哌啶基甲基噁唑烷酮衍生物的制作方法

专利名称：哌啶基甲基噁唑烷酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物5-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基甲基]-3-(4-羟基苯基)噁唑烷-2-酮并涉及其生理上可接受的盐
本发明涉及权利要求1的式I化合物并且也涉及其对映体和它的盐。
在EP 0 763 535中哌啶基甲基噁唑烷酮衍生物被已知为精神药理学上有效的物质。
关于这个保护权利，该发明的化合物应该被看作是选择发明。
本发明具有提供新化合物的目的，这些新化合物能够用于生产药物，但是与先前本领域的活性化合物相比较它具有更明显的活性谱，并且其可选择性地作用于中枢神经系统，几乎没有副作用，同时由于拥有修饰的结构，能够以尽可能低的剂量给药并且如果有的话具有非常低的成瘾可能性。
目前已经发现，在具有很好的耐受性的同时，式I化合物和它的生理上可接受的盐具有有用的药理性质。其尤其在中枢神经系统上呈效，并且具有神经安定、镇静、抗焦虑、抗抑郁和增强记忆的作用。
因此本发明涉及所给出的式I化合物和它的盐，并且涉及它们作为药理活性化合物的用途。
然而，本发明也涉及制备这些化合物和/或它们的盐的适宜方法。
特别地，所给出的式I化合物和它的盐具有神经安定作用；它抑制阿朴吗啡诱导的小鼠爬行行为、阿朴吗啡诱导的大鼠刻板行为(方法分别参见Costall等，European J.Pharmacol.50(1978)，39-50和Puech等，European J.Pharmacol.50(1978)，291-300)和大鼠条件回避反应(方法参见Niemegeers等，Psychopharmacology 16(1969)，161-174)，没有僵住症发生(方法参见Stanley和Glick，Neuropharmacology 15(1976)，393-394)，这被看作为缺乏与锥体束外运动副作用相关的副作用潜在的指征(Hoffmann和Donovan，Psychopharmacology 120(1995)，128-133)。它抑制大鼠电刺激后的超声发声(抗焦虑作用的证据；方法参见De Vry等，European J.Pharmacol.249(1993)，331-339)，并且对于小鼠和大鼠自发行为具有阻抑作用(方法参见Irwin等，Psychopharmacology 13(1968)，222-257)。此外，在该结合实验中所述活性化合物在大鼠前脑从其结合位点上置换氚化的艾芬地尔(方法参见Schoemaker等，European J.Pharmacol.176(1990)，249-250)，它代表在N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体/离子通道复合物上作为谷氨酸受体的亚型的受体。
基于精神分裂症缺乏谷氨酸的假设(Ishimaru和Toru，CNS Drugs7(1997)，47-67；Carlsson等，Int.Acad.Biomed.Drug Res.，4(1993)，118)，在谷氨酸受体上呈现激动作用的物质代表用于治疗精神分裂症的全新的作用原理，相反，通常的神经安定药直接作为在多巴胺受体上的拮抗剂起作用(与精神分裂症的经典的多巴胺过度活性的假设相一致，Carlsson等，Life Science 61(1997)，75-94)，其不利的因素是它们引起典型的锥体束外运动副作用，其在一些情况中经过长期治疗后是不可逆转的，并且它引起精神损害如焦虑(Casey，Int.ClinicalPsychopharmacology 10 Suppl.3(1995)，105-114)。
令人惊奇地是目前已发现在体外毫微摩尔浓度范围内本发明化合物的5S-对映异构体对于所述多胺结合位点是有效的配基，并且其与式A、B和C(C参见EP 0 763 535；第9页，第18行)化合物相比较具有神经安定作用。
其药理试验数据概述在表I中。
基于这些研究结果，已经发现式I化合物和它的生理上可接受的酸加成盐能够用作药物的活性化合物，并且也可作为制备其它药物的活性化合物的中间体。
本发明进一步涉及制备权利要求1的式I化合物的方法，其特征在于a)使式II化合物
其中L为Cl、Br、I或游离的或活性官能团修饰的OH基团，与式III化合物反应
或者b)使式IV化合物
与式V化合物反应
其中L和L’相互独立在每一种情况中为Cl、Br、I或游离的或活性官能团修饰的OH基团或者c)将式VI化合物氢化
