专利名称：治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于一种口服制剂，特别涉及一种治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂。
“二联”药物有铋素化合物和一种抗生素联用，两种抗菌物质的联用或酸抑制剂与一种抗生素的联用，一般两周治疗周期，H.P根除率在16-80％之间，而复发率较高；为进一步提高H.P根除率和防止复发，探讨了“三联”治疗方案，三联药物方案一般由铋素化合物(如胶体次枸橼酸铋)和两种抗菌化合物或一种质子泵抑制剂和两种抗菌化合物组成，H.P根除率大大提高，一周到两周治疗周期，H.P根除率高达90％以上。1990年，悉尼第九届世界胃肠大会推荐一个三联治疗方案，1993年在比利时召开的欧洲H.P协作组会议及1994年第十届世界胃肠疾病大会上发表了许多三联治疗方案，经深入研究，治疗周期由2周缩短为10天或一周。
上述提到的合并用药，开始是医生在治疗时给患者开出的已有供应的各个药物的制剂，根据每种药物制剂说明书，可同时服用，也可根据不同服用规定分开服用。患者往往会服用不同剂型的药物，且数量也较多，很不方便。为了服用方便，改善顺从性，一些药厂开发了“三联”药物的复合包装，即在一个包装单元中，分别包入不同组分药物的制剂单元，此种复合包装对方便患者顺应性有改善，但服用量(片数或胶囊数)仍偏多，患者仍不十分满意。因此开发一次给药的单一单元制剂，即将三种药物组成一个固定的单元剂型是非常需要的，也是本发明的开发目的。
WO4624375.CN1148344公开了制备口服三联药物新剂型，即将对酸敏感的质子泵抑制剂(如奥美拉唑)制备成肠溶衣小丸，然后再包一层薄膜衣，将抗菌化合物(一种以上)与赋形剂制备成颗粒，将肠溶小丸与颗粒混合，加入适当赋形剂后，或压片或装入胶囊，形成固定的单一给药单元剂型。
该发明虽然可以制备可供口服的“单一单元制剂”，但其制备方法比较复杂，该发明优选片剂，而在压片过程中质子泵抑制剂肠溶衣小丸难免被压碎，致使质子泵抑制剂在胃中释放，部分药物破坏，影响疗效；另外“三联”药物总的剂量比较大，压制片剂或装胶囊服用不方便，也是一种缺陷，不便患者服用。
CN1242988公开了三联药物的一个新组成，由质子泵抑制剂、阿莫西林和阿齐霉素组成，但未公开制剂及制备方法。
本发明的技术方案是一种治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂，其特征在于它的配方是包括质子泵抑制剂与抗菌化合物构成。
所说的质子泵抑制剂选自奥美拉唑、或其镁盐及其它金属盐、左旋异构体或伊索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑或拉贝拉唑；质子抑制剂剂量范围为20-40mg。
所说的抗菌化合物至少含一种选自β内酰胺类抗生素，包括阿莫西林、氨苄西林、青霉素V钾、苯唑青霉素钠、氟氯西林、萘夫西林、海他西林钾；大环内酯类抗生素，包括红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素；以及其它抗菌药物包括四环素、呋喃唑啉、甲硝唑、替硝唑；每一抗菌药的剂量范围为250-1000mg。
所述复方制剂，可含有一种质子泵抑制剂和两种抗菌药物的三联组合，更优选以下三联处方奥美拉唑，阿莫西林，克拉霉素；奥美拉唑，克拉霉素，甲销唑；克拉霉素，替硝唑，奥美拉唑；奥美拉唑，阿莫西林，甲销唑；伊索美拉唑，克拉霉素，阿莫西林；拉贝拉唑，克拉霉素，阿莫西林；泮托拉唑，克拉霉素，阿莫西林；兰索拉唑，克拉霉素，阿莫西林；兰索拉唑，克拉霉素，甲硝唑；兰索拉唑，克拉霉素，替硝唑。
