专利名称：烷氧基咪唑-1-基甲基联苯羧酸的结晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及烷氧基咪唑-1-基甲基联苯羧酸的新颖结晶型，其具有血管紧张素II 1型受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶-抑制活性。本发明还涉及包含所述结晶化合物或自所述化合物制备的医药组合物、用于制备所述结晶化合物的方法和中间体、和使用所述化合物治疗诸如高血压等疾病的方法。
背景技术：
共同让渡的美国公开案第2008/(^69305号和第2009/00232 号(二者均颁予阿莱格雷蒂(Allegretti)等人，在2008年4月23日提出申请)揭示具有AT1受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶(NEP)酶抑制活性的新颖化合物，所述案件的揭示内容均以引用方式并入本文中。具体来说，化合物4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[(( -2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}_3'-氟联苯-2-甲酸具体揭示于这些申请案中。4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)_2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟联苯-2-甲酸的化学结构由式I表示
权利要求
1.一种4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基} -3 ‘-氟联苯-2-甲酸的结晶游离碱，其特征在于粉末χ射线衍射图案包含在 6. 66士0. 20,9. 8士0. 20 和 18. 12士0. 20 的 2 θ 值处的衍射峰。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于具有一个或一个以上在选自以下2θ值处的额外衍射峰12. 68士0. 20,13. 54士0. 20,15. 02士0. 20,19. 32士0. 20,21. 20士0. 20、 22. 62士0. 20,24. 56士0. 20,25. 30士0. 20,25. 96士0. 20、和 27. 32士0. 20。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于粉末χ射线衍射图案中的峰位置实质上与在
图1中所示图案的峰位置一致。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于示差扫描量热迹线具有在约144°C至约 148°C范围内的熔点。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于示差扫描量热迹线实质上与在图2中所示者一致。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于红外吸收光谱在33 士1J958士 1、 2872士1、2527士1、1709士1、1643士1、1551士1、1500士1、1357士1、1254士1、1133士1、 1062士 1、869士 1、799士 1、759士 1、和 695士 Icnf1 处具有显著吸收带。
7.—种医药组合物，其包含医药上可接受的载剂和根据权利要求1所述的结晶化合物。
8.根据权利要求7所述的医药组合物，其进一步包含选自下述的第二治疗剂利尿剂、 β ！肾上腺素能受体阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、AT1受体拮抗剂、肾胰岛素残基溶酶抑制剂、非类固醇抗炎剂、前列腺素、抗脂质药剂、抗糖尿病药剂、抗血栓形成剂、肾素抑制剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、血管紧张素转化酶/肾胰岛素残基溶酶抑制剂、和其组合。
9.一种用于制备根据权利要求1所述的结晶游离碱的方法，其包含a)(i)用丙酮处理4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[(( -2-巯基-4-甲基戊酰基氨基) 甲基]咪唑-1-基甲基}_3'-氟联苯-2-甲酸，以使其完全溶解；或(ii)用乙腈处理 4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[(⑶-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}_3'-氟联苯-2-甲酸，以使其完全溶解；或(iii)在甲醇中，脱除4' -{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3'-氟联苯-2-甲酸的保护基，并添加水以使其完全溶解；b)冷却以进行结晶；和c)分离所得固体，以产生根据权利要求1所述的结晶游离碱。
10.一种通过根据权利要求9所述的方法制备的产物。
11.一种用于纯化4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[(( -2-巯基-4-甲基戊酰基氨基) 甲基]咪唑-1-基甲基}_3'-氟联苯-2-甲酸的方法，其包含形成根据权利要求1所述的结晶游离碱。
12.一种通过根据权利要求11所述的方法制备的产物。
13.一种根据权利要求1所述的结晶游离碱的用途，其用于制造药品。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述药品用于治疗高血压或心力衰竭。
全文摘要
本发明提供4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯-2-甲酸的游离碱结晶型。本发明还提供包含所述结晶化合物的医药组合物、用于制备所述结晶化合物的方法和中间体、和使用所述结晶化合物治疗诸如高血压等疾病的方法。
文档编号A61K31/415GK102171193SQ200980138696
公开日2011年8月31日 申请日期2009年9月29日 优先权日2008年9月30日
发明者张伟强, 罗伯特·查奥 申请人:施万制药