或者d)通过用加溶剂分解的或氢解的试剂处理，使式I化合物从它的官能团衍生物之一中释放出来，和/或在于通过以酸处理使式I碱性化合物转化为它的盐之一。
另外，通过如描述在文献中实质已知的方法(如在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag；J.March，Advanced Organic Chemistry第3版(1984)或Organic Reactions，both John Wiley & Sons，Inc.New York)进行式I化合物的制备，尤其是在所述反应已知的适宜反应条件下。此外更有可能使用实质是已知的但是这里并未详细提及的变化形式。
最好通过使式II化合物与式III化合物反应得到式I化合物。
式II和III的一些起始原料为已知的。那些未知的原料能够通过实质已知的方法制备。
式II的伯醇是可以得到的，例如通过还原相应的羧酸或它的酯。以亚硫酰氯、溴化氢、三溴化磷或相似的卤素化合物处理产生相应的式II的卤化物。
例如类似于流程1能够制备式III化合物。
流程1
式II化合物与式III化合物的反应通常在惰性溶剂中、在酸结合剂存在下进行，该酸结合剂优选为碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者另一个所述碱金属或碱土金属的弱酸的盐，优选为钾、钠、钙或铯盐。加入有机碱如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也可能是有利的。依所使用的条件而定，反应时间可为几分钟和14天之间，该反应温度为大约0°和150°之间，一般在20°和130°之间。
适宜的惰性溶剂为例如烃类像己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；乙二醇醚类如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(diglyme)；酮类如丙酮或丁酮；酰胺类如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类如乙腈、砜类如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯类如乙酸乙酯或上述溶剂的混合物。
式II的磺酰氧基化合物能够由相应的醇通过与适当的磺酰氯反应得到。式II的碘化合物能够通过例如碘化钾作用于相关的对甲苯磺酰基酯得到。
式I化合物还优选地通过使式IV化合物与式V化合物反应得到。优选的式V化合物为二烷基碳酸酯，如二甲基、双三氯甲基或二乙基碳酸酯、氯甲酸酯如氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯、N，N’-羰基二咪唑或光气。
式IV和V的一些起始原料是已知的。那些未知的原料能够通过实质已知的方法制备。该反应在如上所述的溶剂和温度下进行。
能够进一步将式VI化合物还原转化为式I化合物。为了这个目的，优选使用催化氢化方法例如活性钯炭和氢。
此外，通过以还原试剂处理含有一个或多个可还原的基团和/或一个或多个另外的代替氢原子的C-C和/或C-N键的前体，优选在-80°和250°之间、并在至少一种惰性溶剂存在下能够得到式I化合物。
可还原基团(能够由氢替代的基团)特别为在羰基上的氧、羟基、芳基磺酰氧基(如甲苯磺酰氧基)、N-苯磺酰基、N-苄基或O-苄基。
原理上而言，还原性转化仅含有一个或那些含有连接的两个或多个这些基团或另外键的化合物成为式I化合物是可能的。为了这个目的，优选使用初生氢或特定的复合的金属氢化物如NaBH4或LiAlH4的催化氢化。
适宜用作催化氢化的催化剂例如是贵金属镍和钴催化剂。所述贵金属催化剂可存在于载体上(例如在炭上的铂或钯、在碳酸钙或碳酸锶上的钯)、可为氧化物催化剂(例如氧化铂)或细分的金属催化剂。镍和钴催化剂有利地用作Raney金属，并且镍也在作为载体的硅藻土或浮石上。该氢化作用能够在室温和大气压下进行，或者也可在高温和/或高压下进行。优选在1和100巴之间的压力下和在-80和+150℃之间的温度下进行该反应，主要在室温和100℃之间进行该反应。该反应有利地在酸性、中性或碱性范围内并且在溶剂如水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氧六环、乙酸或THF存在下进行，另外也可能使用这些溶剂的混合物。
