专利名称：Rosuvastatin(zd－4522)在治疗杂合家族性高胆固醇血症中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及他汀(statin)药物在治疗严重的杂合家族性高胆固醇血症(HeFH)，特别是在治疗基线LDL-C＞220mg/dL的患者中的新应用。
现在有大量得自临床试验的证据表明，降低低密度脂蛋白-胆固醇LDL-C水平的药理活性剂(特别是他汀类药物)也降低慢性心脏病(CHD)的危险(Lipid Research Clinics Program 1984，Gould等人1998)。综合起来看，迄今为止发表的试验支持这样的观念降低LDL-C水平应当是脂质改变疗法的首要目标(Ansell等人1999)，并且，降低在用他汀类药物治疗期间发生的冠心病危险与这些治疗剂的LDL-C的降低效果直接相关(Gould等人1998)。
原发性高脂血症是一个用于描述脂蛋白代谢缺陷的术语。通常受影响的脂蛋白是主要转运胆固醇的LDL-C和主要转运TG的VLDL-C。大多数高脂血症个体有LDL代谢方面的缺陷，特征是胆固醇、LDL-C水平升高，有或没有甘油三脂水平的升高；这样的个体称为高胆固醇血(Fredrickson Type II)。家族性高胆固醇血症(FH)是由LDL受体上多个遗传决定的缺陷中的任何一个所引起的，该受体对于胆固醇进入细胞是很重要的。该病症的特征是功能性LDL受体数目减少，并因此与由于LDL增加而使血清LDL-C水平增高有关。在其杂合形式(HeFH)上，它是最常见的遗传疾病中的一种，在联合王国(UK)、美国(US)和日本，发病率约为1/500(Myant 1981，Mabuchi等人1979)。
已知LDL和VLDL将导致动脉粥样化，因此患有高胆固醇血症的个体就处于发展为动脉粥样硬化的高度危险中，动脉粥样硬化是导致普遍的临床表现的疾病进程，包括冠心病(CHD)、脑血管疾病(CVD)和周围血管疾病(PVD)。在患有HeFH的个体当中，心脏病的临床表现早在25岁左右就会发生。每年有很多高胆固醇血症个体因此而死亡，许多个体的生活质量因其而降低；不可避免地，这对卫生服务资源提出了繁重的要求。
在这些个体中，一个重要治疗目标是降低血液胆固醇水平，因为这可以减缓疾病的发展，并且甚至可以引起疾病的消退(Expert Panel onDetection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol inAdults 1993)。
引用纳入LDL-C水平的相关标准指标(NCEP，EAS)目标内的个体的百分比是表示脂质控制剂效力的一种有用的方式，并且在文献中正变的更加常见。National Cholesterol Education Program(NCEP)和European Atherosclerosis Society(EAS)的标准指标被广为认可，并已在国际上被接受。
可用来治疗HeFH的治疗剂包括树脂，例如考来烯胺和考来替泊。树脂通过将胆汁酸(对于饮食里的脂质的吸收是必需的)从肠道中螯合并阻止它们的再吸收来降低LDL-C水平；然而，它们的使用因其味道不佳和个体不良好地配合而受到限制。贝特类药物(Fibrates)例如非诺贝特和吉非贝齐对LDL-C具有复杂的作用机制，并且看起来，与降低胆固醇水平相比，其在降低血液TG水平方面更加有用；因此，这些药物对于患有HeFH的个体(其典型地不具有显著增高的甘油三酯水平)不太有用。贝特类药物被认为是通过过氧化物酶体增殖激活剂受体-α(PPAR-α)起作用，并且在涉及动脉粥样化的多个基因上影响基因的激活。接受贝特类药物的患者显示出改善的LDL亚级分(降低的VLDL和增高的HDL)、降低的LDL和降低的甘油三酯水平，并且可能通过改善胰岛素的敏感性而获得益处。贝特类药物的实例包括苯扎贝特、环丙贝特、非诺贝特和吉非贝齐。烟酸及其衍生物具有一定益处，但是由于前列腺素介导的副作用例如潮红和头晕而受到限制。
在治疗高胆固醇血症方面的突破来自被称为他汀类药物的治疗剂。包括阿伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀和辛伐他汀在内的这些药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶(涉及肝脏胆固醇生物合成中限速步骤的酶)而降低LDL-C水平。部分抑制肝脏胆固醇代谢被认为导致LCL-C的细胞受体数目增加，从而增强了从循环中清除LDL-C。
