专利名称：含有至少一种双链核糖核酸联合至少一种抗病毒剂的产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗病毒性疾病的含有至少一种双链核糖核酸(dsRNA)联合至少一种抗病毒剂(优选干扰素)的产品，治疗中这些成分可以同时、分开或时间上错开使用。该产品尤其适用于病毒性肝炎的治疗。
申请人发现双链核糖核酸联合抗病毒剂，尤其是干扰素，应用于治疗病毒性疾病，尤其是病毒性肝炎时，产生了意想不到的协同效果。
因此，本发明的一个主题是一种用于治疗病毒性疾病的含有至少一种双链核糖核酸(dsRNA)并联合至少一种抗病毒剂(优选干扰素)的产品，治疗中这些成分可以同时、分开或时间上错开使用。
双链核糖核酸尤指聚腺苷酸和聚尿苷酸的复合物，也称poly(A)-poly(U)或Poly-adenur。其它双链核糖核酸也可用于本发明，尤其是聚肌苷酸和聚胞苷酸的复合物，也称poly(I)-poly(C)，以及在聚胞苷酸链中掺入尿苷酸修饰后的同种复合物，如HEMISPHERx公司制备的产品Ampligen(这些产品的介绍详见欧洲专利申请EP 0 300580)。本发明所使用的双链核糖核酸亦可是上述双链核糖核酸的混合物。双链核糖核酸制备的优选方法见法国专利2 622 586号。
在本申请中，术语“抗病毒剂”既指直接作用于病毒的试剂，如三氮唑核苷(ribavirin)和拉米夫定(lamivudine)，也指免疫调节剂，即一种减弱或增强免疫力的试剂，如环孢菌素(cyclosporin)和干扰素。与双链核糖核酸(dsRNA)联合使用的抗病毒剂可选自干扰素，如α、β、γ干扰素或共有序列干扰素(consensus interferons)，尤其是α干扰素(IFN-α)，也可选自其它淋巴因子，如白介素(如白介素6和白介素9)、更昔洛韦(ganciclovir)、香豆霉素A1(coumermycin A1)、拉米夫定、三氮唑核苷、阿糖腺苷(vidarabine)、双脱氧肌苷(dideoxyinosine，DDI)、硫唑嘌呤(azathioprine)、泼尼松龙(prednisolone)及环孢菌素等。与双链核糖核酸联合使用的抗病毒剂优选干扰素。
α干扰素是指一种或一种以上不同类型α干扰素，如干扰素α-2a、α-2b、α-2c、α-n1、α-n3等，或任何其它具有同等免疫学性质的类似物。共有序列干扰素是指干扰素IFN-con1、IFN-con2、IFN-con3等(这些共有序列干扰素详见美国专利US5,372,808和PCT专利申请WO93/21229)。
本申请中，同时治疗应用是指一种以上活性成分同时以同种途径给药。分开使用尤指几种活性成分几乎同时以不同途径给药。时间上错开治疗应用是指几种活性成分在不同时期给药，尤指一种活性成分给药完全结束后再开始其它活性成分的给药。在这种给药方式中，可能会在一种活性成分持续施用了几个月以后才开始其它活性成分的施用。在此情况下不会出现同时治疗。
病毒性疾病尤指病毒性肝炎，尤其是乙型和丙型肝炎。本发明产品可用于治疗慢性和急性病毒性肝炎。优选地，本发明产品意在治疗慢性肝炎。
本发明尤其涉及一种用于在时间上错开使用治疗病毒性疾病的产品，其特征在于该产品含有1)双链核糖核酸，联合2)抗病毒剂。优选地，双链核糖核酸先于抗病毒剂使用。
根据本发明的一种优选方案，本发明涉及一种在时间上错开使用治疗病毒性疾病的产品，其特征在于该产品含有1)双链核糖核酸，联合2)干扰素。优选地，双链核糖核酸先于干扰素使用。所用干扰素优选α干扰素。
根据本发明的一个具体方面，本发明的产品含有至少一种双链核糖核酸并联合至少一种抗病毒剂，这种抗病毒剂可以是免疫调节剂，这种产品的特征在于它还含有至少一种直接作用于病毒的抗病毒剂，与上述免疫调节剂同时或分开使用用于治疗病毒性疾病。免疫调节剂优选干扰素。
