专利名称：一种具有解酒保肝作用的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具解酒、保肝作用的药物组合物，组合物由栀子、木瓜、五味子、丹参、葡萄籽组成，原为民间验方，作为解酒方应用已有50余年的历史。并经动物实验研究及人体应用取得了极佳的效果。
酒是一种特殊的饮品，自我国商代发明了酒以来，酒及酒文化便伴随着人们走过了数千年的历程，酒作为一种饮品同时也作为一种交流的媒介存在于我们的身边，少量饮用既有一定的活血作用，又可有一定的兴奋作用，可增加节日及聚会等社交场合的气氛，但酒对人体的危害也是非常大的。人们虽然也认识到了酒的危害，但由于其对肝脏的毒性作用有一定的隐蔽性，所以人们对其危害不够重视。其实，对酒的耐受能力因人而异，但血液中酒精致死浓度并无差别，一般为87-152mmol/L，因此肝对酒精的清除能力至关重要。
酒的主要吸收途径是消化道，被吸收的酒精大部分自门静脉进入肝脏，其中的90-98％在肝脏代谢，仅2％-10％的酒精经尿、汗腺和呼吸道排除，酒精在肝脏内的代谢主要途径(80％)为由乙醇脱氢酶(ADH)分解为乙醛，再由乙醛脱氢酶作为辅酶而转变为乙酰辅酶A，经三羧酸循环进一步转变为二氧化碳和水，或通过枸橼酸循环而转变为其它化合物。约有20％的由微粒体乙醇氧化酶系统(MEOS)代谢，少部分由NADPH氧化酶(还原型辅酶II)、过氧化氢酶系统代谢。经常饮酒还可使肝细胞内NADH和H+增加，促进了由NADH氧化成NAD的反应系统，使乳酸增加，诱发痛风(王泰龄，赵静波.酒精性肝病的病理.胃肠病学和肝病学杂志，1997，64-8)。
长期饮酒能阻碍脂肪酸的分解，引起中性脂肪蓄积，由于过剩的H+能阻碍肝细胞线粒体内作为能源的脂肪酸分解，引起脂肪肝。肝细胞的脂肪化严重影响了肝的正常功能，抑制了体内三羧酸循环的进行，导致酒的代谢途径受阻，加重酒精对正常组织的损害，形成恶性循环。
由于酒作为一种传统的饮料应用已有千年的历史，同时也是国家的一项重要产业，完全禁止饮用基本不可行。因此研究一种可以降低酒精毒性，并可对酒精所致肝损伤有恢复作用的药物有着较大的社会效益及应用前景。
中医学认为，酒为湿热有毒之性，“伤酒”或“酒癖”的病机关键是热(毒)伤肝、气滞血瘀、湿阻脾胃。防治的原则主要是清热解毒、和胃化湿、理气化瘀(何福金，贲长恩等.小柴胡汤对大鼠酒精性肝损伤的防护作用，中西医结合肝病杂志，1994，4(3)19-21)。
本发明的目的在于提供了可改善与治疗酒后头晕、头痛、恶心、呕吐、胃内不适症状及酒精性肝损伤、脂肪肝的药物组合物。该组合物具有清热利湿、化瘀解毒，肝胃并治，行敛相兼，从多环节共同发挥解酒护肝之保健功效。
组合物中栀子有泻火除烦，清热解郁，利湿解毒之功。主要有效成分为环烯醚萜甙类化合物，其中含量比较高的为栀子甙。栀子提取物能显著降低血清胆红素含量、ALT和AST活性，对肝细胞有保护作用。(阴健，郭力弓.中药现代研究与临床应用II.北京学苑出版社，第一版.1993，473)。
木瓜和胃化湿，平肝疏筋，能解酒毒(《本草元命苞》)、止吐泻转筋。可防止肝细胞肿胀，减轻肝脂肪变性，并促进肝细胞修复，显著降低ALT水平(国家中医药管理局《中华本草》编委会.中华本草(精选本)，上海上海科学技术出版社，第一版.1998，761)。