尽管他汀类药物治疗具有这样的好处，但在患有HeFH的患者中使用他汀类药物所取得的治疗结果却并非十分理想。典型地，多数患有HeFH的患者是用至少他汀类药物与贝特类药物或者他汀类药物与胆酸多价螯和剂或者可能全部的这三种药物进行治疗以极力将患者的LDL-C水平降至可接受的标准指标限度内。把已有人认为肌病和横纹肌溶解与联合使用他汀类药物和吉非贝齐以及烟酸有关(HMG CoA还原酶抑制剂，Hunninghake，Current Opinion in Lipidology(19921)3，22-28)，因为它们都是P450 3A4的底物，并且可以导致在临床上显著的药物相互作用。
因此，目前没有任何这样的单一药物治疗其可以独立地使用，可始终如一地使患有HeFH的患者处于NCEP或EAS标准指标以内。
NCEP和EAS标准指标中的危险分类和目标LDL-C水平
我们已经发现，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐(在下文中称为ZD45222)—其钙盐如附
图1所示—特别适于治疗杂合家族性高胆固醇血症，尤其是严重的杂合家族性高胆固醇血症(HeFH)。
我们已经进行了III期试验来评价ZD4522在患有HeFH的个体中的效力。使用LDL-C水平偏离基线的百分比变化作为主要终点，将ZD4522的剂量响应与阿伐他汀进行比较。所用的ZD4522的剂量每天最高达80mg。在该试验中选择阿伐他汀作为用于比较的他汀类药物是因为，在市售他汀类药物当中，它的LDL-C降低活性最佳。
与任何其他治疗相比，单独用ZD4522治疗使得更高百分比的杂合家族性高胆固醇血症患者处于NCEP或EAS标准指标以内，特别是对于高度危险的患者更是如此。
ZD4522是一种经证明在体外和体内都能有效地抑制HMG-CoA还原酶的他汀类药物。早先的临床试验表明，通过降低LDL-C、总胆固醇(TC)和TG水平，ZD4522在脂质方面具有有益作用。另外，已表明ZD4522能提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。
至于所用术语杂合家族性高胆固醇血症，我们意指已被诊断患有这类病症的患者，例如其基因类型已被确定是HeFH指征的患者。特别能从ZD4522受益的HeFH患者是那些患有严重HeFH的患者。至于所用术语“严重的HeFH”，我们意指，按照NCEP标准指标的定义处于高度危险分类的患者(如在JAMA1993；2963015-23中所概括的，其标准指标和图表引入本发明以作参考)，这样的患者的目标LSL-C水平是较低的，即≤100mg/dL。
为了清楚起见，将患有纯合家族性高胆固醇血症的患者排除在本发明的范围之外。
因此，作为本发明第一个特征，我们提供了一种在患有杂合家族性高胆固醇血症的患者中治疗杂合家族性高胆固醇血症的方法，包括给患者施用ZD4522。
ZD4522作为3-羟基-3-甲基戊二酸单酰CoA还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂公开于欧洲专利申请出版物0521471和Bioorganic andMedicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444中。优选应用如附图1所示的钙盐。ZD4522优选以每天5-80mg、特别是每天40-80mg的剂量使用。
本发明药物组合物可以以标准方式例如通过口服或非胃肠道给药途径施用常规全身(systemic)剂型给药，所述常规全身剂型有例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、水或油溶液或悬浮液、乳剂、无菌注射水或油溶液或悬浮液。这些剂型包含必要的载体材料、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、填充剂、抗氧化剂、分散剂等。特别是，如在国际专利申请出版物WO 01/54668中所公开的那样，口服给药的组合物是优选的。
可依据按照本发明给药的ZD4522的剂量取决于若干因素，例如年龄、体重和所治疗病症的严重程度、以及给药的途径、剂型和治疗方案以及所希望达到的结果。在治疗严重的杂合家族性高胆固醇血症的过程中，希望最大限度的降低脂类效果，因此推荐每天至少40mg、优选每天80mg的最大剂量。