如果所使用的还原剂为初生氢，那么可以通过例如以弱酸或以碱处理金属产生。因此能够使用例如锌和碱金属水溶液的混合物或铁和乙酸的混合物。使用在醇如乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或异戊醇或苯酚中的钠或另一个碱金属也是适宜的。此外，也可能使用在碱性水溶液中的铝/镍合金，如果适宜可加入醇。在醇-水或水溶液中的钠汞齐或铝汞齐也适宜于产生初生氢。该反应也能够在多相中进行，在这种情况下有利地使用水和苯或甲苯相。
适宜的还原剂还可为复合的金属氢化物如NaBH4、二异丁基氢化铝或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2以及二硼烷，如果适宜的话加入如BF3、AlCl3或LiBr催化剂。适宜于这个目的的溶剂特别为醚类如乙醚、二正丁醚、THF、二氧六环、二甲醇二甘醚或1，2-二甲氧基乙烷以及烃类如苯。对于用NaBH4进行的还原而言，醇类如甲醇或乙醇，此外有水和醇-水溶液也基本上适宜作为溶剂。根据这些方法，该还原优选在-80和+150℃之间进行，特别是在0和大约100℃之间进行。
式I化合物也能够通过溶剂解(特别是通过水解或氢解)从它们的官能团衍生物中释放出来而得到。
用于溶剂解或氢解的优选的起始原料为那些相应于式I的化合物、但是置换了一个或多个游离的含有适宜的保护羟基基团的原料，优选为那些置换了羟基基团的氢原子带有羟基保护基团的原料。
术语“羟基保护基团”是众所周知的，并且指得是适宜于保护羟基基团免于化学反应、但是在该分子中其它位置进行了所需的反应之后能够易于脱除的基团。该类典型的基团为以上提到的未取代的或取代的芳基、芳基烷基或酰基基团，此外还有烷基基团。该羟基保护基团的性质和大小不是关键的，因为它们在所需的化学反应或反应顺序之后再脱除。然而，优选保护基团具有1-20个特别是1-10个碳原子。这样的羟基保护基团的实例特别为叔丁基、苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基和乙酰基，苄基和乙酰基是特别优选的。
例如，依所使用的保护基团而定，可以使用强酸如盐酸或硫酸、强羧酸像三氯乙酸或磺酸如苯或对甲苯磺酸将式I化合物从它们的功能衍生物中释放出来。如果需要的话，其可在另外的溶剂存在下进行。
适宜于该目的的惰性溶剂特别为有机溶剂，尤其是羧酸如乙酸、醚类像四氢呋喃、酰胺类像二甲基甲酰胺、卤代烃类像二氯甲烷、此外也有醇类像甲醇、乙醇或异丙醇以及水。然而，也可能使用这些溶剂的混合物。为了这个目的，优选选择生理上可接受的惰性溶剂或那些在最终产物中保留微小残留但不形成任何健康风险的溶剂。
优选使用过量三氟乙酸而不加入其它的溶剂。相反，在以9∶1比例的乙酸和70％强度的高氯酸混合物中使用高氯酸。在约0-50℃的温度下有利于裂解该保护基团，优选在15-30℃或室温下。
优选在二氯甲烷中使用40％强度的三氟乙酸裂解叔丁氧基羰基，或者如果通过其它方法不能进行的话，则在15-60℃下使用在二氧六环中的大约3至5n的HCl。在15-50℃下使用大约5-20％强度的在DMF中的二甲胺、二乙胺或哌啶的溶液裂解9-芴基甲氧基羰基基团。在15-30℃下用大约3-10％强度的在DMF/水中的2-巯基乙醇溶液发生消除2，4-二硝基苯基基团的反应。
能够通过氢解方法除去的保护基团如苄氧基甲基、苄氧基羰基或苄基可通过在催化剂(例如贵金属催化剂如有利地在载体如炭上的钯)存在下以氢处理来裂解。适宜于此目的的溶剂为以上所提及的溶剂，特别是醇类如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。该氢解反应通常在0和100℃之间的温度下、在1和200巴的压力下进行，优选为20-30℃和1-10巴。苄氧基羰基基团的氢解在例如20-30℃下、于甲醇中、在5-10％强度的Pd-C上可成功发生。
适宜的话还可通过实质已知的方法使式I化合物转化成为另一种式I化合物。
因此，适宜的醚能够被裂解，生成相应的羟基衍生物。也可通过以在溶剂如甲苯、1，2-二氯乙烷、THF或二甲基亚砜中的二甲硫/三溴化硼复合物处理，或者通过与吡啶氢卤化物或苯胺氢卤化物熔融来裂解这样的醚。最好在大约150-250℃下使用吡啶盐酸盐、使用HBr/乙酸或者使用在卤代烃如1，2-二氯乙烷中的Al三卤化物进行该反应。
