专利名称：烷氧基咪唑-1-基甲基联苯羧酸的结晶形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及烷氧基咪唑-1-基甲基联苯羧酸的新颖结晶形式，其具有血管紧张素IIi型受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶抑制活性。本发明还涉及包含所述结晶化合物或由所述化合物制备的医药组合物、用于制备所述结晶化合物的工艺和中间物以及使用所述化合物治疗疾病(如高血压)的方法。
背景技术：
共同受让的美国公开案第2008/0 269305号及第2009/0023228号(都颁予阿莱格雷蒂(Allegretti)等人，于2008年4月23日提出)公开具有AT1受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶(NEP)酶抑制活性的新颖化合物，所述公开案的公开内容以引用的方式并入本文中。具体来说，这些申请案中具体公开了化合物4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟联苯-2-甲酸。4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)_2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟联苯-2-甲酸的化学结构由式I表示:
权利要求
1.一种4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟联苯-2-甲酸的结晶半乙二磺酸盐，其中所述结晶半乙二磺酸盐是选自:(a)形式II，其特征在于粉末X射线衍射图包含2 Θ值在9.74±0.20、11.00±0.20、12.89±0.20,14.27±0.20,15.54±0.20,18.62±0.20 和 23.78±0.20 处的衍射峰；和形式I，其特征在于粉末X射线衍射图包含2 Θ值在9.89±0.20、11.66±0.20、13.55±0.20、18.41 ±0.20,20.42±0.20 和 22.46±0.20 处的衍射峰。
2.根据权利要求1所述的结晶半乙二磺酸盐，其中形式II的特征进一步在于在选自 17.81±0.20,18.14±0.20,21.44±0.20,22.25±0.20,23.15±0.20,24.80±0.20、25.28±0.20,26.03±0.20,26.58±0.20 和 28.01±0.20 的 2 Θ 值处具有一个或一个以上额外的衍射峰。
3.根据权利要求1所述的结晶半乙二磺酸盐，其中形式II的特征在于粉末X射线衍射图中的峰位置与图6中所示的图案的峰位置实质上一致。
4.根据权利要求1所述的结晶半乙二磺酸盐，其中形式II的特征在于熔点为约182°C的差示扫描量热法热分析图。
5.根据权利要求1所述的结晶半乙二磺酸盐，其中形式II的特征在于差示扫描量热法热分析图与图7中所示的差示扫描量热法热分析图实质上一致。
6.一种用于制备根据权利要求1所述的结晶半乙二磺酸盐形式II的工艺，其包含: a)用1，2_乙二磺酸处理4'-{2-乙氧基4-乙基_5_[ ((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}_3'-氟联苯-2-甲酸； b)任选地进行加热、搅拌或超声处理以完成溶解；和` c)允许固体形成且分离所述固体，产生所述结晶半乙二磺酸盐形式II。
7.根据权利要求1所述的结晶半乙二磺酸盐，其中形式I的特征进一步在于在选自 18.89±0.20,19.91±0.20,20.90±0.20,21.33±0.20,24.35±0.20,25.85±0.20、28.73±0.20和30.92±0.20的2 Θ值处具有一个或一个以上额外的衍射峰。
8.根据权利要求1所述的结晶半乙二磺酸盐，其中形式I的特征在于粉末X射线衍射图中的峰位置与
图1中所示的图案的峰位置实质上一致。
9.根据权利要求1所述的结晶半乙二磺酸盐，其中形式I的特征在于熔点为约158°C的差示扫描量热法热分析图。
10.根据权利要求1所述的结晶半乙二磺酸盐，其中形式I的特征在于差示扫描量热法热分析图与图2中所示的差示扫描量热法热分析图实质上一致。
11.一种4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[( (S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基} -3'-氟联苯-2-甲酸的结晶半萘二磺酸盐，其特征在于粉末X射线衍射图包含 2 Θ 值在 4.84±0.20,9.41±0.20,10.82±0.20,17.39±0.20,24.17±0.20 和24.65±0.20处的衍射峰。