单位剂量制剂例如片剂或胶囊通常含有例如1mg-100mgZD4522。单位剂量制剂优选包含5-80mg ZD4522。
下面给出测试ZD4522在杂合家族性高胆固醇血症中的有效性的临床试验记录。
评价ZD4522和阿伐他汀在治疗患有杂合家族性高胆固醇血症的个体中的效力和安全性的一个24周、随机、双盲、多中心、多民族的试验目的主要目的是，在治疗18周后，比较ZD4522(逐渐增至80mg)和阿伐他汀(逐渐增至80mg)在降低患有杂合家族性高胆固醇血症(HeFH)的个体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)方面的效力。
次要目的是，比较ZD4522与阿伐他汀在下列有关方面的效力治疗2、6和12周后降低LDL-C水平；治疗2、6、12和18周后调节其他脂质和脂蛋白成分；治疗6、12和18周后将LDL-C水平降至相关国家和国际标准指标以内；治疗18周后调节炎性标志物C-反应性蛋白(CRP)。更次要目的是确定ZD4522的安全性。
方法计划一个24周、随机、双盲、两组、平行组、强行增加剂量(forced-titration)、多中心、多民族的试验。经过一个6周的饮食先导期后，将个体随机分配到ZD4522 20mg或阿伐他汀20mg治疗6周的组中。在此初步治疗期以后，将LDL-C水平＞1.3mmol/L(50mg/dL)的个体以6周为间隔按以下方式进行强行增加剂量ZD4522从20至40再至80mg，阿伐他汀从20至40再至80mg。18周后，两种治疗的最大剂量是80mg。
人群要求从约1240个征募的个体中筛选的总数为265个(200个在ZD4522组，65个在阿伐他汀组)随机且可评价的具有杂合FH证明文件的个体，在检测两组之间LDL-C水平偏离基线的百分比变化方面检测到6％差异上，实现80％的效能。
关键包括标准具有杂合FH的年龄≥18岁的男性或女性；中断所有的降胆固醇药物和饮食补充治疗；禁食LDL-C水平在5.69和＜12.93mmol/L(220和＜500mg/dL)之间；禁食甘油三酯(TG)水平≤4.52mmol/L(400mg/dL)；饮食模式评价工具(EPAT)得分≤28以证明饮食配合性。
关键的排除标准各种伴随性疾病，包括活动性肝病或肝功能障碍(由丙氨酸转氨酶[ALT])，天冬氨酸转氨酶[AST]或胆红素浓度≥1.5倍正常值上限[ULN]来界定)，活性动脉疾病，恶性肿瘤病史(除非基底或鳞状皮肤癌)，不受控制的高血压，和不受控制的甲状腺功能减退；血清肌酸激酶(CK)浓度＞3倍ULN；使用已知的影响脂质状况或带来潜在安全担心的伴随使用的药物(例如，通过药物的相互作用)。
剂量个体每天口服试验治疗剂一次，大约在晚饭后三小时服用。治疗剂量如下ZD4522 20、40和80mg，阿伐他汀20、40和80mg。如果适当的话，个体以6周为间隔用依次的方式将剂量增加完毕。关键评价功效在第0、2、6、12、及18周对禁食LDL-C、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和TG进行评价；在第0和18周对禁食载脂蛋白(ApoB)和载脂蛋白A-I(ApoA-I)进行评价；在第0和18周对C-反应性蛋白(CRP)进行评价。在试验过程中，对饮食依从性进行评价和评估。
主要的终点是从基线到18周在LDL-C水平上的百分比变化，并且从意图治疗(ITT)人群，以向前进行的最后观察(LOCF)，用方差分析法(ANOVA)对其进行分析；初始ANOVA模型包括治疗期限、中心以及中心和治疗的相互作用。使用从ITT和通过试验方案(PP)人群观测到的数据所做的附加分析，被用来证实主ITT分析的稳固性。
从其他脂质和脂蛋白偏离基线的百分比变化是试验的次要终点，并用ANOVA进行分析。在达到由National Cholesterol EducationProgram(NCEP)和European Atherosclerosis Society(EAS)的标准指标确定的LDL-C水平目标的ITT人群中，对个体百分数的其他次要终点和从炎性标志物CRP基线的百分比变化仅做概括。
根据LDL-C和HDL-C数据，以预先规定的人口统计分组为基础进行亚组和探究分析。
安全性标准安全性评价包括不利事件报告、临床实验室数据(肝的生物化学、CK、肾的生物化学、血液学、尿分析)、生命特征、心电图(ECGs)和身体检查。