根据本发明的另一方案，本发明的产品含有至少一种双链核糖核酸并联合至少一种抗病毒剂(优选干扰素)，其特征在它还包含至少另一种抗病毒剂，时间上错开并先于双链核糖核酸使用用于治疗病毒性疾病。用于本发明这种具体实施方案的其它抗病毒剂，可举出除干扰素外的其它淋巴因子，如白介素(如白介素6和白介素9)、更昔洛韦、香豆霉素A1、拉米夫定、三氮唑核苷、阿糖腺苷、双脱氧肌苷(DDI)、硫唑嘌呤、泼尼松龙及环孢菌素。
非常具体地，本发明涉及一种产品，其特征在于它含有1)一种抗病毒剂，联合2)双链核糖核酸和3)干扰素，其中干扰素可与直接作用于病毒的抗病毒剂同时或分开联合，这些组分在时间上分开并按以上所述顺序给药用于治疗病毒性疾病，尤其是乙型肝炎。
可以设想，双链核糖核酸和抗病毒剂的给药顺序有很多种。根据本发明的一种具体方案，双链核糖核酸和抗病毒剂并不同时给药，优选双链RNA给药先于与它联合使用的抗病毒剂。双链核糖核酸的治疗时间优选持续1至12个月或更长，如6个月，接着采用抗病毒剂治疗相同或不同时间。
本发明的另一个主题是药物组合物，其含有作为活性成分的本发明的产品，即含有至少一种双链核糖核酸并联合至少一种抗病毒剂(优选干扰素)的产品，该产品与适宜的赋形剂或载体相结合，用于治疗病毒性疾病，治疗中这些活性成分可以同时、分开或时间上错开使用。
本发明的产品和药物组合物可用于治疗病毒性疾病，优选病毒性肝炎，如甲型肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，G型肝炎或“非甲，非乙，非丙，非G”型肝炎，即一类除甲型、乙型、丙型、G型以外的肝炎。特别地，本发明的产品和药物组合物意在治疗乙型或丙型肝炎。进一步说，本发明的产品和药物组合物所治疗的病毒性肝炎可以是急性病毒性肝炎或慢性病毒性肝炎，优选慢性病毒性肝炎。本发明的产品和药物组合物的最优治疗对象是慢性乙型或丙型肝炎。
含有本发明产品的药物组合物可以以固体形式存在，如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、脂质体或栓剂。适宜的固相载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或蜡等。
含有本发明产品的药物组合物也可以以液体形式存在，如溶液、乳剂、悬浮液或糖浆。适宜的液相载体可以是例如水、有机溶剂，如甘油或甘醇，以及它们按各种比例、在水中的混合物。
最后，本发明涉及应用本发明产品，即一种含有至少一种双链核糖核酸(dsRNA)和至少一种抗病毒剂的产品，在制备用于治疗病毒性疾病，尤其是病毒性肝炎的药物中的应用。用本发明产品治疗的病毒性疾病优选为乙型和丙型肝炎。与双链核糖核酸联合使用的抗病毒剂优选干扰素，特别优选α干扰素(IFN-α)。
本发明产品采用常规方法给药。例如，双链核糖核酸可采用局部、口服或非胃肠途径，肌内或静脉内注射途径，或皮下途径给药。类似地，抗病毒剂同样可采用这些途径给药。对于每一种组分，本领域技术人员可选择最适给药方法。
本发明药物设想的给药剂量，根据所用活性成分的类型不同，可以在每次0.1毫克到10克。
对于双链核糖核酸，特别是poly(A)-poly(U)，每剂优选10毫克到3克。该产品可以每天给药或一周给药数次。例如，可按每次15毫克到1.5克给药，优选约50到300毫克，每周二到三次。
干扰素的剂量理论上为本领域专业人员通常采用的剂量，优选每剂50万到6000万国际单位。对IFN-α，剂量可从100万到5000万单位，优选100万到1000万单位，最佳从300万到600万单位。可按每日一次或一周数次给药，优选一周二至三次。例如，可采用每次3到6百万单位，每周二至三次给药。
根据本发明的另一方案，可在使用双链核糖核酸治疗之前使用抗病毒剂治疗。例如，第一阶段使用干扰素、拉米夫定或三氮唑核苷；第二阶段使用双链核糖核酸；第三阶段使用干扰素，选择性地与至少一种抗病毒剂如拉米夫定或三氮唑核苷联合使用。所用干扰素优选IFN-α。
关于给药方式和剂量的选择，本领域技术人员还可参考以下文献(以及该文献所引用的文献)Daniel Dhumeaux，La revue du practicien，45pp2519-2522(1995)。
