专利名称：5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮的制造方法
技术领域：
本发明涉及化合物制造技术，特别是关于具有如下通式(I)的5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮的制备方法 其中R1及R2为氢、卤素、烷基或烷氧基，且其中烷基或烷氧基含有不多于三个呈直链或支链的碳原子。尤其，本发明是关于通过将异氰尿酸三缩水甘油酯(TGIC)与未经取代或经单-取代或二-取代的苯酚进行反应，而合成5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮的方法。本发明的制法开创了一种全新的合成路径，特别是因为其化学反应简单，且纯化步骤容易进行，具有实质上减低该化合物的制造成本并提高产物产率的功效。
背景技术：
众所周知，5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮为-群已熟知具有做为神经元间阻断剂，或中枢突触传导抑制剂的活性的化合物。该等化合物具有下列通式 其中R1及R2可为氢、卤素、烷基或烷氧基。此等化合物(因其存在于苯环的特定位置上的特殊取代基而具有特征)已发现在阻断会造成痉挛的异常神经冲动方面具有优异活性。一般为番木鳖碱抽搐的拮抗剂，且已被使用做为骨骼肌松弛剂、抗痉挛剂及镇静剂。
此类化合物中有两种特别的化合物，即间恶酮与美芬恶酮，因其具有骨骼肌松弛及/或抗焦虑功效，而尤其有用。
间恶酮[其化学名为5(3，5-二甲基苯氧基甲基)-2-恶唑烷酮]是一种肌肉松弛剂，其作用于中枢神经系统(CNS)而产生肌肉松弛效果。间恶酮的化学结构是如式(II)所示 间恶酮目前已于美国商品化，其是由艾兰制药厂(细得诺尔斯，NJ)制造，并以Skelaxin的商品名贩售(呈400毫克，淡玫瑰色的刻痕药锭)。根据Skelaxin包装内附的说明书，间恶酮于人类的作用机制尚未确定，但可能是经由普遍抑制中枢神经系统而达成。其对于纹状肌的收缩机制、运动原末端板或神经纤维并无直接作用。Skelaxin经指示可做为用以协助休眠、物理治疗及其它为松解与急性、疼痛性肌肉骨骼病况相关的不适所进行处置的辅助剂。
美芬恶酮(5-邻-甲氧基苯氧基甲基-2-恶唑烷酮)是一种肌肉松弛剂及抗焦虑剂。美芬恶酮的化学结构是如式(III)所示
美芬恶酮(5-邻-甲氧基苯氧基甲基-2-恶唑烷酮)的制法是揭示于美国专利第2,895,960号中(颁予朗斯佛德等人)。该方法包含将约1莫耳的尿素，与约1莫耳的3-邻-甲氧基苯氧基甲基-2-羟基-1-丙基胺基甲酸酯进行稠合，如图1所示，该等反应物为市售可得。美国专利第2,895,960号中所述的方法是产生粗制的恶唑烷酮，其可经分馏法或再结晶法进-步纯化。
间恶酮可通过美国专利第3,062,827号(颁予朗斯佛德等人)中所述的方法制得。该专利大体上是揭示制备5-(3，5-二烷基苯氧甲基)-2-间恶唑烷酮的制备方法，其包含将所选的3-苯氧基-1，2-丙二醇(其苯基环上具有预定的取代基)与尿素以1∶2的莫耳比例，于有溶剂或无溶剂存在下进行稠合，如图2所示。
另供选择地，可将所选的3-苯氧基-1-氯-2-丙醇(取代该苯氧基-1，2-丙二醇)与尿素，使用相同莫耳比例及于相同反应条件下进行反应。而且，5-(3，5-二烷基苯氧甲基)-2-恶唑烷酮亦可通过将所选的3-苯氧基-2-羟基-1-丙基-胺基甲酸酯与尿素反应而制备得。于美国专利第3,062,827号中所述的方法(类似于美国专利第2,895,960号所述)是制得粗制的恶唑烷酮，其需要经分馏法或再结晶法进一步纯化。
朗斯佛德等人，美国化学协会期刊(1960)821166-1171，进-步探究如美国专利第2,895,960及3,062,827号所述供制造5-苯氧甲基-2-间恶烷酮的反应程序。彼等的发现确定为使该化合物的苯氧甲基明确地置于恶唑烷酮的位置5(而非位置4)上，应令该反应进行碱性水解，而生成1-胺基-3-(邻-甲氧基苯氧基)-2-丙醇，然后再与尿素稠合，而制得5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮。
发明内容
本本发明的方法是，揭示一种通过将约1莫耳的异氰尿酸三缩水甘油酯与3莫耳的经取代苯酚进行稠合，而合成5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮的新颖方法。本发明方法相异于现有技术的方法的特点在于其是使用不同起始物质及不同莫耳比例的反应物，开创了一种全新的合成路径。
本发明的目的是提供一种5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮的制造方法，即具有通式(I)的化合物的制造方法，本发明的制法可非常令人满意，特别是因为其化学反应简单，且纯化步骤容易进行，达到实质上减低该化合物的制造成本并提高产物产率的目的。
其中R1及R2为氢、卤素、烷基或烷氧基，且其中烷基或烷氧基含有不多于三个呈直链或支链的碳原子。