丹参活血化瘀，含有酚酸和二萜类成份，代表化合物为同丹酚酸B和丹参酮IIA。能改善微循环，清除自由基，抑制肝细胞脂质过氧化反应，促进肝细胞的再生和修复，能抗肝纤维化，对酒精性肝损伤具有明显的保护作用(赖凌燕.丹参对实验性酒精性肝损伤保护作用的初步研究，广西医科大学学报，16(4)480-481)。
五味子收敛固涩，益气生津。能解酒毒(《日华子》)。含多种木脂素，代表化合物为五味子乙素。能明显诱导肝微粒体的细胞色素P-450活性，增强肝脏的解毒功能。还具有抗肝细胞损害，减轻乙醇中毒所致肝脂质过氧化损伤的药理作用(中国医学科学院药物研究所.中草药现代研究，北京北京医科大学，中国协和医科大学联合出版社，第一版.1995，第一卷，372-375)。
花青素为葡萄籽提取物，含原花青素类化合物。具有很高的自由基清除能力，能抑制红细胞膜和低密度脂蛋白的脂质过氧化。还能促进内皮细胞松弛因子NO的形成，对细胞和组织的损伤起保护作用国家(高军涛，等.葡萄籽中多酚类物质对氧自由基清除作用的ESR研究，波谱学杂志，1999，16(5)409-414)。
由此可见，组合物可以通过综合途径起到解酒、保肝作用。该药物组合物由下列重量比的原料制成栀子12-25 木瓜 2-10 五味子3-10丹参3-10 葡萄籽1-6较好的重量比为栀子12-20 木瓜 2-8五味子4-8丹参5-8 葡萄籽3-5优选的重量比为栀子16木瓜 4 五味子5丹参6 葡萄籽4药物可以由上述药物粉碎后直接应用，也可以被提取物代替，提取物用量为栀子提取物用量为栀子药材的1/12-1/8，木瓜提取物用量为木瓜药材的1/4-1/2，五味子提取物用量为五味子药材的1/8-1/4，丹参提取物用量为丹参药材的1/8-1/4，葡萄籽提取物用量为葡萄籽的1/5-1/2。
上述各药材也可以全部用提取物代替，提取物的组成重量比为栀子提取物10-30 木瓜提取物10-30 五味子提取物8-20丹参提取物8-20 葡萄籽提取物1-6经优选的提取物的组成重量比为栀子提取物16木瓜提取物12 五味子提取物10丹参提取物10葡萄籽提取物4除上述分别提取的方法外，栀子、木瓜、五味子、丹参还可以合并处理，栀子、木瓜、五味子、丹参可分别用水煎-乙醇沉法(乙醇浓度为60-85％)处理，醇液回收获得，或以60-85％乙醇以浸渍法、渗漉法、回流法等方法提取后，回收醇液获得提取物，并可在此基础上经溶剂处理、萃取或柱层析方法等进一步精制。或栀子、木瓜、五味子、丹参按比例合并后，水煎-乙醇沉法(乙醇浓度为60-85％)处理，醇液回收获得，或以60-85％乙醇以浸渍法、渗漉法、回流法提取后，回收醇液获得提取物，并可在此基础上经溶剂处理、萃取或柱层析方法等进一步精制。其中，栀子的提取物中主要有效成分为栀子甙等环烯醚萜类化合物，五味子提取物的主要有效成分为五味子甲素、乙素等木脂素类化合物，丹参提取物的主要有效成分为丹酚酸B等酚酸类化合物或丹参酮IIA等二萜类化合物。提取物的用量相当于栀子、木瓜、五味子、丹参药材的1/10-1/4，与葡萄籽提取物的用量比为合并提取物40-100，葡萄籽提取物1-4。
葡萄籽可用下列方法提取，用40-60％乙醇以浸渍法、渗漉法提取，回收时温度不超过70℃。或用40-60％丙酮以浸渍法、渗漉法提取，回收时温度不超过60℃。或由二氧化碳超临界提取，并可在此基础上经溶剂处理、萃取或柱层析方法等进一步精制。提取物中主要有效成分为原花青素类化合物。