所述式I化合物具有不对称中心。因此它能够作为外消旋体得到，或者如果使用旋光活性原料的话，也可以旋光活性形式得到。如果需要的话，所得到的外消旋体能够以实质已知的方法进行物理和化学分离。优选通过与旋光活性拆分试剂进行化学反应，由外消旋体形成非对映体。适宜的拆分试剂的实例为旋光活性酸如D和L型的酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、樟脑磺酸、扁桃酸、苹果酸或乳酸。该非对映体的不同形式能够以实质已知的方法进行分离，所述方法如分步结晶法，并且将式I的旋光活性化合物以实质已知的方法从该非对映体中分离。
将生成的式I的碱用酸转化为相应的酸加成盐。用于该反应的特别适宜的酸为那些能提供生理上可接受的盐的酸。适宜于此目的的无机酸为硫酸，氢卤酸如HCl、HBr，磷酸如正磷酸，硝酸，氨基磺酸，而有机酸尤其是脂肪族酸、脂环族酸、芳脂肪族酸、芳香的或杂环的单-或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、枸橼酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单或二磺酸、十二烷基硫酸，不是生理上可接受的酸加成盐能够用来分离和纯化式I的碱。
如果需要的话，通过以强碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾处理，可使式I的游离碱从它们的盐中释出。
因此，通过将它们与至少一种载体或辅料，并且如果需要的话，与一种或多种其它的活性化合物一起转化成为适宜的剂型，可以将通式I的化合物和它们的生理上可接受的盐用于生产药用制剂。
生成的制剂能够用作人用药物或兽用药物。
适宜的载体为有机的或无机的物质，其适宜于肠道(例如口服或直肠)、非肠道或局部给药，并且不与新化合物反应，例如水、植物油、苄基醇类、聚乙二醇类、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、纤维素、硬脂酸镁、滑石粉或凡士林、甘油三乙酸酯和其它的脂肪酸甘油酯、大豆卵磷脂。
片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、汁或滴剂尤其可用于口服给药。特别令人感兴趣的是膜包衣片剂和具有可抵抗胃液的包衣或胶囊壳的胶囊剂。用于直肠给药的为栓剂，用于非肠道给药的为溶液剂，优选为油或水溶液，此外还有混悬剂、乳剂或植入剂和用于局部给药的为软膏剂、霜剂或散剂。
将本发明权利要求的所述活性化合物冷冻干燥并且使用该生成的冷冻干燥物质用于例如生产注射制剂也是可能的。
所述制剂可以是灭菌的，和/或含有辅料如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐类、缓冲物质、着色剂和/或矫味剂。如果需要的话，它们也可含有一种或多种其它的活性化合物，例如一种或多种维生素、利尿药、抗炎药物。
式I化合物和它的生理上可接受的盐能够用于治疗人体和动物体，具体讲是用于控制疾病。其在治疗精神分裂症和情感障碍如抑郁症和/或焦虑症方面是有效的。所述化合物也能用于治疗锥体束外疾病。本发明化合物作为神经安定药物是有效的，但是在优选的方法中无明显的僵住症副作用。而且该化合物在治疗中风方面是有效的。
本发明式I化合物和它的生理上可接受的盐通常可以类似于其它的用于权利要求适应症的市售已知产品(硫利哒嗪、氟哌啶醇)的方式给药，优选以每剂量单位大约0.1mg和500mg之间的剂量，特别是0.2和50mg剂量之间的剂量给药。每天剂量优选在大约0.002和20mg/kg体重之间，尤其为0.2和0.4mg/kg体重之间。
然而，对于每一个患者而言，具体的剂量依各种因素如所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和途径、排泄率、联合使用的药用和该疗法应用的具体疾病的严重程度而定。口服给药为优选的。自下文给出阐明本发明的实施例，但是本发明不局限于所给出的实施例。
由于其分子结构，本发明式I化合物能够以两个对映体的形式存在。因此它能够以外消旋或以旋光活性形式存在。
由于本发明化合物的外消旋体或者立体异构体的药物活性可能不同，因此可能需要使用其对映体。在这些情况下，可通过本领域技术人员熟知的化学或物理方法，将最终产物等乃至中间体分离成为对映体化合物，或者甚至可在合成中如此使用。
