专利名称：含抗雌激素和孕激素的口服避孕药的制作方法
背景技术：
本发明涉及包含非子宫营养性(non-uterophic)抗雌激素(即，组织选择性雌激素)和孕激素的口服避孕方案。
绝大多数口服避孕药都是由孕激素和雌激素联合组成，在每28天的周期中，将它们共同服用21天，随后是不服药的7天间隔期或服用7天安慰剂。成功的口服避孕药品的最重要方面是有效避孕作用、良好的周期调节(没有血斑和突破性出血以及戒断性出血的发生)和较小的副作用。联合口服避孕药通常有抑制促性腺激素的作用。此外，可以看出孕激素成分主要是通过抑制排卵起避孕作用，起避孕作用的其他周边作用包括宫颈粘液的变化(这增加了精子进入子宫的难度)和子宫内膜的变化(这降低了着床的可能性)。雌激素成分加强了孕激素的不排卵作用，同时对于维持周期调节也是重要的。
已知有数种仅含孕激素的避孕药。例如，可以获得含炔诺酮(350μg)或左炔孕诺酮(75μg)的产品，但由于出现了数种问题而最终局限了它们被人们的可接受性。第一是目前可以获得的仅含孕激素的避孕药的给药剂量不能完全抑制排卵，因此怀孕率略高于目前使用的联合型口服避孕制剂。不过，怀孕率(通常每年每100名妇女中不足3名)低主要是由于宫颈粘液的变化和子宫内膜的适度变化。这类制剂的第二方面的问题是在使用它们的妇女中，阴道非正常或意外出血的比例惊人地高。仅含孕激素的注射、植入和口服避孕药普遍不存在由不规律发育和子宫内层(子宫内膜)导致的可预见性阴道出血现象。据报道，在使用各种仅含孕激素的避孕药的妇女中，高达80％的妇女出现这类副作用。
英国专利说明书1326528公开了雌激素拮抗剂(优选顺式氯苄芬)与孕激素联合用作避孕药。英国1326528中公开的雌激素拮抗剂是子宫营养性的(uterotrophic)(参见Kumar，A．，India．J．Biosc．，20(5)665(1995))，但本发明的抗雌激素不是子宫营养性的。
发明描述本发明提供一种针对育龄妇女的避孕方案，该方案包括在28天的月经周期期间连续服用非子宫营养性抗雌激素和孕激素的联合用药物。非子宫营养性抗雌激素被定义为临床上通常不产生明显子宫内膜增殖的那些。更具体地说，本发明提供一种针对育龄妇女的避孕方法，该方法包括在每28天的月经周期中连续服用28天避孕有效量的结构式I或II的非子宫营养性抗雌激素或其可药用盐和孕激素的联合用药物，
其中R1是H、OH、2-12个碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12个碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12个碳原子的环烷氧基、卤素或者1-12个碳原子的一个或多个氟取代的烷氧基；R2是H、OH、2-12个碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12个碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12个碳原子的环烷氧基、卤素、1-12个碳原子的一个或多个氟取代的烷氧基、氰基、1-6个碳原子的烷基或者三氟甲基，条件是当R1是H时，R2不是OH；R3和R4各自分别是H、OH、2-12个碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12个碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12个碳原子的环烷氧基、卤素、1-12个碳原子的一个或多个氟取代的烷氧基、或者氰基；X是H、1-6个碳原子的烷基、氰基、硝基、三氟甲基或者卤素；n是2或3；Y是饱和的、部分饱和的或不饱和的5-7元含氮杂环，该环可任选地含有第二个选自-O-、-NH-、1-6个碳原子的烷基胺、-N＜和S(O)m的杂原子；m是0-2。
当R1-R4中的任一个是芳烷氧羰基或芳烷氧基时，芳基优选是苄基。当R1-R4中的任一个是环烷氧基时，环烷基优选是环戊基。当R1-R4中的任一个是烷氧基时，烷基优选是甲基、乙基、丙基或丁基，其为直链或支链的。n优选是2。
优选的化合物中，R1选自H、OH、2-12个碳原子的烷氧羰基、1-12个碳原子的烷氧基、苄氧基、3-12个碳原子的环烷氧基或者卤素；R2、R3和R4分别选自H、OH、2-12个碳原子的烷氧羰基、1-12个碳原子的烷氧基、苄氧基、3-12个碳原子的环烷氧基、卤素、氰基、1-6个碳原子的烷基或者三卤代甲基，优选三氟甲基，条件是当R1是氢时，R2不是OH；X选自H、1-6个碳原子的烷基、氰基、硝基、三氟甲基或者卤素；并且Y是
式I或II的抗雌激素的制备公开于1997年10月22日出版的欧洲专利申请EP 802183中，该文献在此引作参考。
下表中显示了特别优选的式I和II的抗雌激素。
表1
表1(续)
表2
表2(续)
表2(续)
表3
表4
特别优选的式I或II的抗雌激素是上表中实例31和32的化合物。式I或II的抗雌激素优选以相当于0．1-150mg实例32的化合物的每日剂量给药。
优选的孕激素包括，但不限于左炔孕诺酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、孕诺酯、奥沙特隆、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮、地诺孕素和屈螺酮。更优选孕激素是左炔孕诺酮。当用左炔孕诺酮为孕激素时，左炔孕诺酮的每日剂量优选为30-150微克，更优选50-110微克，最优选75-100微克。下表显示了本发明代表性孕激素的优选剂量。
优选的孕激素每日剂量范围孕激素剂量左炔孕诺酮30-150微克炔诺孕酮 60-300微克去氧孕烯 45-225微克3-酮基去氧孕烯45-225微克炔诺酮100微克-1毫克乙酸炔诺酮100微克-1毫克孕二烯酮 20-115微克孕诺酯75-500微克奥沙特隆 100微克-2．5毫克曲美孕酮 30-1500微克地诺孕素 500微克-3．75毫克屈螺酮500微克-3．75毫克乙酸环丙孕酮 450微克-2．5毫克本发明还涉及在每28天月经周期中连续服用28天的其他非子宫营养性抗雌激素(以优选的每日剂量)和孕激素，所述其他非子宫营养性抗雌激素是，例如雷洛昔芬(1-600毫克)、屈洛昔芬(1-600毫克)、艾多昔芬(1-600毫克)、萘福昔定(0．5-600毫克)、托瑞米芬、TAT-59(0．1-600毫克)、1evomeloxifene(0．5-600毫克)、LY-353381(1-600毫克)、CP-336156、MDL-103323、EM-800和ICI-182780(0．1-150毫克)。
