具有治疗上有用的降解性能的聚酸酐产物的制作方法

专利名称：具有治疗上有用的降解性能的聚酸酐产物的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物相容性的芳香聚酸酐，该聚酸酐具有优良的降解性能和可操作性能以及独特的治疗性能；本发明具体涉及由邻位取代的双芳环羧酸酸酐制备的芳香聚酸酐；本发明还涉及邻位取代的双芳环二羧酸，它可用来制备本发明的芳香聚酸酐。
背景技术：
专利文献U.S.4757128和4997904公开了生物相容性的和可生物降解的芳香聚酸酐，但是现有技术的芳香聚酸酐具有缓慢的降解时间并生成相当难溶的降解产物，除非嵌入到含有较亲水单体(如癸二酸)的共聚物中。现有技术中的芳香聚酸酐的主要缺点是它们在大多数有机溶剂中是不溶的。
专利文献U.S.5264540公开了由对位取代的双芳环二羧酸酸酐制备的生物相容性的和可生物降解的芳香聚酸酐，对位取代形式导致了熔点和玻璃化温度更高，降低了溶解性，最终使得这些对位取代的聚合物难以加工操作。
因此，需要具有更优良的降解性能和操作性能以及治疗实用性的生物相容性的和可生物降解的芳香聚酸酐。
发明概述本发明满足了这一需要。已经发现，由邻位取代的双芳环羧酸酸酐制备芳香聚酸酐破坏了所得聚合物结晶性，提高了溶解性和操作性能，以及降解性能。因此，按照本发明，一方面提供了具有式I结构重复单元的芳香聚酸酐

其中Ar是取代或未取代的芳环，R是每个Ar上取代的与酸酐基团邻位的有机双功能基。优选的Ar和R使得聚酸酐的水解产物具有与药物活性物质相似的化学结构，尤其是水杨酸酯如阿斯匹林，非类固醇消炎类药丙酸萘基酯或苯基酯如布洛芬、酮洛芬、萘普生等等，或其它芳香消炎类化合物如吲哚美辛、吲哚洛芬等等。特别优选Ar是苯基，R是-Z1-R1-Z1-，其中R1是双功能基团，两个Z1各自独立地是醚、酯、酰胺、酸酐、碳酸酯、尿烷或硫醚基团；R1优选是含有1-20个碳原子的亚烷基或其结构选自(-CH2-CH2-O-)m、(-CH2-CH2-CH2-O-)m和(-CH2-CHCH3-O-)m的具有2-20个碳原子基团。
本发明的邻位取代的双芳环羧酸酸酐是新的、具有创造性的中间体化合物，具有制备本发明芳香聚酸酐的用途。因此，根据本发明的另一方面，还提供了具有式II结构的邻位取代的双芳环羧酸酸酐

其中Ar和R，以及它们的优选形式如上面关于式I的所述，且R在每个Ar的酸酐基团邻位上取代。
本发明还包括邻位取代的双芳环二羧酸，它是新的、具有创造性的中间体化合物，具有制备邻位取代的双芳环羧酸酸酐的用途。因此，根据本发明，另一方面还提供了具有HOOC-Ar-R-Ar-COOH结构的邻位取代的双芳环二羧酸，其中Ar和R以及它们的优选形式如上面关于式I所述，且R在每个Ar上与酸酐基团为邻位的位置上取代。
本发明的芳香聚酸酐满足了对可模塑的、生物相容性的、可生物降解的聚合物的需求。因此，本发明还包括含有本发明芳香聚酸酐的可植入医疗装置。当选择Ar和R使得芳香聚酸酐水解时生成具有治疗作用的水杨酸酯时，芳香聚酸酐能够用作具有生物相容性的、可生物降解的、适于组织重建的植埋架；在组织重建中，本发明芳香聚酸酐的水解产物具抗凝酶原的性质。
另外，本发明的芳香聚酸酐水解生成具有治疗作用的水杨酸酯，能够以抗炎剂量形式使用，包括口服给药剂型，尤其是治疗消化功能障碍(包括肠道疾病如肠炎、科罗恩氏(Crohn)病等等)的剂型。还可以选择Ar和R使得芳香聚酸酐水解时生成具有治疗作用的非类固醇消炎类药丙酸萘基酯或苯基酯，它们类似于化合物如布洛芬、酮洛芬、萘普生等，或其它芳香类消炎化合物如吲哚美辛、吲哚洛芬等等。
因此，本发明还包括治疗炎症的方法，即通过给予需要治疗的患者以一定量的本发明芳香聚酸酐，其中选择Ar和R使得芳香聚酸酐在炎症部位水解生成有效量的具有治疗作用的水杨酸酯以解除炎症。所述芳香聚酸酐可以口服给药，这尤其适用于治疗消化道疾病，如肠炎，因为具有治疗作用的水杨酸酯是在患者的胃肠道内生成的。同样，本发明包括的治疗炎症的方法还有采用水解时生成具有治疗作用的丙酸萘基酯或苯基酯的芳香聚酸酐的方法，以及采用水解时生成具有治疗作用的吲哚美辛、吲哚洛芬的芳香聚酸酐的方法。