该制法包括具有下式(IV)的异氰尿酸三缩水甘油酯(TGIC)与具有下式(V)的未经取代或经单-取代或二-取代的苯酚间所进行的反应， 其中R1及R2是与式(I)中所示者相同。较佳地，该反应是于碱类存在下完成。碱类的较佳实例包括(但不限定于)NaOH或NH4OH，且以NaOH为最佳。异氰尿酸三缩水甘油酯(TGIC)与未经取代或经取代苯酚的较佳莫耳比例为约1∶3。
5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮为可用于人类做为抗痉挛剂、肌肉松弛剂、镇静剂及/或抗焦虑剂的化合物。5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮类包括间恶酮与美芬恶酮。间恶酮及美芬恶酮皆是肌肉松弛剂。美芬恶酮亦为一种抗焦虑剂。
较佳是将TGIC与末经取代或经单-取代或二-取代的苯酚溶解于溶剂中，并于回流条件下进行反应。用于本发明制法的溶剂实例包括(但不限定于)丙酮、乙醇、三氯甲烷及乙酸乙酯。较佳的溶剂为丙酮，其可与水组合使用。
本发明制法亦较佳于厌氧条件下完成，例如于氮气下进行。完成反应所需的时间为约10至60小时，较佳为12至24小时。
待完成反应后，将粗制的5-苯氧甲基上-恶唑烷酮通过分馏法或再结晶法，使该粗制5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮置于水层与乙酸乙酯层间进行分配而进-步纯化。将经纯化的5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮从乙酸乙酯层回收而得。乙酸乙酯层与水层间的较佳体积比为约50∶30。较佳地，重复进行该分层分配步骤三次。经纯化的5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮是通过将该乙酸乙酯层静置一段足以使经纯化5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮沉淀出的时间，而自该乙酸乙酯层收集而得。接着将沉淀通过过滤收集，并使用传统方法干燥。经纯化得的5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮呈白色、粉末状形式。
本发明亦提供一种减轻患者的肌肉骨骼不适症状的方法，其是通过将经上述方法所制得的5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮投药予该患者而成。该5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮的实例包括(但不限定于)间恶酮与美芬恶酮。该5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮较佳是以口服方式，例如以片剂或胶囊的形式投药予患者。
下面结合较佳实施例和附图进一步说明。
图1是传统5-邻-甲氧基苯氧基甲基-2-恶唑烷酮的反应方法。
图2是传统5-(3，5-二烷基苯氧基甲基)-2-恶唑烷酮的反应方法。
图3是本发明的5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮的反应方法。
其中图1所示一种传统制备5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮的反应方法，该反应流程是揭示于美国专利第2,895,960号中。该反应涉及将约1莫耳的尿素与约1莫耳的3-邻-甲氧基苯氧基甲基-2-羟基-1-丙基胺基甲酸酯进行稠合，该等反应物为市售可得，3-邻-甲氧基苯氧基甲基-2-羟基-1-丙基胺基甲酸酯可通过将3-邻-甲氧基苯氧基甲基1，2-丙二醇与光气反应，产生中间物氯甲酸酯化合物，然后将该氯甲酸酯化合物与氢氧化铵反应，生成所希望的胺基甲酸酯而制备。
图2所示另一种传统制备5-(3，5-二烷基苯氧甲基)-2-恶唑烷酮的反应方法，该反应流程是揭示于美国专利案第3,062,827号中，该反应涉及将所选的3-苯氧基-1，2-丙二醇(其于苯基环上具有预定的取代基)与尿素以大约1∶2莫耳比例，通过于升温(通常是170℃至200℃，且较佳于约185℃)下，有溶剂或无溶剂存在下加热达至少三小时而进行稠合。于反应完成时，可将粗制的恶唑烷酮溶于适宜溶剂中，并通过置于水与乙酸乙酯间进行分配而回收得。该乙酸乙酯层是通过硫酸钠干燥并浓缩。
图3所示本发明制备5-(3，5-二烷基苯氧甲基)-2-恶唑烷酮的反应方法，该反应涉及将异氰尿酸三缩水甘油酯与未经取代或经取代的苯酚以约1∶3的莫耳比例进行化学反应，该反应是于NaOH存在下完成，该等反应物是溶于丙酮中，并处于回流条件下进行。
具体实施例方式
参阅图1-图2所示，传统的制备5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮的方法，需要将所选的3-苯氧基-1，2-丙二醇或3-苯氧基-2-羟基-1-丙基胺基甲酸酯与尿素，于有溶剂或无溶剂下反应，如美国专利第2,895,960号及3,062,827号中所指示，该反应需要将反应物于升温(通常是于170-200℃，且较佳于约185℃)下加热，并伴随持续搅拌。所成的粗制恶唑烷酮可通过以诸如三氯甲烷或乙酸乙酯等溶剂萃取，并经分馏回收纯的恶唑烷酮产物而进行纯化。此方法可产生约55％至60％的纯恶唑烷酮；第二种方法需要将粗制恶唑烷酮从氧化溶剂，例如醇类，如乙醇与酮类，如丙酮及水中再结晶。此方法可产生约40％的纯恶唑烷酮。