组合物中也可直接应用原花青素类化合物以代替葡萄籽或葡萄籽提取物，用量相当于葡萄籽用量的1/15-1/8，或相当于葡萄籽提取物用量的1/7-1/2。
该药物组合物制成的产品，在制备过程中可适当加入必要的辅料、赋形剂、添加剂。它可以是药剂学可接受的任何剂型，也可以是食品学可接受的任何形式的产品，如口服液，片剂、胶囊剂、冲剂、颗粒剂、丸剂、散剂、袋泡茶、饮料类等口服剂型和注射剂型。
由上述方法制备的产品，可以是药品、保健食品、其它类别食品、保健用品。该产品的用途是它可以用于增加人体对酒精耐受能力，改善与治疗饮酒后引起的头痛、头晕、恶心、呕吐胃内不适等症状，改善与治疗酒精性肝损伤，治疗脂肪肝。
该药物组合物制成的片剂“一壶丹”(见实施例9)，用于动物实验，发现服用可明显改善长期服用酒精的动物的肝功能，降低过氧化酯质在肝中的沉积程度，明显降低动物的醉倒率，提高动物酒精耐受能力。用于人体，可明显改善饮酒后易头痛病人的头痛症状，有效率为90.6％。
要说明的是，酒精对肝所造成的损害由轻到重是个渐进的过程，由肝功能初步受损到酒精性脂肪肝、洒精性肝炎、酒精性肝纤维化及酒精性肝硬化并最终导致死亡。至硬化时已呈不可逆性病变，现有的医疗条件与水平已无法治愈。因此，对酒精性肝损伤的治疗应以切断损伤源(不饮或少饮酒)并同时进行有针对性的治疗为宜。饮酒的同时服用药物只能减轻损伤而不能完全避免损伤。
实施例1胶囊剂的制备取栀子、木瓜、五味子、丹参、葡萄籽，分别粉碎后过120目筛，混合均匀(重量比为25∶10∶10∶10∶6)，装入胶囊，即得。
将实施例9所制得的片剂(又称“一壶丹”)进行药效学实验，对其解酒、保肝作用进行研究，结果见下文实验例，以下实验例中动物实验所用“一壶丹”为与辅料按上述比例混合但不压片，人用“一壶丹”为片剂，片重0.75g/粒。实验例1小鼠酒醉预防实验实验材料“一壶丹”高、中、低剂量组，取“一壶丹”以水溶解，配制成适当浓度。市售二锅头酒(56°，北京牛栏山酒厂生产，配制成含酒精40％的水溶液备用)。
方法取昆明种小白鼠40只，雌雄兼用，体重18-20g，随机分为4组，每组10只，分别设定为模型组，高、中、低剂量组，各组每日灌胃给酒0.4ml/只，模型组每日给酒前30min，灌胃给水0.4ml；各给药组每日给酒前30min，均灌胃给药0.4ml，连续进行30日，并分别在第2、5、10、15、20日时对小鼠进行翻正反射实验，观察给酒精后1小时内小鼠出现翻正反射消失的只数，翻正反射消失可认为动物醉酒，累计5次观测结果，其醉倒率。
结果实验结果表明，各给药组与模型组相对比，醉倒率明显降低，显示其具有良好的预防醉酒的作用。表1 小鼠酒醉预防实验组别给药剂量(g/kg)动物数 醉倒只(次) 醉倒率(％)数高剂量组1.28 1024中剂量组0.43 105 10低剂量组0.21 1010 20模型组 / 1037 74实施例2对酒精所致的肝损伤的大鼠的肝功能及肝中过氧酯质(LPO)的影响取SD系大鼠50只，体重为200-250g，随机分为5组，即正常对照组，模型对照组，“一壶丹”高、中、低剂量组。正常对照组每日给水，并以自来水为饮料，以纯玉米为饲料，其余各组以40度酒为饮料，饲料为玉米加猪油(20％)和胆固醇(0.5％)。三个给药组每日给药0.4ml/只。各组以上述方法饲养30天，第30天取血测定肝功能及LPO值，结果见表2。表2“一壶丹”对酒精损伤小鼠肝功能及过氧化酯质的影响(x±s)