因此，本发明还包括一种抗炎口服剂型，其主要由本发明的芳香聚酸酐以及药学上可接受的赋型剂组成，所述芳香聚酸酐在水解时生成具有治疗作用的水杨酸酯或者丙酸萘基酯或苯基酯，或者吲哚美辛、吲哚洛芬。该口服剂型还可以包括具有生物活性或药理活性的化合物，实现与具有治疗作用的上述水解产物共同给药。
还可以选择Ar和R使得芳香聚酸酐水解时生成具有治疗作用的抗溃疡药如罗沙前列醇、具有治疗作用的抗纤维化药如氨基苯甲酸酯、具有血管收缩作用的苯基乙醇胺和具有治疗作用的血管收缩药如米多君。因此，本发明还包括治疗方法，即通过给予需要治疗的患者以一定量的本发明芳香聚酸酐，其中选择Ar和R使得芳香聚酸酐水解时生成罗沙前列醇、抗纤维化的氨基苯甲酸酯、具有血管收缩作用的苯基乙醇胺和米多君。本发明还包括一种口服剂型，主要含有本发明的芳香聚酸酐，其中选择Ar和R使所述芳香聚酸酐在水解时生成罗沙前列醇、抗纤维化的氨基苯甲酸酯、具有血管收缩作用的苯基乙醇胺和米多君。
在本发明的另一个实施方案中，芳香聚酸酐与足够量的具有生物活性或药理活性的化合物联合进行有效的局部定点或全身释药，如Gutkowsky等人，J.Biomater.Res.，29，811-21(1995)和Hoffman，J.Controlled Release.6，279-305(1987)所述。实际上具有生物活性或药理活性的化合物可以进行物理混合、包埋和分散在聚合物基质中。另外，具有生物活性或药理活性的化合物衍生物可以通过与Ar环或有机基团R的共价连接而附着在本发明聚合物的重复单元上，以供具有生物活性或药理活性的化合物持续释放。
因此，本发明的另一方面提供了进行局部定点或全身释药的方法，在需要治疗的患者体内埋入可植入药物释放装置，其中含有与本发明芳香聚酸酐结合的治疗有效量的具有生物活性或药理活性的化合物。
参照以下详细描述的优选实施方案和权利要求，可易于掌握对本发明更完整的理解以及许多其它预期的优点，这些优选实施方案和权利要求公开了本发明的原理和目前将其实施的最佳方式。优选实施方案的详细描述本发明提供了具有优良的降解性能和操作性能的芳香聚酸酐，其重复单元具有式I结构，其中Ar和R如上面关于式I所述。R优选具有-Z1-R1-Z1-结构，其中R1是有机双功能基，两个Z1是均双功能基团，各自独立地选自醚、酯、酰胺、酸酐、尿烷、氨基甲酸酯、碳酸酯、硫醚基团等等；R1可以是含有1-20个碳原子，且优选6个碳原子的亚烷基；或R1可以是其结构选自(-CH2-CH2-O-)m、(-CH2-CH2-CH2-O-)m和(-CH2-CHCH3-O-)m的具有2-30个碳原子，且优选6个碳原子的基团；或R1可具有结构-R2-Z2-R3-，其中R2和R3各自独立地是含有1-19个碳原子的亚烷基或结构选自(-CH2-CH2-O-)m、(-CH2-CH2-CH2-O-)m和(-CH2-CHCH3-O-)m的具有2-18个碳原子的基团。Z2为选自上述关于Z1描述的双功能基团。
Ar可以是烷基芳基，其中在每个酸酐羰基与相应的芳环之间是一个有机双功能基团，但优选每个羰基直接取代在相应的芳环上。
本发明优选的聚合物具有式I结构的重复单元，其中Ar是苯环，R选自-Z1-(-CH2-)n-Z1、-Z1-(-CH2-CH2-O-)m-Z1-、-Z1-(-CH2-CH2-CH2-O-)m-Z1-和-Z1-(-CH2-CHCH3-O-)m-Z1-，其中-Z1为醚、酯或酰胺基团，n为1-20并优选为6，选择m使得R具有2-20，优选6个碳原子。
本发明的芳香聚酸酐可以按照Conix，Macromol.Synth.，2，95-99(1996)所述的方法制备，在该方法中，将二元酸在过量乙酸酐中于回流温度下进行乙酰化，然后将得到的酸酐于180℃熔融缩合2-3小时，再将所得的聚合物从二氯乙烷中沉淀分离到乙醚中。所述方法基本上是一种将双芳环二羧酸酸酐聚合为芳香聚酸酐的常规方法。
根据本发明的芳香聚酸酐具有约至少1500道尔顿-35000道尔顿的重均分子量，这一结果是相对于窄分子量的聚苯乙烯标准，按照凝胶渗透色谱法(GPC)测定的。
