专利名称：第一阶段包含孕激素/雌激素并且第二阶段包含孕激素的口服避孕制剂的制作方法
背景技术：
绝大多数口服避孕药由孕激素和雌激素组合而成，每28天的循环周期中，并行给予21天的药物，然后7天不给药或者给予7天的空白药物。成功的口服避孕产品的最重要的方面是避孕有效、周期控制的好(没有出血斑和突破性出血以及出现停止出血的阶段)和最小的副作用。组合的口服避孕药一般通过抑制促性腺激素来起作用。另外，似乎孕激素成分对于通过抑制排卵和其它周边作用包括改变宫颈粘液(增加精予进入子宫的难度)和子宫内膜(减少植入的可能性)产生的避孕效果来说起主要作用。雌激素成分增强孕激素的抑制排卵作用，并且对于循环控制的维持也是重要的。
自从25年前引入口服避孕药(OCs)以来，研究涉及了开发最大限度地减小潜在的副作用同时维持其效果和正常月经模式的制剂。首先出现的OCs含有比预防受孕所需的量多的孕激素和雌激素。不利的止血和代谢改变、临床问题和副作用与这些高剂量制剂有关。在1978年，世界卫生组织(WHO)建议应当将0C研究集中在开发含有最低雌激素和孕激素剂量的产品上。
组合丸剂中甾体含量的降低首先集中在雌激素上，因为雌激素而不是孕激素被认为涉及最严重的副作用。然后降低孕激素的含量，因为越来越多的证据表明减少孕激素的摄入可降低心血管并发症如中风和局部缺血性心脏病的危险〔Kay CR，Am J Obstet Gynecol 142762(1982)〕。然而，该证据不能清楚地表明血栓栓塞疾病中雌激素的作用〔Inman WHW，Br Med J 2203(1970)；Stolley PD，Am J Epidemiol 102197(1975)〕。也认识到需要平衡雌激素和孕激素来最大限度地减少对碳水化合物代谢和类脂和脂蛋白水平的副作用〔Bradley DD，N Engl J Med 29917(1978)；Wynn V，Lancet 11045(1979)〕。研究者们后来发现低剂量下平衡比例的孕激素和雌激素之间的协同作用成功地抑制排卵。
对于低剂量孕激素的研究通过开发炔诺孕酮(Ng)和左炔诺孕酮(LNg)取得了显著的进步。左炔诺孕酮是外消旋炔诺孕酮的生物活性部分。它具有强的促孕作用、没有固有的雌激素活性、是抗雌激素并且具有好的生物活性。左炔诺孕酮的避孕作用在下丘脑-垂体-性腺-靶器官轴中出现。
炔雌醇(EE)是在组合OCs中最常用的雌激素。在实现WHO目标的尝试中，上市OC制剂中EE的剂量比早期OCs中的量有了稳定的降低。OC制剂中合成的雌激素的量由100μg降低到50μg时，血栓栓塞死亡率减少。随后，报告了使用含有30μg的EE而不是50μg EE的OCs的妇女，因心肌梗塞死亡的发生率明显减少〔Meade TW，Br Med J2801157(1980)〕。
为了达到减少总甾体剂量的目的同时维持避孕效果、好的周期控制和最大限度地减少副作用，开发了各种给药方案，其中孕激素/雌激素组合物或者按固定的剂量组合物(单阶段)或者按二阶段或三阶段方案来给药，其中分阶段方案中组合物的剂量在整个月经周期中有一次或两次变化。在这些给药方案中，孕激素/雌激素组合物通常给药21天然后是7天不给药期或者给予7天非避孕空白剂(或补铁剂)。在这些方案中，3-酮去氧孕烯(3-KDSG)、去氧孕烯(DSG)、左炔诺孕酮(LNg)、孕二烯酮(GDT)、炔诺孕酮(NG)和炔诺酮(NE)常用作孕激素同时炔雌醇(EE)、17-β雌二醇和美雌醇通常为雌激素成分。
下文提供一些通过使用跨越或24-天给药方案来试图降低甾体总剂量的实例。
De Jager(欧洲专利申请368373A)公开了22-30天跨越给药方案，由20-22(优选21)天给予孕激素/雌激素组合物然后2-10(优选7)天给予孕激素构成。