除非另有说明，所有本文使用的技术和科学术语均与本发明所属领域普通技术人员理解的含义相同。类似地，本文提及的所有出版物、专利申请、专利和所有其他文献均以并入本文作为参考。
本发明产品的临床特性实施例1一组10名丙型肝炎患者相继使用poly(A)-poly(U)和干扰素治疗。
治疗方案如下-首先，患者以静脉注射途径接受每周两次、剂量为150毫克的poly(A)-poly(U)治疗，持续24周。-然后，患者以静脉注射途径接受每周三次、剂量为3百万单位的干扰素治疗，持续24周。
经过以上两个阶段治疗后，6名患者病情减轻，另一名患者病情减轻后复发，其余3名患者没有疗效。
作为对照，单独使用干扰素治疗，仅有20％到30％患者病情减轻(参见Daniel Dhumeaux，La revue du practicien，45pp 2519-2522(1995))。实施例2两组活动性慢性乙型肝炎患者，第一组42人(A组)，第二组44人(B组)，同时开始接受如下治疗-A组患者以静脉注射途径接受每周两次、剂量为150毫克的poly(A)-poly(U)治疗，持续24周，然后以皮下注射途径接受每周三次、剂量为6百万单位的α干扰素治疗，持续24周。-B组患者前24周不接受任何治疗，接下来24周以皮下注射途径接受每周三次、剂量为6百万单位的α干扰素治疗。
从用poly(A)-poly(U)治疗开始，分别在24、48、72周时检测乙型肝炎病毒(HBV)DNA的存在和HBe血清转换。结果以对治疗有反应患者的百分数表示，总结于下表:
+p＝0.001；*p＝0.02；**p＝0.006结论对活动性慢性乙型肝炎患者，在使用α干扰素(IFN-α)治疗前采用poly(A)-poly(U)预治疗，可增加对6个月IFN-α治疗的反应率，减少治疗后的复发数。
权利要求
1.一种产品，其特征在于它含有至少一种双链核糖核酸(dsRNA)和至少一种干扰素，同时、分开或时间上错开联合用于治疗病毒性疾病。
2.根据权利要求1的产品，其特征在于双链核糖核酸是一种聚腺苷酸和聚尿苷酸的复合物。
3.根据权利要求1的产品，其特征在于双链核糖核酸是一种聚肌苷酸和聚胞苷酸的复合物。
4.根据权利要求1至3之一的产品，其特征在于干扰素选自α、β、γ干扰素或相应的共有序列干扰素。
5.根据权利要求4的产品，其特征在于干扰素是α干扰素(IFN-α)。
6.根据权利要求1至5之一的产品，其特征在于双链核糖核酸先于抗病毒剂使用。
7.根据权利要求1至6之一的产品，其特征在于它还包含至少另一种抗病毒剂，用于在时间上错开并先于双链核糖核酸治疗治疗病毒性疾病。
8.根据权利要求7的产品，其特征在于它含有i)抗病毒剂，联合ii)双链核糖核酸，以及iii)干扰素，干扰素可任选与直接作用于病毒的抗病毒剂同时或分开联合使用，在病毒性疾病治疗中，这些组分在时间上错开并按以上所述顺序给药。
9.根据权利要求1至8之一的产品，其特征在于病毒性疾病是病毒性肝炎，特别是慢性病毒性肝炎。
10.根据权利要求9的产品，其特征在于病毒性肝炎是乙型肝炎。
11.根据权利要求9的产品，其特征在于病毒性肝炎是丙型肝炎。
12.含有权利要求1至11中任一项的产品作为活性成分、和与其结合的适宜赋形剂或载体的药物组合物。
13.权利要求1至11之一的产品在制备用于治疗病毒性疾病、特别是病毒性肝炎的药物中的应用。
14.根据权利要求13的应用，其特征在于病毒性肝炎是乙型肝炎。
15.根据权利要求13的应用，其特征在于病毒性肝炎是丙型肝炎。
全文摘要
本发明涉及一种含有至少一种双链RNA(dsRNA)联合至少一种抗病毒剂的产品,该产品用于治疗病毒性疾病,尤其是各类型肝炎。
文档编号A61P1/16GK1269725SQ9880890
公开日2000年10月11日 申请日期1998年8月3日 优先权日1997年8月4日
发明者E·德尚姆斯德巴勒底 申请人:科学研究与运用咨询公司