本发明还涉其他孕激素和非子宫营养性抗雌激素，这对于本领域普通专业人员来说是显而易见的。
抗雌激素加孕激素方案优选按照单阶段性方案在28天月经周期期间连续给药。在单阶段性方案中，在给药期间每天施用相同剂量的抗雌激素和孕激素单元。连续28天施用抗雌激素加孕激素的联合用药物将消除与其他口服避孕方案有关的戒断性出血，还消除与仅含孕激素的口服避孕方案有关的不规律性出血(突破性出血和血斑)。
当按照28天单阶段性方案施用实例32的化合物和左炔孕诺酮时，下列剂量是优选的，方案A是最优选的。
方案 实施例32左旋甲炔诺酮A 2mg 90μgB 3mg 75μgC 5mg 100μg本发明的抗雌激素加孕激素避孕药也可按照阶段性方案(即，两阶段、三阶段、四阶段性等)在每个月经周期施用28天。在这类方案中，在特定阶段，每天施用相同剂量的联合用药，各阶段的剂量不同于其前面阶段和随后阶段的剂量。在典型的四阶段方案中，各阶段为7天。可以是四阶段渐升方案，其中抗雌激素和孕激素的剂量从阶段I到阶段II是增加的，从阶段II到阶段III也是增加的；然后第四阶段的剂量通常低于第一阶段。本领域普通专业技术人员都清楚，本发明将覆盖其中第一或第二阶段的剂量为最高的方案。其他变化包括在全部四个阶段期间的孕激素的剂量恒定不变，同时四个阶段的抗雌激素剂量是变化的，并且阶段III的剂量通常是最高的，阶段IV剂量通常是最低的。或者，在四个阶段期间的抗雌激素的剂量可以不变，同时孕激素的剂量可以各阶段有所不同。
对于给药，抗雌激素加孕激素的联合用避孕药优选以提供全部每日剂量的单位剂量形式，即片剂或丸剂施用。孕激素和抗雌激素优选混合在同一剂量单位中。这类剂量单位可采用本领域普通专业人员熟知的常规方法制备。在各剂量单位中，避孕活性的孕激素和雌激素可与赋形剂、载体、可药用载体和着色剂混合。
本发明还提供了适于每日口服给药的避孕药盒，该药盒中包括全部28个独立的剂量单位。在该药盒中，每个剂量单位包括每日剂量相当于30-150微克左炔孕诺酮孕激素活性的孕激素和每日剂量相当于0．5-25毫克实例32的化合物的抗雌激素的联合用药物。每日剂量安排优选排列于凸泡包装或度盘式(dial pack)包装类型的片剂分配器中。上面描述了具体提及的孕激素和抗雌激素以及各种联合给药的具体优选剂量。
权利要求
1．一种提供避孕的方法，该方法包括对育龄妇女在每28天的月经周期中连续施用28天避孕有效量的结构式I或II的抗雌激素或其可药用盐和孕激素的联合用药物，
其中R1是H、OH、2-12个碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12个碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12个碳原子的环烷氧基、卤素或者1-12个碳原子的一个或多个氟取代的烷氧基；R2是H、OH、2-12个碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12个碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12个碳原子的环烷氧基、卤素、1-12个碳原子的一个或多个氟取代的烷氧基、氰基、1-6个碳原子的烷基或者三氟甲基，条件是当R1是氢时，R2不是OH；R3和R4各自分别是H、OH、2-12个碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12个碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12个碳原子的环烷氧基、卤素、1-12个碳原子的一个或多个氟取代的烷氧基或者氰基；X是H、1-6个碳原子的烷基、氰基、硝基、三氟甲基或者卤素；n是2或3；Y是饱和的、部分饱和的或不饱和的5-7元含氮杂环，该环可任意地含有第二个选自-O-、-NH-、1-6个碳原子的烷基胺、-N＜和S(O)m的杂原子；m是0-2。
2．根据权利要求1的方法，其中Y是
3．根据权利要求1的方法，其中R1选自H、OH、2-12个碳原子的烷氧羰基、1-12个碳原子的烷氧基、苄氧基、3-12个碳原子的环烷氧基或者卤素；R2、R3和R4分别选自H、OH、2-12个碳原子的烷氧羰基、1-12个碳原子的烷氧基、苄氧基、3-12个碳原子的环烷氧基、卤素、氰基、1-6个碳原子的烷基或者三卤代甲基，优选三氟甲基，条件是当R1是氢时，R2不是OH；X选自H、1-6个碳原子的烷基、氰基、硝基、三氟甲基或者卤素；并且Y是
4．根据权利要求1的方法，其中的孕激素选自左炔孕诺酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、孕诺酯、奥沙特隆、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮、地诺孕素和屈螺酮。
5．根据权利要求4的方法，其中的孕激素是左炔孕诺酮。
6．根据前述任一项权利要求的方法，其中的抗雌激素选自a)5-苄氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚或其可药用盐；b)5-苄氧基-2-苯基-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷(azepan)-1-基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚或其可药用盐；c)5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚或其可药用盐；d)5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚或其可药用盐；e)5-苄氧基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚或其可药用盐；f)5-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚或其可药用盐；g)5-苄氧基-2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚或其可药用盐；h)5-苄氧基-2-[3，4-亚甲基二氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚或其可药用盐；i)5-苄氧基-2-[4-异丙氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚或其可药用盐；j)5-苄氧基-2-[4-甲基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚或其可药用盐；k)5-苄氧基-2-(3-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚或其可药用盐；l)1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(3-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚或其可药用盐；m)5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚或其可药用盐；n)5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚或其可药用盐；o)5-苄氧基-2-(3-甲氧基-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]-3-甲基-1H-吲哚或其可药用盐；p)5-苄氧基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚或其可药用盐；q)5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚或其可药用盐；r)1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚或其可药用盐；s)4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚}盐酸盐；t)4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚盐酸盐；u)3-甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚盐酸盐；v)4-{5-甲氧基-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-2-基}-苯酚或其可药用盐；w)2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚或其可药用盐；x)5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚盐酸盐；y)1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-甲氧基-2(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚盐酸盐；z)2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚或其可药用盐；aa)1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或其可药用盐；ab)4-{5-氟-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚盐酸盐；ac)1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-酚盐酸盐；ad)2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚或其可药用盐；ae)2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚或其可药用盐；af)1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚盐酸盐；ag)2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚-5-酚盐酸盐；ah)1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或其可药用盐；ai)2-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚盐酸盐；aj)2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚-5-酚盐酸盐；ak)2-(4-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚-5-酚盐酸盐；al)1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚盐酸盐；am)2-(4-环戊氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚或其可药用盐；an)2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚-5-酚盐酸盐；ao)2-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚或其可药用盐；ap)2-(3-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚或其可药用盐；aq)1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(3-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或其可药用盐；ar)2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚或其可药用盐；as)2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚或其可药用盐；at)2