具体公开的给药方案包括(a)150μg DSG和2.0mg17-β雌二醇组合物21天，然后30μg去氧孕烯7天；(b)150μg DSG和30μg EE组合物21天，然后30μg去氧孕烯7天；(c)50μgDSG和3mg17-β雌二醇组合物7天，然后150μg DSG和2 mg17-β雌二醇组合物14天，接着30μg DSG7天；(d)50μg DSG和35μg EE组合物7天，然后150μgDSG和30g EE组合物14天，接着30g DSG 7天；(e)50μg DSG和3mg17-β雌二醇组合物7天，然后100μg DSG和2 mg17-β雌二醇组合物7天，接着150μg DSG和1.5mg 17-β雌二醇组合物7天，此后30μg DSG 7天；(f)50μg DSG和3mg17-β雌二醇组合物7天，然后100μg DSG和2mg17β-雌二醇组合物7天，接着150μg DSG和1.5mg 17-β雌二醇组合物8天，此后30μg DSG 6天；(g)50μg LNG和2mg17-β雌二醇组合物11天，然后150μg LNG和2mg17-β雌二醇组合物11天，此后125μg LNg 2天；和(h)50μg LNG和2mg 17-β雌二醇组合物6天，然后75μg LNG和2.5mg 17β-雌二醇组合物5天，接着125μg LNG和2mg 17-β雌二醇组合物10天，此后70μg LNg 2天，最后50μg LNg 2天。
Endrikat(PCT公开WO97/23228)公开了跨越给药方案，由连续给予排卵抑制剂量的孕激素至少28天并且在至少28天连续给药的后5-10天中给予天然雌激素构成。优选的避孕药盒由28个日剂量单位构成，具有18-23个孕激素日剂量单位的第一阶段和5-10个孕激素与天然雌激素组合物日剂量单位的第二阶段。具体公开的给药方案包括(a)100μgLNg给药28天，28天给药的后10天同时给予2.5mg 17-β雌二醇；(b)100μg LNg给药28天，28天给药的后8天同时给予2.5mg 17-β雌二醇；(c)100μg LNg给药56天，56天给药的后10天同时给予2.5mg 17-β雌二醇；(d)100μg LNg给药84天，84天给药的后10天同时给予2.5mg17-β雌二醇；并且等同的给药方案是使用75μg GTD作为孕激素。
Erlich(德国专利DE4104385C1和美国专利5280023)公开了连续的避孕给药方案，由给予起干扰卵泡刺激作用的雌激素、然后给予至少足以抑制排卵剂量的孕激素/雌激素组合物。此方案每个周期总共给药28天。优选每个周期雌激素给药5-14天并且孕激素/雌激素组合物在每个周期给药23-14天，这样每个周期中总共给药28天。具体方案包括(a)4mg雌二醇7天，然后21天1mg乙酸炔诺酮和4mg雌二醇组合物；(b)2mg雌二醇戊酸酯7天，然后21天2mg乙酸氯地孕酮和4mg雌二醇戊酸酯组合物；和(c)20μg EE，然后18天150μg LNg和20μg EE的组合物。Erich的方案(c)提供每个28天周期中2.7mg LNg和560μg EE的总甾体量。
Lachnit(PCT公开WO95/26730)公开了跨越给药方案，由月经周期的前23-24天给予孕激素/雌激素组合物(50-125μg LNg和10-40μgEE)然后在每个周期至少28天总给药期中给予4-10天的雌激素(2-40μgEE)。公开了使用100-300μg屈螺酮和10-40μg EE作为23-24天孕激素/雌激素组合物。Lachnit也公开了三阶段加跨越的给药方案(分别为4-9天、4-9天、9-13天和28天的三阶段和雌激素阶段)，其中在第一阶段给予50μg LNg和20μg EE组合物，第二阶段给予75μg LNg和25μgEE组合物，第三阶段给予100μg LNg和20μg EE组合物，并且在雌激素阶段给予10μg EE。公开的其它孕激素包括GTD、DSG、3-KDSG、DRSP、乙酸环丙孕酮、诺孕酯和炔诺酮。
Moore(DE4313926A1)公开了跨越的三阶段给药方案，由月经周期的1-7天给予10-50μg LNg和5-20μg EE组合物；8-14天给予50-75 LNg和5-20μg EE组合物；15-21天给予75-125 LNg和5-20μg EE；并且22-28天给予5-20μg EE构成。
Spona(US专利5583129和PCT公开WO95/17194)公开了避孕给药方案，由每个周期给予23-24天的孕激素(50-75μg GTD，75-125μgLNg、60-150μg DSG、60-150μg 3-KDSG、100-300μg DRSP、100-200μg乙酸环丙孕酮、200-300μg诺孕酯，或＞350-750μg炔诺酮)和雌激素(15-20μg EE或2-6mg17-β雌二醇)组合物。