在为外消旋胺的情况下，通过与旋光活性拆分试剂反应可由该混合物形成非对映体。适宜的拆分试剂的实例为旋光活性酸如R和S型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适宜的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或者各种旋光活性的樟脑磺酸。通过使用旋光活性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或碳水化合物的其它衍生物或在硅胶柱上固化的手性衍生的甲基丙烯酸聚合物)经层析法分离该对映体也是有利的。用于此目的适宜的流动相为水的或醇的溶剂混合物，例如以82∶15∶3的比例存在的己烷/异丙醇/乙腈。
与生理上不可接受的酸形成的盐例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I化合物。
在以下实施例中，“常规”处理意指如果必要的话，加入水、以二氯甲烷进行提取、分离该混合物、经硫酸钠干燥有机相、过滤、蒸发并通过硅胶层析法和/或通过结晶法纯化。所有温度以℃给出，并且[α]D值于20℃下在二甲基亚砜中测定。实施例1在回流条件下，将含有4.92g的(5R)-(-)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对羟基苯基噁唑烷-2-酮[其可通过在二氯甲烷中以三溴化硼处理(5R)-(-)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对甲氧基苯基噁唑烷-2-酮得到]、65ml乙腈、4.70g的4-(4-氟苄基)哌啶盐酸盐和4.43g的碳酸氢钠的溶液搅拌26小时。随后该反应混合物以100ml的二氯甲烷稀释，以小量水反复提取并干燥。干燥后，蒸除溶剂并且通过硅胶柱层析法纯化该生成的产物。以此方法得到结晶出来的无色树脂状的反应产物。产物(5S)-(-)-5-[4-(4-氟苄基)-1-哌啶基甲基]-3-(4-羟基苯基)噁唑烷-2-酮m.p.164-165°[α]D20＝-28.0°通过在丙酮中与甲磺酸反应，得到3.18g的(5S)-(-)-5-[4-(4-氟苄基)-1-哌啶基甲基]-3-(4-羟基苯基)噁唑烷-2-酮甲磺酸盐。m.p.234-236°[α]D20＝-33.3°。实施例2在大气压和20℃下，将在25ml甲醇中的1g(5S)-(-)-5-[4-(4-氟苄基)-1-哌啶基甲基]-3-(4-苄氧基苯基)噁唑烷-2-酮[其可通过使(5R)-(-)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对苄氧基苯基噁唑烷-2-酮与4-(4-氟苄基)哌啶盐酸盐反应得到]的溶液经1g的Raney镍氢化。过滤该混合物并除去溶剂，得到(5S)-(-)-5-[4-(4-氟苄基)-1-哌啶基甲基]-3-(4-羟基苯基)噁唑烷-2-酮，m.p.164-165°[α]D20＝-28.0°。实施例3将在25ml二氯甲烷中的1g(5S)-(-)-5-[4-(4-氟苄基)-1-哌啶基甲基]-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮[其可通过使(5R)-(-)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对甲氧基苯基噁唑烷-2-酮与4-(4-氟苄基)哌啶盐酸盐反应得到]的溶液与等摩尔量的三溴化硼混合，并且搅拌1小时。常规处理得到(5S)-(-)-5-[4-(4-氟苄基)-1-哌啶基甲基]-3-(4-羟基苯基)噁唑烷-2-酮，m.p.164-165°[α]D20＝-28.0°。药理试验1. 艾芬地尔结合试验(Schoemaker等，1990)反复离心大鼠前脑的匀浆。在pH为7.4的5ml缓冲液中的1.15nM的[3H]-艾芬地尔存在下，使用最后膜的上清液(10mg/ml)测定该特异性结合。在100μM的艾芬地尔存在下测定非特异性结合。2.对阿朴吗啡诱导的大鼠刻板动作行为的抑制作用(Puech等，1978)通过s.c.给予阿朴吗啡0.5mg/kg来诱导刻板动作行为(非诱导的(unmotivated)吸气、舐、咀嚼、用前爪节律运动)。对于每一只大鼠使用分级系统(0-3)在30分钟期间内、每隔5分钟评价发生的刻板动作行为的强度。将总分数用作刻板动作行为的发生概率的量度。3.诱导大鼠僵住症(Stanley和Glick，1976)通过在大鼠后爪放置3cm的高阻塞物，并且使用分级系统(分数0-3)每隔5分钟评分(一共评价30分钟，在此期间所述大鼠处于这种不自然的位置)来测定大鼠的僵住症发生概率。将总分数用作僵住症的强度的量度。