本发明的芳香聚酸酐是从具有式II结构的邻位取代的双芳环羧酸酸酐制备的，式II中Ar、R和它们的优选形式如上面关于式I所述。如上所述，邻位取代的双芳环羧酸酸酐是通过将相应的邻位取代的双芳环羧酸在过量乙酸酐中于回流温度下进行乙酰化来制备的，所用二元酸将式III结构，其中Ar、R和它们的优选形式如上面关于式I所述。
二元酸是将具有Z3-Ar-COOH结构的芳香酸与具有Z4-R-Z4结构的化合物以化学计量比例进行反应制备的。其中Ar是取代或未取代的芳环，Z3取代在该芳环的羧酸基团邻位上；R是有机双功能基团，Z3和Z4是选择功能基，以在有机双功能基团与两个芳环之间提供所期望建立的连接。
对本领域普通技术人员而言，不需要过多的试验，就可以容易地确定出适当的Z3和Z4功能基，以及制备本发明的双芳环二羧酸的反应方式。例如，要制备具有式I结构的芳香聚酸酐，其中Ar是苯基、R是-O-(-CH2-)6-O-，可以将邻-水杨酸与1，6-二溴己烷反应制备出邻位取代的双芳环二羧酸原料。
本发明的芳香聚酸酐可按照聚合物合成领域常用的已知方法进行分离，用以生产具有可利用的物理和化学性质的各种不同有用制品。本发明的新的聚合物可以用于溶剂浇铸加工以生产为各种医药埋植物所设计的、具有不同几何形状的薄膜、包衣、盘皿和海绵，也可以进行模压和挤塑加工。医疗埋植物的应用包括用芳香聚酸酐制成一定形状的物品，如血管描记器、移植片固定膜、骨托、缝合线、可植入传感器、可植入药物释放装置、组织重建固定膜和其它在一定时期内无害分解的物品。
本发明的聚合物包括芳香聚酸酐，其重复单元具有式I结构，其中选择Ar和R使得该芳香聚酸酐水解时生成具有治疗作用的水杨酸酯，如上所述，水杨酸酯可用于治疗炎症，尤其是消化道炎症，如炎症性肠功能失调。因此本发明的可植入或可摄入药物释放装置包括口服剂量形式，其主要含有本发明的水解时生成具有治疗作用的水杨酸酯的芳香聚酸酐以及药学上可接受的赋型剂。所述口服剂量形式能将水杨酸酯直接地、或从消化道吸收到血流中而释放到达炎症部位。水杨酸酯可被聚合物基质中的其它治疗剂补充。
具有治疗作用的水杨酸酯实例包括，但不限于，百里酸、4，4-亚磺酰基地那林(sulfinyldinailine)、4-对氨苯磺酰氨基水杨酸、对氨基苯磺酸、对氨苯磺酰苄胺、磺胺洛西酸、琥珀氨苯砜、水杨基硫酸、双水杨酯(salsallate)、水杨醇、俄妥卡因、美沙拉明(mesalamine)、龙胆酸、苯乙氨茴酸、甲基水杨酸、对氨基水杨酸、氨基苯乙酸、乙酰水杨酸等，对本领域普通技术人员而言，不需要过多的试验，就可以容易地确定出Ar和R基团定义，使得到的芳香聚酸酐水解时生成具有治疗作用的水杨酸酯。
还可以选择Ar和R，使得芳香聚酸酐水解时生成具有治疗作用的非类固醇类消炎药丙酸萘基酯或苯基酯、吲哚美辛、吲哚洛芬。对本领域普通技术人员而言，不需要过多的试验，也可以容易地确定出Ar和R基团定义，使得到的芳香聚酸酐水解时生成这些具有治疗作用的抗炎化合物。
还可以选择Ar和R，使得芳香聚酸酐水解时生成其它具有治疗作用的化合物，例如，选择Ar和R使得芳香聚酸酐水解时生成抗溃疡药罗沙前列醇；也可选择Ar和R使得芳香聚酸酐水解时生成抗纤维化的氨基苯甲酸酯；还可选择Ar和R使得芳香聚酸酐水解时生成具有血管收缩作用的药物米多君和具血管收缩作用的苯基乙醇胺。同样，对本领域普通技术人员而言，不需要过多的试验，也可以容易地确定出Ar和R基团定义，使得到的芳香聚酸酐水解时生成这些具有治疗作用的化合物。
用于口服给药的药学上可接受的赋型剂是已知的，包括稀释剂如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸等等，润滑剂如硅石、滑石、硬脂酸及其盐等等；粘合剂如硅酸铝镁、淀粉(如玉米淀粉)、甲基纤维素等等；崩解剂如淀粉、琼脂等等，还包括染料、调味剂和甜味剂。剂量形式按照本身已知的方法制造，如通过常规的混合、造粒和糖衣制作工艺。