Upton(欧洲专利说明书253607B1)公开低剂量孕激素/雌激素组合物用于更年期妇女的混激素替代治疗和避孕。在Upton中更年期妇女被定义为40岁左右的激素水平正处于病态的绝经前妇女。更年期妇女仍然排卵(虽然是不规律的排卵)，但还经历许多雌激素低下绝经妇女的症状，如失眠症、热潮红和刺激感受症。Upton教导23-26天单阶段给予孕激素/雌激素然后是2-5天的不给药或给予空白的间隔期；优选为24天给予孕激素/雌激素然后4天不给药或给予空白药物。Upton教导组合使用选自25-100μg LNg、10-70μg GTD、25-100μg DSG、25-100μg3-KDSG和85-350μg NE的孕激素和选自500-2000μg17β-雌二醇、8-30μgEE和15-60μg美雌醇的雌激素。基于相对的效能，Upton教导75μg剂量的LNg相当于35μg GTD、75μg 3-KDSG或DSG和250μg NE并且1000μg17-β雌二醇相当于15μg EE和30μg美雌醇。Upton也教导NG可以代替LNg，但剂量为两倍。
Bergink(美国专利5262408)公开了24天三阶段组合给药方案其中7-9天的第一阶段给予日剂量相当于100μgDSG的孕激素和日剂量相当于25μg EE的雌激素，7-9天的第二阶段给予日剂量相当于125μg DSG的孕激素和日剂量相当于20μg EE的雌激素，并且7-9天的第三阶段给予日剂量相当于50μg DSG的孕激素和日剂量相当于20μg EE的雌激素。优选三阶段各8天。在24天的避孕甾体给药后，可给予4天的空白，4天的间隔期可以不给药，或者可给予剂量相当于25-35μg DSG的孕激素。
发明描述本发明提供一种育龄妇女使用的孕激素跨越的孕激素/雌激素组合的口服避孕方案，可有效避孕，提供好的周期控制并使副作用减到最小，同时大大地减小每个28天周期中给予的避孕甾体总量。为了实质性地减少每个周期中给予的避孕甾体的总量同时保持好的周期控制，每个周期中给予23-25天的低剂量孕激素/雌激素组合物然后在周期剩余的3-5天给予孕激素。在月经的第一天(第一天)开始给予避孕孕激素/雌激素组合物，继续给药23-25天。23-25天给药期后，给予3-5天的孕激素来帮助维持好的周期控制。在每个周期中总给药期为28天。
更具体来说，本发明提供一种避孕方法，该方法包括从月经周期的第一天开始给予育龄妇女日剂量相当于40-150μg左炔诺孕酮孕激素活性的孕激素和日剂量相当于10-20μg炔雌醇雌激素活性的雌激素的组合物23-25天。在23-25天的给予期后，给予日剂量相当于10-100μg左炔诺孕酮的孕激素3-5天。每个周期的总给药期为28天。
优选的孕激素包括但不限于左炔诺孕酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、奥沙特隆、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮、地诺孕素和屈螺酮。更优选孕激素为左炔诺孕酮。当左炔诺孕酮用作周期前23-25天的孕激素时，优选左炔诺孕酮的日剂量为30-150μg，更优选50-100μg，而90μg是最优选的。当左炔诺孕酮用作周期后3-5天的孕激素时，优选左炔诺孕酮的日剂量为10-100μg，更优选20-50μg，而37.5μg是最优选的。在下表中列出优选孕激素的优选剂量。
优选的日剂量范围孕激素周期的前23-25 周期的后3-5天天左炔诺孕酮30-150μg 10-100μg炔诺孕酮 60-300μg 20-200μg去氧孕烯 45-225μg 15-150μg3-酮去氧孕烯 45-225μg 15-150μg炔诺酮200μg-1mg65-650μg乙酸炔诺酮200μg-1mg65-650μg孕二烯酮 20-115μg 7.5-75μg诺孕酯75-375μg 25-250μg奥沙特隆 250μg-2.5mg 100μg-1.5μg曲美孕酮 75-375μg 25-250μg地诺孕素 500μg-3.75mg 100μg-2.5mg屈螺酮500μg-3.75mg 100μg-2.5mg乙酸环丙孕酮 450μg-2.5mg 150μg-1.5mg优选的雌激素包括但不限于炔雌醇；17β-雌二醇；共轭的雌激素，USP；雌酮或其盐；和美雌醇；更优选炔雌醇。炔雌醇被用作雌激素时，优选的日剂量为10-20μg，更优选15μg。17β-雌二醇被用作雌激素时，优选17-β雌二醇的日剂量为1-3μg。雌酮优选的盐包括但不限于钠盐和胡椒盐(piperate)。共轭的雌激素，USP被用作雌激素时，优选日剂量为0.3-5mg，日剂量1.25mg的共轭雌激素，USP相当于日剂量15μg的炔雌醇。