12.根据权利要求11所述的结晶半萘二磺酸盐，其特征在于在选自14.05±0.20、18.65 + 0.20,19.55±0.20,20.21±0.20,21.44±0.20,23.48 + 0.20,25.69±0.20、26.65±0.20,28.79±0.20,29.63±0.20 和 30.52±0.20 的 2 Θ 值处具有一个或一个以上额外的衍射峰。
13.根据权利要求11所述的结晶半萘二磺酸盐，其特征在于粉末X射线衍射图中的峰位置与图11中所示的图案的峰位置实质上一致。
14.根据权利要求11所述的结晶半萘二磺酸盐，其特征在于熔点为约181°C的差示扫描量热法热分析图。
15.根据权利要求11所述的结晶半萘二磺酸盐，其特征在于差示扫描量热法热分析图与图12中所示的差示扫描量热法热分析图实质上一致。
16.一种用于制备根据权利要求11所述的结晶半萘二磺酸盐的工艺，其包含: a)用萘-1，5-二磺酸处理4'-{2-乙氧基-4-乙基_5_[ ((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3^ -氟联苯-2-甲酸； b)任选地进行加热、搅拌或超声处理以完成溶解；和 c)允许固体形成且分离所述固体，产生所述半萘二磺酸盐。
17.—种4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[( (S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟联苯-2-甲酸的结晶单乙二酸盐，其特征在于粉末X射线衍射图包含 2 Θ 值在 6.1±0.20、11.0±0.20、13.0±0.20、14.4±0.20、15.2±0.20、16.5±0.20,17.3±0.20,18.4±0.20、21.9±0.20,23.9±0.20,24.3±0.20,24.5±0.20和26.1±0.20处的衍射峰。
18.根据权利要求17所述的结晶单乙二酸盐，其特征在于在选自15.8±0.20、18.1±0.20,19.1±0.20,20.3±0.20,20.5±0.20,22.3±0.20,22.8±0.20,24.9±0.20、27.4±0.20,27.8±0.20,30.6±0.20,31.4±0.20 和 36.9±0.20 的 2 Θ 值处具有一个或一个以上额外的衍射峰。
19.根据权利要求17所述的结晶单乙二酸盐，其特征在于粉末X射线衍射图中的峰位置与图17中所示的图案的峰位置实质上一致。
20.根据权利要求17所述的结晶单乙二酸盐，其特征在于熔点为约115°C的差示扫描量热法热分析图。
21.根据权利要求17所述的结晶单乙二酸盐，其特征在于差示扫描量热法热分析图与图18中所示的差示扫描量热法热分析图实质上一致。
22.一种用于制备根据权利要求17所述的结晶单乙二酸盐的工艺，其包含: a)用乙二酸处理4'-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟联苯-2-甲酸； b)任选地进行加热、搅拌或超声处理以完成溶解；和 c)允许固体形成且分离所述固体，产生所述结晶单乙二酸盐。
23.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和根据权利要求1、11或17所述的结晶化合物。
24.根据权利要求23所述的医药组合物，其进一步包含选自以下的第二治疗剂:利尿齐IJ、β !肾上腺素受体阻断剂、钙通道阻断剂、血管收缩素转化酶抑制剂、AT1受体拮抗剂、肾胰岛素残基溶酶抑制剂、非类固醇消炎剂、前列腺素、抗脂质剂、抗糖尿病剂、抗血栓形成齐U、肾素抑制剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、血管收缩素转化酶/肾胰岛素残基溶酶抑制剂和其组合。
25.—种用于纯化4' - {2-乙氧基-4-乙基-5- [ ((S) -2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}_3'-氟联苯-2-甲酸的工艺，其包含形成根据权利要求1、11或17所述的结晶化合物。
26.根据权利要求1、11或17所述的化合物，其是用于治疗。
27.根据权利要求26所述的化合物，其是用于治疗高血压或心力衰竭。
28.一种根据权利要求1、11或17所述的化合物的用途，其是用于制造药物。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述药物是用于治疗高血压或心力衰竭。
全文摘要
本发明提供4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯-2-甲酸的结晶盐形式。本发明还提供包含所述结晶化合物的医药组合物、用于制备所述结晶化合物的工艺和中间物以及使用所述结晶化合物治疗疾病(如高血压)的方法。
文档编号A61K31/4174GK103189362SQ201180053069
公开日2013年7月3日 申请日期2011年11月9日 优先权日2010年11月10日
发明者保罗·R·法特里, 文卡特·R·萨兰迪 申请人:施万制药