能在水解时生成有效量的缓解炎症的水杨酸酯的芳香聚酸酐的用量，对本领域普通技术人员而言，不需要过多的试验，即可容易地确定出来，该用量与已知的产生有效治疗作用的水杨酸酯的用量在化学计量上是基本对应的。水解时生成具有治疗作用的的非类固醇消炎化合物或其它治疗化合物的芳香聚酸酐，其口服剂量形式可以按照相似的方法制备和给药。
本发明的邻位取代的芳香聚酸酐表现出令人想望的对细胞培养物的粘合作用，相信其结晶度的降低可以改善细胞的附着与生长，并有利于与蛋白、肽和细胞之间的特殊相互作用，因此本发明的芳香聚酸酐可用作组织重建的植埋架。还可以通过简单的化学方法对聚合物进行表面修饰，使特定的肽或蛋白附着或固定于其上，从而在组织工程应用或埋植体设计中产生选择性的细胞响应。
还可以制备可控药物释放系统，将生物活性或药物活性试剂以物理方式包埋或分散到聚合物基质中、与芳香聚酸酐进行物理混合或者以共价键结合到芳香聚酸酐上。在芳香聚酸酐的一个或多个Ar或R基团上提供反应性功能基，并将聚酸酐与具有生物活性或药物活性化合物的自身和其衍生物进行反应，该化合物能与芳香聚酸酐上的反应性功能基反应形成共价键，以此来实现共价连接。因此具有生物活性或药物活性的化合物可以通过酯基、酰氨基等等与芳香聚酸酐连接。
适用于本发明的具有生物活性或药理活性的化合物的实例包括无环鸟苷、头孢拉定(cephradrine)、malphalan、普鲁卡因、麻黄素、阿霉素、红必霉素、5-羟基维生素k-3、阿托品、奎宁、地高辛、奎尼丁、生物活性肽、二氢叶酚E6、cephadrine、头孢噻吩、青霉素IV、烟酸、化学脱氧胆酸、苯丁酸氮芥等等。为实现本发明的目的，还定义生物活性化合物包括细胞传递介质、生物化学配体等等。这些化合物可以通过本领域普通技术人员所熟知的方法，以共价键连接到芳香聚酸酐上。还可以将具有生物活性或药理活性的化合物按照本领域普通技术人员所熟知的常规技术物理掺合到本发明的芳香聚酸酐中形成药释化合物，以便用本发明的芳香聚酸酐来释放具生物活性或药理活性的化合物。
下述的非限定性的实施例是对本发明几个方面的举例说明。除非另外指出，所有比例和百分比均按重量计；所有温度是指摄氏度；除了乙酸酐和乙酸乙酯外(Fisher Scientific)，所有溶剂和试剂都是按照Aldrich Chemical获得的。所有溶剂均为HPLC级，所有其它试剂均为分析纯并通过蒸馏或重结晶进行提纯。
所有化合物均通过质子核磁共振谱(NMR)、红外光谱(IR)、凝胶渗透色谱(GPC)、高效液相色谱(HPLC)、差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)进行表征。红外光谱在AT1 Mattson Genesis(M100)FTIR分光光度计上进行，将溶剂涂在NaCl盘上制成试样。以溶剂作为内标用CDCl3或DMSO-d6溶液在Varian 200MHz或Varian 200MHz分光计上测得1H和13C NMR谱图。
GPC在Perkin-Elmer高级LC试样处理器(ISS 200)(Perkin-ElmerAdvanced LC Sample Processor(ISS 200))上进行，该处理器上配有PE系列200 LC泵和PE系列200 LC折射指数监测器，测定分子量和多分散性。在DEC Celebris 466计算机上用Turbochrom 4软件进行数据分析。试样溶解于四氢呋喃中，以0.5mL/min的流速通过混合床柱(PE PL凝胶，5μm混合床)洗脱。试样溶解于四氢呋喃中(约5mg/mL)，上柱前用0.5μm PTFE注射过滤器进行过滤。参照窄分子量的聚苯乙烯标准(Polysciences Inc.)进行分子量测定。