优选的是从月经周期的第一天开始给予孕激素/雌激素组合物24天，然后在该24天后，优选给予4天的孕激素。
从月经的第一天开始连续给药23-25天时，避孕优选下列日剂量的左炔诺孕酮和炔雌醇的组合物，然后给予左炔诺孕酮3-5天。每个周期的总给药期为28天。
优选的日剂量周期的前23-25天 周期的后3-5天方 左炔诺孕炔雌醇 左炔诺孕酮案酮A 100μg 15μg 20-50μgB 90μg 15μg 20-50μgC 75μg 15μg 20-50μgD 60μg 15μg 20-50μgE 50μg 15μg 20-50μgF 40μg 15μg 20-50μgG 100μg 10μg 10-40μgH 90μg 10μg 10-40μgI 75μg 10μg 10-40μgJ 60μg 10μg 10-40μgK 50μg 10μg 10-40μgL 40μg 10μg 10-40μg从月经的第一天开始连续给药24天时，避孕更优选下列日剂量的左炔诺孕酮和炔雌醇的组合物，然后给予左炔诺孕酮4天。每个周期的总给药期为28天。下列列出的方案中，方案M-O是更优选的，方案N是最优选的。
更优选的日剂量周期的前24天 周期的后4天方左炔诺孕炔雌醇左炔诺孕酮案 酮M75μg15μg 37.5μgN90μg15μg 37.5μgO100μg 15μg 37.5μgP50μg10μg 25μgQ60μg15μg 37.5μgR75μg10μg 25μgS40μg15μg 37.5μg月经周期前23-25天给药时，优选以单位剂量形式，即片剂或丸剂给予组合的孕激素/雌激素避孕药，各个剂量单位提供完整的日剂量。优选孕激素和雌激素混合在相同的剂量单位中。这些剂量单位可通过本领域技术人员公知的常规方法来制备。在各剂量单位中，避孕活性的孕激素和雌激素与赋形剂、辅料、可药用载体和色料混合。例如，下文举例说明本发明避孕的组合孕激素/雌激素物的可接受组合物。
实施例1左炔诺孕酮，75μg炔雌醇，15μg微晶纤维素乳糖，NF，喷雾干燥polacrinllin钾，NF硬脂酸镁opadry桃红聚乙二醇，1500，Flakes水，纯化的，USP蜡E(药用)月经周期后3-5天给药时，优选以单位剂量形式，即片剂或丸剂给予孕激素，各个剂量单位提供完整的日剂量。这些剂量单位可通过本领域技术人员公知的常规方法来制备。在各剂量单位中，雌激素与赋形剂、辅料、可药用载体和色料混合。例如，下文举例说明本发明可接受的雌激素组合物。
实施例2左炔诺孕酮，37.5μg微晶纤维素乳糖，NF，喷雾干燥polacrinllin钾，NF硬脂酸镁opadry桃红聚乙二醇，1500，Flakes水，纯化的，USP蜡E(药用)本发明也提供一种适于每日口服给药的避孕试剂盒，该试剂盒包括总共28个分隔的剂量单位。在该试剂盒中，23-25个剂量单位均由日剂量相当于30-150μg左炔诺孕酮孕激素活性的孕激素和日剂量相当于10-20μg炔雌醇的雌激素的组合物构成。剩余的3-5个剂量单位含有日剂量相当于10-100μg左炔诺孕酮的孕激素。日剂量优选包装在泡状包装中或转盘式片剂分配器中。上文描述了具体涉及孕激素和雌激素和特别优选的的各组合剂量单位的剂量。
权利要求
1.一种避孕方法，该方法包括每个月经周期中从月经周期的第一天开始给予育龄妇女日剂量相当于30-150μg左炔诺孕酮的孕激素和日剂量相当于10-20μg炔雌醇的雌激素的组合物23-25天；其中23-25天的每一天均给予相同剂量的孕激素和雌激素组合物，然后给予日剂量相当于10-100μg左炔诺孕酮的孕激素3-5天；其中3-5天的每一天均给予相同剂量的孕激素；这样每个月经周期中给予孕激素和雌激素组合物的天数加上给予孕激素的天数等于28天。
2.权利要求1的方法，其中每个月经周期中从月经周期的第一天开始给予孕激素和雌激素的组合物24天，然后每个月经周期中给予孕激素4天。
3.权利要求1或2的方法，其中孕激素选自左炔诺孕酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、奥沙特隆、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮、地诺孕素和屈螺酮。