本发明是使用完全不同的起始物来制备5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮。反应物为异氰尿酸三缩水甘油酯以及未经取代或经取代的苯酚。该二者皆为市售产品。
异氰尿酸三缩水甘油酯为合成的白色粉末或颗粒，于室温下无可辨别的气味。其一般是用于聚酯类粉装涂层(油漆)中做为三维交联剂或固化剂。TGIC(于其熔融状态下)容易于催化剂或助催化剂存在下与各种官能基反应。如同其它类似的环氧化物，TGIC可与胺类、羧酸类、酸酐类、苯酚类及醇类进行反应。商用级的TGIC为含两种光学立体异构物(α与β)的混合物。α异构物已被用做为实验性抗-肿瘤剂。TGIC(α型)熔解于105℃；而β型则是于156℃下熔解。本发明使用的该二主要技术级的TGIC可购自汽巴-嘉基股份有限公司(瑞士)以及日产化学工业股份有限公司(日本)。
苯酚为一种颜色呈无色至淡粉红色的结晶型化合物。所选的经取代苯酚为市售产品，且亦可经由传统方法制备而得。
本发明的制法可非常令人满意，特别是因为其化学反应简单，且纯化步骤容易进行，如此便可实质上减低该化合物的制造成本并提高产物产率。
参阅图3所示，本发明的合成方法起始于将TGIC与所选的苯酚进行回流，该反应可于有或无碱类存在下达成，而一般于碱类存在下则可增进该反应的进行，该碱类的实例包括(但不限定于)NaOH或NH4OH，较佳的碱类为NaOH，较佳地将TGIC与所选的苯酚溶解于溶剂，例如丙酮、乙醇、三氯甲烷或乙酸乙酯中。较佳的溶剂为丙酮，其可与水组合使用。该反应较佳是于厌氧条件(例如于氮气下)进行。
待反应完成后，便将溶剂经由蒸发去除，将所成的粗制恶唑烷酮(呈液体形式)通过将该粗制恶唑烷酮置于有机溶剂与水层间进行分配而纯化。该有机溶剂的实例包括乙酸乙酯或三氯甲烷，较佳的有机溶剂为乙酸乙酯。该有机溶剂与水的较佳体积比例为50∶30。待分层后，收集有机层并将水层去除及丢弃。
然后使该有机层静置一段适宜时间，直到经纯化的恶唑烷酮沉淀出。
接着使用传统方法，将已沉淀的恶唑烷酮以过滤法收集并干燥。
以下的实施例是供例举说明，而非用以限定本发明的范围，凡在不偏离本发明范围之下，对其进行各种合理的变异，例如该等领域的技艺人士所显而易知的修饰，都属于本发明的保护范围之内。
具体实施例本发明的方法对间恶酮[其化学名为5(3，5-二甲基苯氧基甲基-2-恶唑烷酮)的合成将10莫耳异氰尿酸三缩水甘油酯TGIC、30莫耳3，5-二甲基苯酚及1.2克氢氧化钠溶解于50毫升丙酮中，将该反应于回流条件及氮气下进行过夜。
如图3中所示，是将1莫耳TGIC与1-5莫耳(较佳为3莫耳)未经取代或经取代的苯酚于碱类存在下反应，该苯酚的每个OH-可与TGIC的三个环氧丙基其中-个交互作用，其依序再与位于该异氰尿酸酯上的酰胺基交互作用而形成恶唑烷基环。该反应可生成3莫耳的5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮。
于反应结束时，将溶剂蒸发而制得含有粗制恶唑烷酮的液态生成物。然后将大约50毫升乙酸乙酯与30毫升水加入，并与该液态粗制恶唑烷酮混合。当乙酸乙酯层与水层完全分离时，将水层吸出。
重复进行该分配步骤两次，各将30毫升水加入该残余的乙酸乙酯层中，将两层混合，随后使各相静置分层，并以抽气法将水吸除，令该残余的乙酸乙酯层静置一段适宜时间，接着使用传统方法，将沉淀物以过滤法收集并干燥。
通过此方法所制得的5(3，5-二甲基苯氧基甲基-2-恶唑烷酮的产量约1.8克(产率为81％)，其为白色、固态的粉末。
制得的5(3，5-二甲基苯氧基甲基-2-恶唑烷酮于CDCL3-d中所测得的质子NMR化学位移及质子分配是列示于表1中。
表1、5(3，5-二甲基苯氧基甲基-2-恶唑烷酮于CDCL3-d中的1HNMR
表2、5(3，5-二甲基苯氧基甲基-2-恶唑烷酮于CDCL3-d中所测得的碳-1 3NMR化学位移及碳分配是列示于表2中。
表2、5(3，5-二甲基苯氧基甲基-2-恶唑烷酮于CDCL3-d中的13CNMR 从表1及2所示质子与碳-13NMR化学位移及质子分配结果，确定经本发明的所述方法制得的5(3，5-二甲基苯氧基甲基-2-恶唑烷酮的纯度。
虽然本发明已经通过较佳具体实施例的叙述做说明，然而应了解本发明并不限定于该等所揭示的具体实施例。相反地，本发明欲涵盖熟习于该项技艺人士所显而易知的各种变化。
权利要求
