻内给药或含服给药。日激素单位可以适当地采用口服、透皮或阴道内给药。
对于这种能够避免首过效应的给药方式，可以给药更低的激素单位，例如可应用更低剂量的与0.005-0.030mg炔雌醇等效的生物源雌激素。
本发明具体实施方案的一个特别有利的形式涉及用于透皮给药的制剂，例如采用膏剂形式，所述膏剂包含适当地配制于其中例如以适当的百分比溶于非流动的、生理学可接受的、微分散于交联的硅氧烷弹性体中的凝胶内的所述第一种或第二种组合物。
一方面为了确定炔雌醇及雌二醇的等效的量，另一方面为了确定不同的孕激素如左炔诺孕酮、地诺孕素、孕二烯酮和屈螺酮的等效的量，可以参考EP-A-0 253 607中提供的资料。确定不同孕激素活性成分的等效量的更详细的资料例如可见“Probleme der DosisfindungSexualhormone”(剂量确定问题性激素)；F.Neumann等，“Arzneimittelforschung”(Drug Research)27，2a，296-318(1977)及“AktuelleEntwicklungen in der Hormonalen Kontrazeption”(激素避孕的当前进展)，H.Kuhl，“Gynakologe”25231-240(1992)。
根据本发明，所述药物制剂可包含用于在为期56、84、112或140、168天的总时间内给药的药物剂量。优选的给药方案覆盖为期84和112天的总时间。
在两次连续的药物制剂给药之间，可提供一个1-7天的无激素给药期。因此所述时期可为本发明的为期4-7天的具体实施方案的一种特殊形式。
本发明进一步涉及一种用于在所需的长于21-28天的一段时期内获得持续的激素治疗的抑制哺乳动物尤其是人类排卵的方法，其包括在21-28天内向所述哺乳动物给药包含一定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素的所述第一种组合物，以及进一步给药含有预定量的至少一种雌激素和至少一种孕激素的所述第二种组合物。
如之前所述，所述第二种组合物含有高于第一种组合物的量的预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素并且包含单相或多相药物剂量序列。
根据本发明，该方法还可有利地用于减少与激素停药相关的症状，如经期前综合症、痛经、子宫内膜异位和经行头痛。由于痤疮通常在停药期间复发，因此持续应用口服避孕药对痤疮也可具有有利的影响。
激素摄取逐步增加的本发明方法在整个延长治疗方案中显示出避孕可靠性、对周期的控制以及最小的副作用的最佳结合。
根据本发明方法的具体实施方案的特殊形式，这种独特的延长的治疗方案的使用者在月经的第一天开始摄取最低剂量。所述最低剂量对应于所述第一种组合物。该个体在通常最少28天内不间断地摄取该第一剂量直到出现点状出血的早期症状(如褐色阴道分泌物)。在首次出现点状出血症状的这天，使用者转而摄取对应于所述第二种组合物、或者根据本发明的特殊具体实施方案对应于所述第二种组合物的多相序列之一的下一较高的剂量形式。
使用者按照这种逐渐增加摄取的方案直到在摄取最高剂量的片剂时出现点状出血。在该点，摄取期结束并且7天的停药间隔将允许撤退出血。在这周之后，治疗期重新开始。
用于长于21-28天的延长治疗方案的药包也是本发明的一部分，其包含—用于在第一个21-28天内给药的含有预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素的第一种组合物；—用于在随后的治疗中给药的含有高于第一种组合物的量的预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素、并且包含单相或多相药物剂量序列的第二种组合物。
本发明具体实施方案的特别有利的形式包括作为所述药物制剂的包装形式的起泡包装(blister)；然而，也可应用用于该目的的其它形式的包装。
实施例本发明的其它特点及优势将通过下列对仅仅作为非限制性实例提供的具体实施方案的一些有利形式的描述而变得显而易见
实施例1实施下列临床研究以检测所建议的用于延长应用的激素避孕的递加剂量方案的效力。该研究设计用于测试以下假设具有递增的例如雌激素和孕激素剂量的阶段性方案在维持避孕保护的同时可引起84天的无出血间隔。
在该研究中基于在为期84天的观察期内的出血天数评价了两种不同的阶段性方案以及一种常规的21天方案。
对不良事件的数目及类型进行了比较并记录怀孕的数量。
设计了三因素、多中心、随机、开放性试验，研究人群为18-35岁的具有规律的月经周期的有生育能力的年轻女性。排除标准构成了激素避孕药的禁忌症。
受试治疗(EE＝炔雌醇，DRSP＝屈螺酮)制剂A 0.015mg EE加2.0mg DRSP，28天0.020mg EE加2.5mg DRSP，28天0.030mg EE加3.0mg DRSP，28天制剂B 0.020mg EE加2.0mg DRSP，28天0.020mg EE加2.5mg DRSP，28天0.020mg EE加3.0mg DRSP，28天制剂C(参照)0.020mg EE加3.0mg DRSP，21天，再加7天安慰剂0.020mg EE加3.0mg DRSP，21天，再加7天安慰剂0.020mg EE加3.0mg DRSP，21天，再加7天安慰剂主要的效力变量是在整个为期84天的观测期间的出血天数(轻度及重度出血)。