热分析在由TGA 7热重分析仪组成的Perkin-Elmer系统上进行，该系统上配有PE AD-4自动平衡系统和Pyris 1 DSC分析仪。在DECVenturis 5100计算机上使用Pyris软件进行数据分析；对于DSC测定，平均重量为5-10mg的样品在30psi N2气流下以10℃/min进行加热。对于TGA测定，平均重量为10mg的样品在8psi N2气流下以20℃/min进行加热。使用蒸馏水，用NRL测角仪(Rame-Hart)测得固定滴接触角，将聚合物的二氯甲烷溶液(10％，wt/vol.)以5000rpm的转速，30秒旋涂在玻璃棒上。实施例实施例I制备1，6-双(邻羧基苯氧基)己烷二羧酸在水杨酸(77.12g，0.5580mole)和蒸馏水(84mL)的混合物中，加入氢氧化钠(44.71g，1.120mole)，将反应提高到回流温度，然后滴加1，6-二溴己烷(45.21g，0.2790mole)，继续回流23小时，然后另外加入氢氧化钠(11.17g，0.2790mole)，使混合物回流16个小时以上，冷却，过滤并以甲醇洗涤，产率为48.8％。实施例II制备1，6-双(邻羧基苯氧基)己烷单体(o-CPH)在回流温度下，将实施例I的二羧酸在过量的乙酸酐中进行乙酰化，从二氯甲烷转入过量的乙醚中将所得的单体沉淀出来。产率为66.8％。实施例III制备聚1，6-双(邻羧基苯氧基)己烷(聚(o-CPH))在180℃、真空条件下，在带有侧柄的反应容器中将实施例II的单体熔融缩合3小时。聚合反应容器时常用氮气冲涮，将聚合物从二氯甲烷转入乙醚中沉淀分离，产率为定量的。
所有化合物均以核磁共振谱、GPC、差示扫描量热法(DSC)、热重分析、接触角测定、UV光谱法、质谱法、元素分析和高压液相色谱(HPLC)进行表征。
将o-CPH单体在100-300℃温度范围进行熔融缩聚反应60分钟，所得的聚合物的GPC分析表明，在260℃，得到的分子量最高，多分散指数最低。
聚(o-CPH)一般可溶于二氯甲烷和氯仿，而聚(p-CPH)则不溶于二氯甲烷和氯仿。聚(o-CPH)微溶于四氢呋喃、丙酮和乙酸乙酯。
制备片状的聚(o-CPH)、聚(p-CPH)以及作为参考的聚(乳酸乙醇酸)，于37℃置于0.1μ磷酸盐缓冲液中4周，定期更换水解介质。在3周以内，水解图为直线。
在目前所使用的聚酸酐体系中，芳香基团是对位取代的，这种取代方式导致了熔点和玻璃化温度高、溶解度下降，最终使得这种对位取代的聚合物难以加工。
和聚(p-CPH)不同，聚(o-CPH)具有低熔点(65℃对143℃)和低玻璃化温度(35℃对47℃)。还可以采用低沸点溶剂进行聚(o-CPH)的溶液铸塑，相对地，聚(p-CPH)不溶于大多数有机溶剂和含水溶剂。这种结构上的改变使得聚合物的水解产物在化学上类似于阿斯匹林。阿斯匹林是一种衍生于水杨酸的抗炎剂，而水杨酸是本发明聚酸酐的合成试剂之一，因此，该聚合物的降解产物事实上可以有助于患者的恢复。由于其具有柔韧性和易于加工的性能，本发明的芳香聚酸酐极可能作为创伤治疗用的支架。实施例IV制备1，3-双(邻羧基苯氧基)丙烷二羧酸采用实施例I所述的方法，将1，3-二溴丙烷(14.7mL，0.145mole)加入到水杨酸(40.0g，0.290mole)、蒸馏水(44mL)和氢氧化钠(23.2g，0.580mole)的混合物中，4小时后，将另外的氢氧化钠(5.79g，0.145mole)加入到反应混合物，再回流4小时，然后采用实施例I所述的方法，将混合物冷却，过滤并洗涤，产率为37.7％。实施例V制备聚1，3-双(邻羧基苯氧基)丙烷采用实施例II所述的方法，将实施例IV的二羧酸进行乙酰化，然后采用实施例III所述的方法，将乙酰化的二羧酸进行聚合反应，所得的聚合物MW为8500道尔顿，多分散指数为2.3。
在溶剂铸型薄膜上进行接触角的测定表明，相对于实施例V聚合物的较短的丙基链，实施例III聚合物的己基链增加了表面疏水性。热性质的比较更显出烷基链增长的效应。具体地讲，实施例III聚合物的Tg为34℃和Td为410℃，而实施例V聚合物的Tg为50℃和Td为344℃，因而，相对于丙基链，己基链降低了玻璃化温度(Tg)，反映出聚合物链柔顺性的增强。对于分解温度(Td)，则观察到相反的趋势，长的烷基链提高了Td。
对实施例III聚合物的最佳缩聚条件进行了确定。最佳条件是指所生成的聚合物粗产物具有最高分子量和最高Tg的反应条件。较高的反应温度降低了MW值(通过GPC测定)，同时增加了多分散性。正如对缩聚反应所预见的那样，反应时间越长，生成的聚合物分子量越高。但是，反应时间太长，随之会出现Tg的降低。在这些结果的基础上，最佳反应条件定为真空条件下和220℃温度下反应150分钟。实施例VI制备1，8-双[邻-(苄羧基)羧苯基]辛烷二羧酸酯起初合成聚(酸酐-酯)二羧酸单体时，也试图采用实施例III的用于制备聚(酸酐-醚)二羧酸单体的相同方法。但是发现，羧基的苄酯化增强了酚的反应活性，另外，水杨酸苄基酯在有机介质中的溶解性增大了反应进一步进行的可能性。