结果人口统计学从58个中心征募总共999名个体，并且在这些个体当中，来自57个中心(中心0254里的一名个体未被随机分配)的623个体在经过饮食先导期后有资格随机分配。总共435名个体被给予ZD4522 20/40/80mg，187名个体被给予阿伐他汀20/40/80mg；被随机分配到ZD4522 20/40/80mg治疗组的一名个体不服用试验药物并被排除于ITT和安全人群之外。虽然征募的个体数目比1240的计划数目要低，但是在饮食先导过程中筛选不合格/退出的数目大约为预期不合格率60％的一半。所有征募的达到随机分配标准的个体才被允许有机会完成试验，因而两个治疗组都额外招募大约100名个体。一般将人口统计特性在各治疗组中达到良好平衡。多数个体是在18至65岁之间的高加索人，平均体重指数(BMI)为27.13kg/m2。在饮食先导期中有376名筛选不合格/退出者，其中多数(88％)是筛选不合格者，定义为不符合包括/排除标准。在623名被随机分配进行治疗的个体中，有34名退出；不利事件是最常见的退出原因(71％的个体在随机分配期间退出)。有622名个体在安全人群中，并且同样的622名个体包括ITT人群；有514名个体在PP人群中。总数589名个体成功地完成试验。效力表I提供了关键效力试验结果的概要表I关键效力试验结果的概要(对ITT人群的LOCF)效力终点 ZD4522 阿伐他汀20/40/80mga20/40/80mga从基线至18周脂质和脂质比例的百分比变化的LS平均值LDL-C -57.88b-50.41bTC -46.35b-42.13bHDL-C 12.36b2.91bTG -27.82ns-31.60nsLDL-C/HDL-C-61.69b-51.16bTC/HDL-C -51.44b-43.17bNon-HDL-C/HDL-C-59.40b-49.86bApoB -50.21b-44.44bApoA-I 5.86b-2.33bApoB/ApoA-I-52.03b-42.46b在第18周LDL-C水平达到NCEP或EAS目标的个体百分比NCEP，综合 60.5 46.0NCEP，高度危险 23.9 3.2EAS，综合 47.4 24.1EAS，高度危险 47.5 24.2从基线至18周炎性标志物的百分比变化(观察的数据)CRP25.21 31.28a虽然强行增加剂量是被安排以6周的间隔来进行，但是对于任何个体，如果他们的最近记录的LDL-C水平≤1.3mmol/L(50mg/dl)，就保持他们目前的试验药物剂量而不进行下一个所安排的剂量增加步骤。bp＜0.001，ns＝与阿伐他汀20/40/80mg相比不显著(p＝0.052)。
对于NCEP和EAS目标不进行统计学分析。
Ls平均值＝最小二乘方平均值。
在主要的效力分析(得自ITT的LOCF数据)中，在第18周时，ZD4522 20/40/80mg比阿伐他汀产生显著(p＜0.001)更大的LDL-C水平％降低。治疗之间的差异＞6％，这个差异使该试验得到支持，并因而被认为具有临床相关性(在ZD4522 20/40/80mg组中LDL-C的平均％降低是57.88％，而在阿伐他汀20/40/80mg组中是50.41％)。ZD4522在第2、6和12周时产生显著(p＜0.001)和在临床上更大的LDL-C水平％降低。在所有时间点上(在第2、6和12周观察的数据；在第18周观察的和LOCF)，ZD4522 20/40/80mg比阿伐他汀20/40/80mg产生显著(p＜0.001)更大的TC％降低和显著(p≤0.003)更大的HDL-C％增加。在所有时间点上ZD4522 20/40/80mg和阿伐他汀20/40/80mg都降低TG水平，但是在两个治疗组中，％降低是相似的，并且差异不显著(p＞0.050，对于观察的数据在第2、6和12周，对于LOCF在第18周)。在第18周(LOCF)，ZD4522 20/40/80mg比阿伐他汀20/40/80mg产生显著(p＜0.001)更大的ApoB降低和ApoA-I增加。此外，在所有时间点上，ZD4522 20/40/80mg产生显著(p＜0.001)更大的LDL-C/HDL-C、TC/HDL-C和非-HDL-C/HDL-C比例的降低。
在第18周对于ApoB/ApoA-I比例发现了相同结果。与阿伐他汀20/40/80mg组相比，在ZD4522 20/40/80mg组中有更高百分比的个体达到了NCEP和EAS目标水平，而对于NCEP高度危险组，观测到的治疗组之间的差异是最为显著的。对CRP％变化的分析表明没有明显的与治疗有关的差异；然而，数据是极度可变的。得自PP人群的结果一般是支持这些结果。对于从基准的LDL-C％降低所作的探究和亚组分析显示出关于如下变量的显著影响年龄、基线HDL-C和基线TG。对于基线TG，治疗效果也是一个重要变量。