次要的效力变量为不良事件及怀孕的数量。受试者数是根据生物统计学初步确定为每测试组大约200名受试者。
实施例2依照实施例1的方案但使用以下受试治疗(EE＝炔雌醇，GSP＝孕二烯酮)进行另一项临床研究制剂A 0.015mg EE加0.060mg GSD，28天0.020mg EE加0.075mg GSD，14天0.030mg EE加0.075mg GSD，14天0.030mg EE加0.100mg GSD，14天制剂B 0.030mg EE加0.060mg GSD，28天0.030mg EE加0.075mg GSD，28天0.030mg EE加0.100mg GSD，28天制剂C(参照) 0.015mg EE加0.060mg GSD，24天再加4天安慰剂0.015mg EE加0.060mg GSD，24天再加4天安慰剂0.015mg EE加0.060mg GSD，24天再加4天安慰剂实施例3依照实施例1的方案但使用以下受试治疗(EE＝炔雌醇，LNG＝左炔诺孕酮)进行另一项临床研究制剂A 0.020mg EE加0.080mg LNG，28天0.030mg EE加0.100mg LNG，28天0.030mg EE加0.125mg LNG，28天0.030mg EE加0.150mg LNG，28天制剂B 0.030mg EE加0.080mg LNG，28天0.030mg EE加0.100mg LNG，28天0.030mg EE加0.125mg LNG，28天0.030mg EE加0.150mg LNG，28天制剂C(参照) 0.020mg EE加0.100mg LNG，21天再加7天安慰剂0.020mg EE加0.100mg LNG，21天再加7天安慰剂0.020mg EE加0.100mg LNG，21天再加7天安慰剂0.020mg EE加0.100mg LNG，21天再加7天安慰剂实施例4依照实施例1的方案但使用以下受试治疗(EE＝炔雌醇，DNG＝地诺孕素)进行另一项临床研究制剂A 0.010mg EE加1.50mg DNG，28天0.015mg EE加2.00mg DNG，28天0.020mg EE加2.50mg DNG，28天0.030mg EE加2.50mg DNG，28天制剂B 0.010mg EE加2.00mg DNG，28天0.015mg EE加2.00mg DNG，28天0.020mg EE加2.00mg DNG，28天0.030mg EE加2.00mg DNG，28天制剂C(参照) 0.030mg EE加2.00mg DNG，21天再加7天安慰剂0.030mg EE加2.00mg DNG，21天再加7天安慰剂0.030mg EE加2.00mg DNG，21天再加7天安慰剂0.030mg EE加2.00mg DNG，21天再加7天安慰剂将由以上实施例所得的结果与由参考制剂所得的结果进行比较，并评论如下—较低比率的经间出血，较短的出血期及较低的出血强度；—较低比率的与激素停药相关的症状；—改善的女性健康状况。
参考具体实施方案的优选形式对本发明进行了描述。但是很显然本发明在技术等同的框架下容易产生众多变化。
权利要求
1.一种用于在所需的长于21-28天的一段时期内获得持续的激素治疗的药物制剂，其包含用于在第一个21-28天内给药的含有预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素的第一种组合物以及第二种组合物，其特征在于所述第二种组合物含有高于第一种组合物的量的预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素，并且包含单相或多相药物剂量序列。
2.如权利要求1的药物制剂，其特征在于，它包含用于在为期56、84、112、140或168天的总时间内给药的药物剂量。
3.如权利要求1或2的药物制剂，其特征在于，所述第二种组合物包含单相药物剂量序列。
4.如权利要求1或2的药物制剂，其特征在于，所述第二种组合物包含两相药物剂量序列。
5.如权利要求3的药物制剂，其特征在于，所述第二种组合物的至少一种雌激素的药物剂量高于第一种组合物中包含的量。
6.如权利要求3的药物制剂，其特征在于，所述第二种组合物的至少一种孕激素的药物剂量高于第一种组合物中包含的量。
7.如权利要求4的药物制剂，其特征在于，所述第二种组合物的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素的药物剂量高于第一种组合物中包含的量。
8.如前述权利要求中任一项的药物制剂，其特征在于，所述至少一种雌激素选自以下组中的合成雌激素炔雌醇、美雌醇、quinestranol、或能够释放出该合成雌激素的前体，和/或选自以下组中的生物源雌激素雌二醇、雌酮、雌烷、雌三醇、雌四醇、结合型马雌激素、可以释放出这种生物源雌激素的前体。
9.如权利要求8的药物制剂，其特征在于，所述至少一种雌激素为炔雌醇和/或雌二醇。