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚或其可药用盐；au)3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-酚或其可药用盐；av)3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚盐酸盐；aw)3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚-5-酚盐酸盐；ax)3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚-5-酚盐酸盐；ay)3-氯-2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚或其可药用盐；az)2-(4-羟基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚-5-酚盐酸盐；ba)5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚-3-甲腈盐酸盐；bb)1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-甲腈盐酸盐；bc)1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚二丙酸酯的盐酸盐；bd)1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚二新戊酸酯的盐酸盐；be)2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚二新戊酸酯或其可药用盐。
7．根据前述任一项权利要求的方法，其中抗雌激素是1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或其可药用盐。
8．根据权利要求1～5任一项的方法，其中抗雌激素是1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸酯。
9．根据前述任一项权利要求的方法，其中在28天的每天中施用相同剂量的抗雌激素和孕激素的联合用药物。
10．一种提供避孕的方法，包括对育龄妇女在每28天的月经周期中连续施用28天的每日剂量为0．5-25毫克的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸酯和30-150微克左炔孕诺酮的联合用药物。
11．权利要求10的方法，其中在28天的每天中施用相同剂量的联合用药物。
12．一种提供避孕的方法，包括对育龄妇女在每28天的月经周期中连续施用28天的非子宫营养性抗雌激素和孕激素的联合用药物。
13．权利要求12的方法，其中孕激素选自左炔孕诺酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、孕诺酯、奥沙特隆、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮、地诺孕素和屈螺酮。
14．权利要求13的方法，其中的抗雌激素选自雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、萘福昔定、托瑞米芬、TAT-59、levomeloxifene、LY-353381、CP-336156、MDL-103323、EM-800和ICI-182780。
15．权利要求14的方法，其中在28天的每天中施用相同剂量的抗雌激素和孕激素的联合用药物。
16．一种适于每日口服给药的避孕药盒，包括28个独立的剂量单位，每单位中含有非子宫营养性的抗雌激素和孕激素的联合用药物。
17．根据权利要求16的药盒，其中的抗雌激素是结构式I或II的化合物或其可药用盐，
其中R1是H、OH、2-12个碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12个碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12个碳原子的环烷氧基、卤素或者1-12个碳原子的一个或多个氟取代的烷氧基；R2是H、OH、2-12个碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12个碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12个碳原子的环烷氧基、卤素、1-12个碳原子的一个或多个氟取代的烷氧基、氰基、1-6个碳原子的烷基或者三氟甲基，条件是当R1是氢时，R2不是OH；R3和R4各自分别是H、OH、2-12个碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12个碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12个碳原子的环烷氧基、卤素、1-12个碳原子的一个或多个氟取代的烷氧基或者氰基；X是H、1-6个碳原子的烷基、氰基、硝基、三氟甲基或者卤素；n是2或3；Y是饱和的、部分饱和的或不饱和的5-7元含氮杂环，该环可任意地含有第二个选自-O-、-NH-、1-6个碳原子的烷基胺、-N＜和S(O)m的杂原子；m是0-2；并且孕激素选自左炔孕诺酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、孕诺酯、奥沙特隆、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮、地诺孕素和屈螺酮。
18．权利要求17的药盒，其中的抗雌激素是是1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸酯并且孕激素是左炔孕诺酮。
全文摘要
本发明提供一种避孕的方法,该包括方法对育龄妇女在每28天的月经周期中连续施用28天的非子宫营养性抗雌激素和孕激素的联合用药物。
文档编号A61K31/55GK1278732SQ98810911
公开日2001年1月3日 申请日期1998年11月4日 优先权日1997年11月6日
发明者M·J·加斯特, C·P·米勒 申请人:美国家用产品公司