因此，在惰性气氛下，将水杨酸苯基酯(1.530g，6.720mmole)和经蒸馏的四氢呋喃共混合于反应烧瓶中，将冰盐浴置于反应烧瓶下，然后加入60％氢化钠(0.4840g，12.10mmole)，1小时后，将癸二酰氯(0.7850g，3.280mmole)滴加到0℃的反应混合物中，30分钟后，将反应混合物真空过滤，收集滤液并除去溶剂，析出游离羧酸酯白色固体残留物，以乙酸乙酯/二氯甲烷(20/80)作为溶剂体系，用色谱法进行纯化，产率为43％。实施例VII制备聚(1，8-双(邻二羧基苯基)辛烷)为了除去苄基保护基，将实施例VI制备的1，8-双[邻-(苄羧基)羧苯基]辛烷二羧酸酯(0.06000g，0.9620mmole)溶于装在反应烧瓶中的二氯甲烷(60.00mL)中，往反应烧瓶中加入Pd-C催化剂(10％，1.200g)，30分钟后，反应完全。将反应混合物过滤，除去溶剂，得到游离二羧酸白色固体残留物，用石油醚和二氯甲烷重结晶，产率为45％。
采用实施例II所述的方法，将二羧酸进行乙酰化，然后采用实施例III所述的方法，将乙酰化的二羧酸进行聚合反应，所得的聚合物MW为3000道尔顿，多分散指数为1.40。
后来的聚合反应所制备的聚合物MW范围是2000-5000道尔顿，相应的多分散指数在1.40附近。
将实施例VII制备的聚(酸酐酯)模压成圆片，在酸性、中性和碱性条件下置于磷酸盐缓冲溶液中。在三周的降解试验过程中，聚合物在酸性和中性溶液没有出现明显的变化，而在碱性介质中，聚合物随时间显示出显著的形态改变。实施例VIII制备聚[(1，8-双(邻二羧基苯基)辛烷)-(1，6-双(对-羧基苯氧基)己烷)]共聚物采用实施例III所述的方法，将实施例VII的1，8-双(邻二羧基苯基)辛烷与1，6-双(对-羧基苯氧基)己烷进行共聚。在鼠体内试验中，给每个鼠植入两种聚合物，即实施例VIII的共聚物和聚(1，6-双(对-羧基苯氧基)己烷)。根据所需聚合物的厚度，就每种聚合物在1-20K psi压力下进行模压1-5分钟。将聚合物放置在与上颌第一磨牙相邻的腭龈粘膜下面，按照1、4和10天的间隔将鼠处死，表明本发明的聚合物在体内具有生物相容性和生物降解性能，伴随降解，通过聚合物主链的水解释放出水杨酸。
工业用途说明本发明的聚合物具有各种不同的医药用途，尤其可用作抗炎化合物。
应将前述的实施例和优选实施方案的描述看成是本发明权利要求的说明，而不是对其进行限定。可以理解，在不背离如权利要求所述的本发明前提下，可以利用上述特征的诸多组合与变体，这类变体没有违背本发明的精神和范围，所有这些变体都将包括在下述权利要求的范围。
权利要求
1.具有下式结构重复单元的芳香聚酸酐
其中Ar是取代或未取代的芳环，R是每个Ar上取代的与酸酐基团邻位的有机双功能基。
2.权利要求1的芳香聚酸酐，其中Ar是苯基，R是-Z1-R1-Z1-，其中R1是有机双功能基团，Z1是选自醚、酯、酰胺、尿烷、氨基甲酸酯和碳酸酯的双功能基。
3.权利要求2的芳香聚酸酐，其中Z1是醚、酯或酰胺基团，R1是选自(-CH2-)n、(-CH2-CH2-O-)m、(-CH2-CH2-CH2-O-)m和(-CH2-CHCH3-O-)m的基团，其中n为1-20，选择m使得R1具有2-20个碳原子。
4.权利要求3的芳香聚酸酐，其中n为6。
5.权利要求2的芳香聚酸酐，其中R1是-R2-Z2-R3-，其中R2和R3是有机双功能基，Z2为选自醚、酯、酰胺、尿烷、氨基甲酸酯和碳酸酯的双功能基。
6.权利要求5的芳香聚酸酐，其中R2和R3各自独立地选自含有1-19个碳原子的亚烷基、(-CH2-CH2-O-)m、(-CH2-CH2-CH2-O-)m和(-CH2-CHCH3-O-)m，其中m为2-18。