ΔΔΔ与正常对照组相比P＜0.001；***，**，*与模型对照组相比P＜0.001，P＜0.01，P＜0.05结果表明，与正常对照组相比，模型对照组动物肝功能各项生化指标均有明显改变，说明此肝损伤模型成功，各给药组与模型组动物相比，各项生化指标有较大程度的降低，说明给药组对形成的肝损伤有明显的保护作用，但与正常对照组相比各项指标仍然偏高。
正常对照组LPO值较低，表明其体内自由基清除能力比较高，肝内酯质过氧化物处于较低水平。与正常对照组相比，模型对照组动物的肝匀浆中LPO含量明显升高，各给药组与模型组相比较LPO均有不同程度的降低。但与正常组动物相比，LPO值仍有不同程度的升高。说明长期摄入酒精可导致小鼠的肝脏受损，肝细胞酯质化程度增大，但在摄入酒精的同时使用“一壶丹”，可使肝细胞酯质化程度明显降低。
治疗方法饮酒前后半小时各服用二片“一壶丹”，饮酒量与此前头痛时饮用量相当。
疗效判定标准显效无头痛症状有效头痛程度减轻，头痛时间变短。
无效头痛如故。
结果服用一壶丹后，头痛症状消失的有72人，另有5人反映头痛程度减轻，头痛时间变短。由此计算，显效率为84.7％，有效率为90.6％。
权利要求
1一种具有解酒保肝作用的药物组合物，其特征在于由下列用量的原料制成栀子12-25 木瓜 2-10 五味子3-10丹参3-10 葡萄籽1-6
2权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它的原料组成是栀子12-20 木瓜 2-8 五味子 4-8丹参5-8葡萄籽 3-5
3权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它的原料组成是栀子 16 木瓜 4 五味子 5丹参 6 葡萄籽4
4根据权利要求1-3所述的药物组合物，其特征在于全部用提取物代替，提取物的组成重量比为栀子提取物 10-30 木瓜提取物 10-30 五味子提取物 8-20丹参提取物8-20葡萄籽提取物 1-6
5根据权利要求1-3所述的药物组合物，其特征在于全部用提取物代替，提取物的组成重量比为栀子提取物 16 木瓜提取物12五味子提取物10丹参提取物 10 葡萄籽提取物 4
6根据权利要求1-3所述的药物组合物，其特征在于每个原料都可以被提取物代替，提取物用量为栀子提取物用量为栀子药材的1/12-1/8，木瓜提取物用量为木瓜药材的1/4-1/2，五味子提取物用量为五味子药材的1/8-1/4，丹参提取物用量为丹参药材的1/8-1/4，葡萄籽提取物用量为葡萄籽的1/5-1/2。
7权利要求1-3所述的药物组合物，原料可用提取物代替，其中的原料栀子、木瓜、五味子、丹参可以合并处理，提取物的用量相当于栀子、木瓜、五味子、丹参药材的1/10-1/4，与葡萄籽提取物的用量比为混合药材提取物40-100，葡萄籽提取物1-4。
8权利要求4-6所述的药物组合物，其中涉及的栀子、木瓜、五味子、丹参可分别用水煎-乙醇沉法(乙醇浓度为60-85％)处理，醇液回收获得，回收醇液获得提取物，并可在此基础上经溶剂处理、萃取或柱层析方法等进一步精制，栀子的提取物中主要有效成分为栀子甙等环烯醚萜类化合物，五味子提取物的主要有效成分为五味子甲素、乙素等木脂素类化合物，丹参提取物的主要有效成分为丹酚酸B等酚酸类化合物或丹参酮IIA等二萜类化合物。