用本发明化合物的5S对映体和对照化合物A、B和C得到的试验结果概述在下列表I中。表I
以其甲磺酸盐形式使用这些受试化合物。
体外，化合物(5S)-(-)-5-[4-(4-氟苄基)-1-哌啶基甲基]-3-(4-羟基苯基)-噁唑烷-2-酮在毫微摩尔浓度范围内对于多胺结合位点为一个有效的配基(IC50＝10nM)，该位点代表谷氨酸结合位点的N-甲基-D-天门冬氨酸亚型的调控结合位点。
该化合物抑制阿朴吗啡诱导的大鼠刻板行为(ED502.8mg/kgs.c.)，其被看作是神经安定作用的证据。
推测该化合物不引起任何锥体束外副作用，因为它在适当的动物模型体内不引起僵住症(ED50＞＞30mg/kg)。
该化合物代表用于治疗精神分裂症的新的活性成分。
以下实施例涉及药用制剂实施例A管制瓶用2n盐酸将100g式I活性化合物和5g磷酸氢钠在3L双蒸馏水中的溶液的pH调至6.5、过滤除菌、在无菌条件下分配至管制瓶内、冷冻干燥并且无菌密封。每管制瓶含有5mg活性化合物。实施例B栓剂将20mg式I活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可豆脂的混合物一起熔化、倾入模具中并且使之冷却。每栓剂含有20mg活性化合物。实施例C溶液剂制备1g式I活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氟铵在940ml双蒸馏水中的溶液。将该溶液调至pH为6.8，加到1L并且通过辐射灭菌。实施例D膏剂在无菌条件下将500mg式I活性化合物与99.5g凡士林混合。实施例E片剂以常规方法将1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制为片剂，使每片含有10mg活性化合物。实施例F包衣片剂以类似于实施例E的方法压制片剂，并且随后以常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂的包衣剂包衣。实施例G胶囊剂以常规方法将2kg式I活性化合物包裹在硬明胶胶囊中使每一粒胶囊含有20mg活性化合物。实施例H安瓿剂将1kg式I活性化合物在60L双蒸馏水中的溶液过滤除菌、在无菌条件下分配至安瓿、冷冻干燥并且无菌密封。每一个安瓿中含有10mg活性化合物。
权利要求
1.式I化合物5-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基甲基]-3-(4-羟基苯基)噁唑烷-2-酮和其生理上可接受的盐
2.权利要求1的式I化合物的对映体。
3.权利要求1的式I化合物的制备方法，其特征在于a)使式II化合物
其中L为Cl、Br、I或游离的或者活性官能团修饰的OH基团，与式III化合物反应
或者b)使式IV化合物
与式V化合物反应
其中L和L’相互独立在每一个情况下为Cl、Br、I或游离的或者活性官能团修饰的OH基团，c)或者使式VI化合物氢化
或者d)使所述式I化合物通过以溶剂解或氢解试剂处理从其功能衍生物之一中释出和/或在于将式I的碱性化合物通过用酸处理转化为其盐之一。
4.制备药用制剂的方法，其特征在于将权利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的盐之一与至少一种固体、液体或半液体载体和/或辅料一起转化为适宜的剂型。
5.药用制剂，其特征在于它含有有效量的权利要求1的式I化合物和/或它的生理上可接受的盐之一。
6.权利要求1的式I化合物或其生理上可接受的盐在生产药物中的用途。
7.式I化合物和其生理上可接受的盐作为控制精神分裂症、情感障碍或中风的神经安定药物。
8.权利要求1的式I化合物或其生理上可接受的盐在生产具有精神药理学作用的药物中的用途。
9.权利要求1的式I化合物或其生理上可接受的盐在生产具有神经安定作用的药物中的用途。
10.权利要求1的式I化合物或其生理上可接受的盐在控制疾病中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的化合物5－[4－(4－氟苄基)－哌啶－1－基甲基]－3－(4－羟基苯基)－噁唑烷－2－酮并且涉及其生理上适宜的盐。本发明化合物可作为神经安定剂起作用。
文档编号A61P25/00GK1269799SQ98808916
公开日2000年10月11日 申请日期1998年8月26日 优先权日1997年9月9日
发明者H·普吕赫尔, G·巴托塞克, J·莱布罗克, C·塞伊弗里德, R·戈特施里希 申请人:默克专利股份公司