总结ZD4522在改善致动脉粥样化的脂质特性(LDL-C、HDL-C和TC)方面比阿伐他汀显著地更有效；至于对LDL-C水平—所关注的主要脂质的作用，ZD4522在临床上也优于阿伐他汀。与阿伐他汀相比，ZD4522使更多的个体达到LDL-C标准目标，特别是处于心血管疾病高度危险中的那些人更是如此。ZD4522具有令人满意的安全特性，其与阿伐他汀相差不大。
主要终点主要效力分析以ITT(在第18周的LOCF)为基础；PP和在第18周观测的数据分析支持使用ITT LOCF分析。
·在第18周时ZD4522比阿伐他汀在统计和临床上更为显著地降低了LDL-C。
次要终点·在第2、6和12周时，ZD4522比阿伐他汀在统计和临床上更为显著地降低了LDL-C。
·在第2、6、12和18周时，ZD4522比阿伐他汀在统计上更为显著地降低了TC。
·在第2、6、12和18周时，ZD4522比阿伐他汀在统计上更为显著地增加了HDL-C。
·在所有时间点，ZD4522和阿伐他汀表现出类似的降低TG的效力。
·在第18周时，ZD4522比阿伐他汀在统计上更为显著地降低了Apo B和增加了Apo A-I。
·在所评价的所有时间点上(LDL-C/HDL-C、TC/HDL-C、非-LDL-C/HDL-C在第6、12和18周时，Apo B/Apo A-I在第18周时)，ZD4522比阿伐他汀在统计上更为显著地降低了所有四项比例。
·在所有时间点上，与阿伐他汀相比，ZD4522使更大比例的患者处于LDL-C的NCEP和EAS标准目标内。这在高度危险种类的患者中特别明显，并随着治疗的进行更加明显。
·CRP数据是高度可变的，并且没有明显的与治疗有关的差异。
·两个治疗组的总AEs发生率(包括与治疗有关的AEs、导致退出的AEs和SAEs)是类似的(对于ZD4522和阿伐他汀分别为61.8％和65.8％)。总体上，随着剂量的增加，没有与治疗有关的倾向以及没有增加发生率的倾向。
·两种治疗都没有临床上显著的CK增高(≥10倍ULN)。临床上显著的ALT发生率增高(≥3倍ULN)，在ZD4522组是2.3％(10名患者)，在阿伐他汀组是1.1％(2名患者)。患者的数目太少，以致于不能进行比较推断。
·生命指征、ECGs和眼科学评价的数据表明在治疗组之间的没有任何明显差异。
缩写和惯例缩写缩写 定义ALP碱性磷酸酶ALT丙氨酸转氨酶(也称为SGPT，血清谷氨酸丙酮酸转氨酶)ANOVA 差异分析ApoB 载脂蛋白BApoA-I 载脂蛋白A-IAST天冬氨酸转氨酶(也称为SGOT，血清草酰乙酸丙酮酸转氨酶)BMI体重指数CHD冠心病EAS欧洲动脉粥样硬化协会FH 家族性高胆固醇血症HDL高密度脂蛋白HDL-C 高密度脂蛋白胆固醇HMG-CoA3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶AITT意图治疗LDL-C 低密度脂蛋白胆固醇LOCF 向前进行的最后观察NECP National Cholesterol Education ProgramPP 通过试验方案PVD周围血管疾病TC 总胆固醇TG 甘油三酯ULN正常值的上限VLDL 极低密度脂蛋白参考文献Ansell BJ，Watson KE，Fogelman AM.NECP成人治疗组II标准指标的基于证据的评价.JAMA 1999；2822051-7。
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实施例1胶囊mgZD4522 5.0乳糖42.5玉米淀粉20.0微晶纤维素 32.0预凝胶化淀粉3.3水滑石 1.1硬脂酸镁1.1
类似地，使用或多或少的乳糖以达到105mg的填充重量，可类似地获得含有1、2.5或10mg ZD4522的胶囊。
实施例2片剂mgZD4522 10聚维酮 10甘露醇 187.6微晶纤维素 188.0磷酸钙 80.0羟乙酸淀粉钠12.0丁基化羟基甲苯 0.2硬脂酸镁6.0实施例3ZD4522 20聚维酮 3.73甘露醇 69.41微晶纤维素 70.21磷酸钙 29.88羟乙酸淀粉钠4.48丁基化羟基甲苯 0.05硬脂酸镁2.0通过将实施例3中的量加倍，可获得含40mg ZD4522的片剂。