7.权利要求1的芳香聚酸酐，其中，选择Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解时生成具有治疗作用的水杨酸酯、非类固醇消炎类药丙酸萘基酯或苯基酯、吲哚美辛、吲哚洛芬、罗沙前列醇、抗纤维化的氨基苯甲酸酯、米多君或具有血管收缩作用的苯基乙醇胺。
8.权利要求7的芳香聚酸酐，其中，选择Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解时生成具有治疗作用的水杨酸酯，该水杨酸酯选自百里酸、4，4-亚磺酰基地那林、4-对氨苯磺酰氨基水杨酸、对氨基苯磺酸、对氨苯磺酰苄胺、磺胺洛西酸、琥珀氨苯砜、水杨基硫酸、双水杨酯、水杨醇、俄妥卡因、美沙拉明、龙胆酸、苯乙氨茴酸、甲基水杨酸、对氨基水杨酸、氨基苯乙酸和乙酰水杨酸。
9.权利要求7的芳香聚酸酐，其中，选择Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解时生成选自布洛芬、酮洛芬和萘普生的具有治疗作用的非类固醇消炎类药丙酸萘基酯或苯基酯。
10.一种含有权利要求1所述的芳香聚酸酐的可植入医疗装置。
11.权利要求10的可植入医疗装置，其中所述装置是用于组织重建的植埋架。
12.权利要求10的可植入医疗装置，其中含有与所述芳香聚酸酐结合的具有生物活性或药理活性的化合物，该活性化合物的量足以达到有效治疗的局部定点或全身释药。
13.权利要求12的可植入医疗装置，其中所述具有生物活性或药理活性的化合物以共价键连接在所述芳香聚酸酐上。
14.一种局部定点或全身释药的方法，包括在需要治疗的患者体内埋入可植入药物释放装置，其中所述装置含有与权利要求1的芳香聚酸酐结合的治疗有效量的具有生物活性或药理活性的化合物。
15.权利要求14方法，其中所述具有生物活性或药理活性的化合物以共价键连接在所述芳香聚酸酐上。
16.一种药物释放系统，包括以物理方式与具有生物活性或药理活性的试剂相混合的权利要求1所述的芳香聚酸酐。
17.一种药物释放系统，包括以物理方式被包埋或分散在聚合物基质中的具有生物活性或药理活性的试剂，所述聚合物基质是由权利要求1所述的芳香聚酸酐制成的。
18.一种药物释放系统，包括以共价键连接在权利要求1所述芳香聚酸酐上的具有生物活性或药理活性的试剂。
19.具有下式结构的邻位取代的双芳环二羧酸酸酐
其中Ar是取代或未取代的芳环，R是每个Ar上取代的与酸酐基团成邻位的双功能基。
20.权利要求19的酸酐，其中Ar是苯基，R是-Z1-R1-Z1-，其中R1是有机双功能基团，Z1是选自醚、酯、酰胺、尿烷、氨基甲酸酯和碳酸酯的有机双功能基。
21.权利要求20的酸酐，其中Z1是醚、酯或酰胺基团，R1是选自(-CH2-)n、(-CH2-CH2-O-)m、(-CH2-CH2-CH2-O-)m和(-CH2-CHCH3-O-)m的基团，其中n为1-20，选择m使得R1具有2-20个碳原子。
22.权利要求21的酸酐，其中n为6。
23.具有HOOC-Ar-R-Ar-COOH结构的邻位取代的双芳环二羧酸，其中Ar是取代或未取代的芳环，R是在每个Ar环上取代的与羧酸基团成邻位的有机双功能基。
24.权利要求23的二羧酸，其中Ar是苯基，R是-Z1-R1-Z1-，其中R1是有机双功能基团，Z1是选自醚、酯、酰胺、尿烷、氨基甲酸酯和碳酸酯的双功能基。
25.权利要求24的二羧酸，其中Z1是醚、酯或酰胺基团，R1是选自(-CH2-)n、(-CH2-CH2-O-)m、(-CH2-CH2-CH2-O-)m和(-CH2-CHCH3-O-)m的基团，其中n为1-20，选择m使得R1具有2-20个碳原子。
26.权利要求25的二羧酸，其中n为6。
27.一种治疗炎症的方法，包括给需要治疗的患者施以一定量的权利要求1所述的芳香聚酸酐，选择Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解时在所述炎症部位生成有效量的具治疗作用的水杨酸酯、苯基或萘基丙酸、吲哚美辛或吲哚洛芬以缓解所述炎症。