10.如前述权利要求中任一项的药物制剂，其特征在于，雌激素的日激素单位包含0.005-50mg的量、最优选为0.005-0.030mg的量的炔雌醇和/或0.1-5.0mg的量的雌二醇。
11.如前述权利要求中任一项的药物制剂，其特征在于，所述至少一种孕激素选自以下组中左炔诺孕酮、诺孕酯、炔诺酮、地屈孕酮、屈螺酮、3-β-羟基去氧孕烯、3-酮去氧孕烯(＝依托孕烯)、17-脱乙酰诺孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧孕烯醇酮、烯丙雌醇、阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、二氢孕酮、地美炔酮、炔孕酮、双醋炔诺醇、醋酸氟孕酮、gastrinon、孕二烯酮、孕三烯酮、羟甲基孕酮、羟基孕酮、利奈孕酮(＝利奈孕酮)、美屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、美仑孕酮、诺美孕酮、炔诺酮(＝炔诺酮)、异炔诺酮、炔诺孕酮(包括d-炔诺孕酮和dl-炔诺孕酮)、诺孕烯酮、甲基诺龙、孕酮、奎孕醇、(17α)-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕-4，15-二烯-20-炔-3-酮、替勃龙、阿孕苯奈德、奈甾酮、普美孕酮、17-羟孕酮酯、19-去甲-17羟孕酮、17α-乙炔基-睾酮、17α-乙炔基-19-去甲-睾酮、d-17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-甾-4-烯-3-酮肟、羟基三烯二酮((21S)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-去甲-孕-4，9，15-三烯-3，20-二酮)、5-{2-羟基-3-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-环丙基]-2-三氟甲基-丙酰基氨基}-苯酞及其前体。
12.如前述权利要求中任一项的药物制剂，其特征在于，所述至少一种孕激素优选地选自以下组中左炔诺孕酮、地诺孕素、孕二烯酮、屈螺酮及其前体。
13.如前述权利要求中任一项的药物制剂，其特征在于，用于在整个延长治疗中应用的至少一种孕激素的日激素单位优选地含有以下量的孕激素0.03-0.25mg左炔诺孕酮和/或0.5-5mg地诺孕素和/或0.03-0.15mg孕二烯酮，和/或0.5-5mg的屈螺酮或等效剂量的其它孕激素。
14.如前述权利要求中任一项的药物制剂，其特征在于，所述激素单位是通过口服、非胃肠道、舌下、透皮、阴道内、鼻内或含服给药。
15.如前述权利要求中任一项的药物制剂，其特征在于，所述激素单位用于口服给药。
16.如前述权利要求中任一项的药物制剂，其特征在于，所述激素单位为日单位。
17.如权利要求1至16的药物制剂在制备用于抑制哺乳动物、尤其是人类排卵的药物中的应用。
18.如权利要求17的药物制剂的应用，其特征在于，所述制剂的给药延长至56、84、112、140或168天的时间。
19.如权利要求17至18的药物制剂在制备用于减少与激素停药相关的症状如经期前综合症、痛经、子宫内膜异位、经行头痛的药物中的应用。
20.如权利要求17至18的药物制剂在制备用于减少与痤疮相关的症状的药物中的应用。
21.一种用于长于21-28天的延长疗法治疗的药包，其包括-用于在第一个21-28天内给药的含有预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素的第一种组合物；-用于在随后的治疗中给药的含有高于第一种组合物的量的预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素、并且包含单相或多相药物剂量序列的第二种组合物。
22.如权利要求21的药包，其特征在于，所述第一种组合物以及所述第二种组合物对应于权利要求1至16的药物制剂中所定义的第一种和第二种组合物。
23.如权利要求21和22的药包，其特征在于，所述第一种和/或第二种组合物以日剂量给药。
24.如权利要求21至23之一的药包，其特征在于，所述第一种和/或第二种组合物设置为用于单独的顺序给药如在单独的起泡包装中。
25.如权利要求21至24之一的药包，其特征在于，所述第一种和第二种组合物的给药延长至56、84、112、140或168天的时间。
全文摘要
一种用于在所需的长于21－28天的一段时期内获得持续的激素治疗的药物制剂，其包含用于在第一个21－28天内给药的含有预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素的第一种组合物以及第二种组合物，其特征在于，所述第二种组合物含有高于第一种组合物的量的预定量的至少一种雌激素和/或至少一种孕激素、并且包含单相或多相药物剂量序列。
文档编号A61K31/565GK1905885SQ200480041023
公开日2007年1月31日 申请日期2004年11月20日 优先权日2003年11月26日
发明者贝恩德·迪斯特伯格, 扬·昂德里卡, 罗尔夫·许尔曼 申请人:舍林股份公司