权利要求
1.在患有杂合家族性高胆固醇血症的患者中治疗杂合家族性高胆固醇血症的方法，包括给所述患者施用(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐。
2.权利要求1的方法，其中所述患者患有严重的杂合家族性高胆固醇血症。
3.权利要求1的方法，其中所述患者还患有一种或多种下列病症冠心病、周围血管疾病和糖尿病。
4.权利要求1或3的方法，其中欲通过施用(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐来达到的患有杂合家族性高胆固醇血症患者的目标LDL-C水平小于或等于100mg/dL。
5.权利要求4的方法，其中施用(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的钙盐。
6.权利要求5的方法，其中每天将40-80mg(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸以钙盐的形式施用给患者，每天给药一次。
7.权利要求5的方法，其中每天将80mg(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸以钙盐的形式施用给患者，每天给药一次。
8.在患有杂合家族性高胆固醇血症的患者中降低LDL-C、增加HDL-C、降低Apo B和增加Apo A-I的方法，包括给所述患者施用(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐。
9.权利要求1的方法，其中所述患者的禁食LDL-C水平介于5.69至＜12.93mmol/L之间。
10.权利要求9的方法，其中所述患者的禁食甘油三酯水平小于或等于4.52mmol/L。
11.(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐在制备用于治疗患有杂合家族性高胆固醇血症的患者的药物中的应用。
12.权利要求11的应用，其中所述患者患有严重的杂合家族性高胆固醇血症。
13.权利要求11的应用，其中所述患者还患有一种或多种下列病症冠心病、周围血管疾病和糖尿病。
14.权利要求11或权利要求13的应用，其中欲通过施用(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐来达到的患有杂合家族性高胆固醇血症患者的目标LDL-C水平小于或等于100mg/dL。
15.权利要求11-14任一项的应用，其中使用(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的钙盐。
16.权利要求15中的应用，其中每天将40-80mg(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸以钙盐的形式施用给患者，每天给药一次。
17.权利要求16中的应用，其中每天将80mg(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸以钙盐的形式施用给患者，每天给药一次。
18.(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐在制备用于在患有杂合家族性高胆固醇血症的患者中降低LDL-C、增加HDL-C、降低Apo B和增加Apo A-I的药物中的应用。
19.权利要求18中的应用，其中所述患者的禁食LDL-C水平介于5.69至＜12.93mmol/L之间。
20.权利要求19中的应用，其中所述患者的禁食甘油三酯水平小于或等于4.52mmol/L。
全文摘要
本发明提供了治疗杂合家族性高胆固醇血症的方法，包括施用(E)－7－[4－(4－氟苯基)－6－异丙基－2－[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶－5－基](3R，5S)－3，5－二羟基庚－6－烯酸或其可药用盐。
文档编号A61K31/505GK1630520SQ01822159
公开日2005年6月22日 申请日期2001年11月16日 优先权日2000年11月22日
发明者A·拉扎, H·G·胡特钦森 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司