4.权利要求1、2或3的方法，其中雌激素选自炔雌醇；17β-雌二醇；共轭的雌激素，USP；雌酮或其盐；和美雌醇。
5.权利要求1-4的任一方法，其中孕激素是左炔诺孕酮。
6.权利要求1-5的任一方法，其中雌激素是炔雌醇。
7.权利要求1-6的任一方法，其中每个月经周期中从月经周期的第一天开始给予左炔诺孕酮和炔雌醇24天，然后每个月经周期中给予左炔诺孕酮4天。
8.权利要求7的方法，其中在月经周期前24天中给予的左炔诺孕酮的日剂量为50-100μg并且在月经周期的后4天为20-50μg。
9.权利要求7或8的方法，其中24天给药中组合物中左炔诺孕酮的日剂量为90μg；24天给药中组合物中炔雌醇的日剂量为15μg；并且24天组合物给药后的4天给药中左炔诺孕酮的日剂量为37.5μg。
10.权利要求7或8的方法，其中24天给药中组合物中左炔诺孕酮的日剂量为75μg；24天给药中组合物中炔雌醇的日剂量为15μg；并且24天组合物给药后的4天给药中左炔诺孕酮的日剂量为37.5μg。
11.权利要求7或8的方法，其中24天给药中组合物中左炔诺孕酮的日剂量为100μg；24天给药中组合物中炔雌醇的日剂量为15μg；并且24天组合物给药后的4天给药中左炔诺孕酮的日剂量为37.5μg。
12.权利要求7或8的方法，其中24天给药中组合物中左炔诺孕酮的日剂量为50μg；24天给药中组合物中炔雌醇的日剂量为10μg；并且24天组合物给药后的4天给药中左炔诺孕酮的日剂量为25μg。
13.权利要求7或8的方法，其中24天给药中组合物中左炔诺孕酮的日剂量为60μg；24天给药中组合物中炔雌醇的日剂量为15μg；并且24天组合物给药后的4天给药中左炔诺孕酮的日剂量为37.5μg。
14.权利要求7或8的方法，其中24天给药中组合物中左炔诺孕酮的日剂量为75μg；24天给药中组合物中炔雌醇的日剂量为10μg；并且24天组合物给药后的4天给药中左炔诺孕酮的日剂量为25μg。
15.权利要求7或8的方法，其中24天给药中组合物中左炔诺孕酮的日剂量为40μg；24天给药中组合物中炔雌醇的日剂量为15μg；并且24天组合物给药后的4天给药中左炔诺孕酮的日剂量为37.5μg。
16.一种适于每日口服给药的避孕试剂盒，该试剂盒包括28个分隔的剂量单位，23-25个所述剂量单位均含有日剂量相当于30-150μg左炔诺孕酮的孕激素和日剂量相当于10-20μg炔雌醇雌激素活性的雌激素的组合物，其中23-25个剂量单位中均含有相同剂量的孕激素和雌激素；并且3-5个所述的剂量单位含有日剂量相当于10-100μg左炔诺孕酮的孕激素，其中3-5个剂量单位均含有相同剂量的孕激素。
17.权利要求16的避孕试剂盒，其中28个剂量单位中的24个含有孕激素和雌激素组合物，并且4个剂量单位不含雌激素。
18.权利要求16或17的避孕试剂盒，其中孕激素选自左炔诺孕酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、奥沙特隆、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮、地诺孕素和屈螺酮；并且雌激素选自炔雌醇；17β-雌二醇；共轭的雌激素，USP；雌酮或其盐；和美雌醇。
19.权利要求16、17或18的避孕试剂盒，其中雌激素是炔雌醇并且孕激素是左炔诺孕酮。
20.权利要求19的避孕试剂盒，其中在含有雌激素的剂量单位中左炔诺孕酮的剂量为50-100μg，并且在不含雌激素的剂量单位为20-50μg。
21.权利要求20的避孕试剂盒，其中含有孕激素的剂量单位中的炔雌醇的剂量为15μg并且在含有雌激素的剂量单位中的左炔诺孕酮的剂量为90μg而在不含雌激素的剂量单位中的左炔诺孕酮的剂量为37.5μg。
全文摘要
本发明提供一种避孕的方法,该方法包括每个月经周期的28天中从月经周期的第一天开始给予育龄妇女日剂量相当于30—150μg左炔诺孕酮的孕激素和日剂量相当于10—20μg炔雌醇的雌激素的组合物23—25天,然后给予日剂量相当于10—100μg左炔诺孕酮的孕激素3—5天。
文档编号A61K31/565GK1270521SQ98809067
公开日2000年10月18日 申请日期1998年9月9日 优先权日1997年9月12日
发明者M·J·加斯特 申请人:美国家用产品公司