28.权利要求27的方法，其中，选择Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解时生成具有治疗作用的水杨酸酯，该水杨酸酯选自百里酸、4，4-亚磺酰基地那林、4-对氨苯磺酰氨基水杨酸、对氨基苯磺酸、对氨苯磺酰苄胺、磺胺洛西酸、琥珀氨苯砜、水杨基硫酸、双水杨酯、水杨醇、俄妥卡因、美沙拉明、龙胆酸、苯乙氨茴酸、甲基水杨酸、对氨基水杨酸、氨基苯乙酸和乙酰水杨酸。
29.权利要求27的方法，其中，选择Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解时生成选自布洛芬、酮洛芬和萘普生的具有治疗作用的非类固醇消炎类药丙酸萘基酯或苯基酯。
30.权利要求27的方法，其中所述芳香聚酸酐以口服形式给药。
31.一种治疗方法，包括给需要治疗的患者施以有效量的权利要求1所述的芳香聚酸酐，其中，选择Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解时生成罗沙前列醇、抗纤维化的氨基苯甲酸酯、米多君或具有血管收缩作用的苯基乙醇胺。
32.权利要求31的方法，其中所述芳香聚酸酐以口服形式给药。
33.一种抗炎的口服剂型，基本上由有效量的权利要求1的芳香聚酸酐和药学上可接受的的赋型剂组成，其中，选择Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解时生成具有治疗作用的水杨酸酯、苯基或萘基丙酸、吲哚美辛或吲哚洛芬。
34.权利要求33的口服剂型，其中，选择Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解时生成具有治疗作用的水杨酸酯，该水杨酸酯选自百里酸、4，4-亚磺酰基地那林、4-对氨苯磺酰氨基水杨酸、对氨基苯磺酸、对氨苯磺酰苄胺、磺胺洛西酸、琥珀氨苯砜、水杨基硫酸、双水杨酯、水杨醇、俄妥卡因、美沙拉明、龙胆酸、苯乙氨茴酸、甲基水杨酸、对氨基水杨酸、氨基苯乙酸和乙酰水杨酸。
35.权利要求33的口服剂型，其中，选择Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解时生成选自布洛芬、酮洛芬和萘普生的具有治疗作用的非类固醇消炎类药丙酸萘基酯或苯基酯。
36.权利要求33的口服剂型，还进一步含有与所述聚酸酐联合给药的第二种治疗剂。
37.一种治疗消化道炎症的方法，包括给需要治疗的患者口服以一定量的权利要求1所述的芳香聚酸酐，其中，选择Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解时在所述炎症部位生成有效量的具有治疗作用的水杨酸酯以缓解所述炎症。
38.权利要求37的方法，其中，所述具有治疗作用的水杨酸酯选自百里酸、4，4-亚磺酰基地那林、4-对氨苯磺酰氨基水杨酸、对氨基苯磺酸、对氨苯磺酰苄胺、磺胺洛西酸、琥珀氨苯砜、水杨基硫酸、双水杨酯、水杨醇、俄妥卡因、美沙拉明、龙胆酸、苯乙氨茴酸、甲基水杨酸、对氨基水杨酸、氨基苯乙酸和乙酰水杨酸。
39.一种治疗方法，包括给需要治疗的患者施以有效量的权利要求1所述的芳香聚酸酐，其中，选择Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解时生成罗沙前列醇、抗纤维化的氨基苯甲酸酯、米多君或具有血管收缩作用的苯基乙醇胺。
40.权利要求39的方法，其中所述芳香聚酸酐以口服形式给药。
全文摘要
一种具有重量结构单元(Ⅰ)的芳香聚酸酐,其中Ar是取代或未取代的芳环,R是每个Ar上取代的与酸酐基团邻位的有机双功能基。还公开了邻位取代的双芳环二羧酸酸酐单体和它们的邻位取代的双芳基二羧酸中间体,以及由芳香聚酸酐制备的可植入医疗装置,如用于组织重建的埋植架,药物释放系统;还有治疗用的口服剂型和治疗方法。
文档编号A61L27/18GK1269811SQ98808962
公开日2000年10月11日 申请日期1998年9月10日 优先权日1997年9月10日
发明者凯瑟琳·于里克 申请人:洛特格斯新泽西州立大学