9权利要求7所述的药物组合物，其中涉及的栀子、木瓜、五味子、丹参可按比例合并后，水煎-乙醇沉淀法(乙醇浓度为60-85％)处理，醇液回收获得，回收醇液获得提取物，并可在此基础上经溶剂处理、萃取或柱层析方法等进一步精制，栀子的提取物中主要有效成分为栀子甙等环烯醚萜类化合物，五味子提取物的主要有效成分为五味子甲素、乙素等木脂素类化合物，丹参提取物的主要有效成分为丹酚酸B等酚酸类化合物或丹参酮IIA等二萜类化合物。
10权利要求8-9所述的药物组合物，其中的水煎-乙醇沉淀法可以用60-85％的乙醇以浸渍法或渗漉法或回流法提取代替。
11权利要求4-7所述的药物组合物，其中的葡萄籽，可用40-60％乙醇以浸渍法、渗漉法提取，回收时温度不超过70℃，并可在此基础上经溶剂处理、萃取或柱层析方法等进一步精制。
12权利要求4-7所述的药物组合物，其中的葡萄籽，可用40-60％丙酮以浸渍法、渗漉法提取，回收时温度不超过60℃，并可在此基础上经溶剂处理、萃取或柱层析方法等进一步精制。
13权利要求4-7所述的药物组合物，其中的葡萄籽由二氧化碳超临界提取，并可在此基础上经溶剂处理、萃取或柱层析方法等进一步精制。
14权利要求11-13所述的药物组合物，葡萄籽提取物中主要有效成分为原花青素类化合物。
15权利要求1-7所述的药物组合物，其中的葡萄籽及葡萄籽提取物，可以被原花青素类化合物代替，在组合物中使用，用量相当于葡萄籽用量的1/15-1/8，或相当于葡萄籽提取物用量的1/7-1/2。
16权利要求1-15所述的药物组合物，在制备过程中可加入必要的辅料、赋形剂、添加剂。
17权利要求1-15所述的药物组合物，可以制成药剂学可接受的任何剂型的产品。
18权利要求1-15所述的药物组合物，可以制成食品学可接受的任何形式的产品。
19权利要求17-18所述的药物组合物，可以是口服液，片剂、胶囊剂、冲剂、颗粒剂、丸剂、散剂、袋泡茶、饮料类等口服剂型的产品。
20权利要求1-19所述的药物组合物在制备具有解酒保肝作用的药品、保健食品、其它类别食品、保健用品方面的用途。
21权利要求20所述的药物组合物的用途，其中的解酒作用是指其具有增加人体对酒精耐受能力的作用。
22权利要求20所述的药物组合物的用途，其中的解酒作用是指其具有改善与治疗饮酒后引起的头痛、头晕、恶心、呕吐胃内不适等症状的作用。
23权利要求20所述的药物组合物的用途，其中的解酒、保肝作用是指其具有改善与治疗酒精性肝损伤的作用。
24权利要求20所述的药物组合物的用途，其中的保肝作用是指其具有治疗脂肪肝的作用。
全文摘要
本发明涉及一种具有解酒、保肝作用的药物组合物，它以栀子、木瓜、五味子、丹参、葡萄籽为原料，经加工制成具解酒保肝作用的产品，该产品具有清热解毒、和胃化湿、理气化瘀之功效以制酒之毒性。经实验研究证明具有增加人体对酒精的耐受能力，减少酒精所致的头痛、头痛、恶心、呕吐、胃内不适，降低酒精对肝所形成的损伤，治疗脂肪肝的作用。可制成具解酒、保肝作用的药物或保健食品、其它类食品、保健用品。
文档编号A61P25/00GK1443543SQ0210403
公开日2003年9月24日 申请日期2002年3月7日 优先权日2002年3月7日
发明者程彦杰, 李强 申请人:程彦杰, 李强