1.一种5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮的制造方法，其特征是该制法包括将具有下式(IV)的异氰尿酸三缩水甘油酯与具有下式(V)的未经取代或经单-取代或二-取代的苯酚间所进行的化学反应，制得通式(I)的5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮，该各通式为 其中，该R1及R2为氢、卤素、烷基或烷氧基，该烷基或烷氧基为含有不多于三个呈直链或支链的碳原子。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是该5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮为间恶酮。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是该5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮为美芬恶酮。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是该5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮为番木鳖碱抽搐的拮抗剂、骨骼肌松弛剂、抗痉挛剂或镇静剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是该异氰尿酸三缩水甘油酯与该未经取代或经单-取代或二-取代的苯酚是溶解于溶剂中。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征是该方法是于回流条件下进行。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征是该溶剂是选自丙酮、乙醇、三氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征是该溶剂为丙酮或丙酮与水的组合物。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征是该方法是于碱类存在下进行反应。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征是该碱类为NaOH或NH4OH。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征是该方法是于氮气下进行反应。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征是该反应是历时10-60小时完成。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征是该反应是历时12-24小时完成。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征是该异氰尿酸三缩水甘油酯与该未经取代或经单-取代或二-取代的苯酚的莫耳比例为1∶1-1∶5。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征是该异氰尿酸三缩水甘油酯与该未经取代或经单-取代或二-取代的苯酚的莫耳比例为约1∶3。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征是该5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮是通过下述方式纯化将该5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮置于水层与乙酸乙酯层间进行分配；从该乙酸乙酯层回收得该经纯化的5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征是该乙酸乙酯层与该水层的体积比为50∶30。
18.一种使患骨骼肌不适的患者减轻痛苦的方法，其特征是它包含有5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮投药于患者。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征是该5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮为间恶酮。
20.根据权利要求18所述的方法，其特征是该5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮为美芬恶酮。
21.根据权利要求18所述的方法，其特征是该5-苯氧甲基-2-恶唑烷酮是口服药剂。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征是该经口服药剂是呈片剂或胶囊的形式。
全文摘要
一种5－苯氧甲基－2－恶唑烷酮的制造方法，通过将异氰尿酸三缩水甘油酯与未经取代或经单－取代或二－取代的苯酚进行反应，合成5－苯氧甲基－2－恶唑烷酮。本发明的制法开创了一种全新的合成路径，特别是因为其化学反应简单，且纯化步骤容易进行，具有实质上减低该化合物的制造成本并提高产物产率的功效。
文档编号A61P21/00GK1483729SQ03153398
公开日2004年3月24日 申请日期2003年8月12日 优先权日2002年8月19日
发明者李芳裕, 黄仓淼, 钟昭合 申请人:永信药品工业股份有限公司