一种治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤(1)将质子泵抑制剂制成肠溶衣小丸或颗粒；(2)将抗菌化合物制成普通包衣小丸或颗粒或不包衣的小丸或颗粒，
(3)两类活性物质的小丸或颗粒，可以为同一颜色，也可为不同颜色，按治疗所需剂量混合后或分别装入固定的单一包装单元中，一次仅服用一个包装单元药物，方便患者服用，达到治疗H.P感染的目的。
在一个包装单元中，虽有两种或两种以上的活性成分，各组分药物又以独立的小单元(小丸或颗粒)形式存在，有利于保持各组分药物的稳定性。
质子泵抑制剂化学性质对酸不稳定，在本发明中，质子泵抑制剂被制成肠溶衣小丸或颗粒，本发明优选肠溶衣小丸。
抗菌化合物被制成普通颗粒或普通小丸，或被制成包衣颗粒或包衣小丸，包衣可用药学适用的包衣材料，如包糖衣，也可用药学适用的成膜材料，如黏合剂等其他辅料包薄膜衣；本发明优选抗菌药薄膜衣小丸，更方便患者服用。
质子泵抑制剂肠溶包衣颗粒或小丸，可用活性成分或药学适用的辅料，采用制剂通常的工艺和设备制备，在质子泵抑制剂药丸(药芯)与肠衣层之间包有任选的隔离层，以防止质子泵抑制剂与肠溶衣材料直接接触产生分解破坏。
质子泵抑制剂未包肠溶衣前的颗粒，可用质子泵抑制剂与黏合剂及其他辅料按颗粒制备方法制成颗粒，采用滚圆法制成圆形、大小适合均匀颗粒或小丸。
质子泵抑制剂未包肠溶衣前小丸，可选用药学适用的物质的晶粒(如大小适合的糖品粒、盐类晶粒)或“丸芯”(如糖制丸芯、纤维素类制丸)在糖衣锅内，将质子泵抑制剂与黏合剂制成的混悬液或质了泵抑制剂与药学适用的辅料(如赋形剂、表面活性剂、PH调节剂、增塑剂等)的混合物的混悬液，喷洒在晶粒或丸芯上，烘干后再喷上一层，逐渐形成含药圆形小丸；也可以在晶粒或丸芯上先喷粘合剂液体使湿润，再洒上质子泵抑制剂细粉或质子泵抑制剂与药学适用的辅料混合物细粉，使小丸逐渐变大，最终得到合适的含药小丸；含质子泵抑制剂的小丸也可以采用流化床制备，此小丸的大小可以在0.1-5.0mm之间变化，最好在0.2-2mm。
为了防止质子泵抑制剂直接与肠溶衣材料接触，制备的含有质子泵抑制剂小丸或颗粒应继续包一层隔离层，隔离层材料可任选药学适用的材料，包括羟丙基纤维素或羟丙基纤维素与其它辅料的混合物，隔离层材料中最好加入适当量的药学适用的碱性物质(包括磷酸氢二钠或PH缓冲物质)，以增加质了泵抑制剂的稳定性；包隔离衣层可采用粉末成层，先喷黏合剂液，使药芯湿润，再洒入隔离层材料粉末；或喷以隔离层材料的混悬液。使含药小丸或颗粒成层方法，可在糖衣锅中制备，也可采用流化床制备，隔离层的厚度应足以隔离药丸与肠溶衣的接触为宜。
制备成的质子泵抑制剂隔离层小药丸或颗粒最外面应包一层肠溶衣层，肠溶衣层材料应选自药学适用的常用肠溶衣材料或加入增塑剂、赋形剂及其它药学适用辅料，包括甲基丙烯酸共聚物肠溶衣材料，枸橼酸三乙酯增塑剂。
将肠溶包衣材料分散或溶解在水或其它合适的溶剂中，在糖衣锅或流化床中包衣。
为了保护质子泵抑制剂在胃中不被释放，肠衣层的厚度应控制在至少10μm，优选大于20μm，使药丸增重10-15％，制备的质子泵抑制剂肠溶衣颗粒或小丸，按中国药典规定的释放度测定方法应合格。
抗菌化合物颗粒或小丸，可以采用普通颗粒或小丸，还可采用包衣颗粒或小丸，包衣颗粒或小丸可以是普通衣，包括糖衣或薄膜衣。本发明优选包薄膜衣的抗菌小丸。
普通抗菌药颗粒的制备，采用制剂通用的方法制备，将抗菌药与药学适用的辅料(如赋形剂、崩解剂等)混合粉，用含黏合剂的液体湿法制粒，烘干即得。
普通抗菌药小丸制备，则采用制剂通用方法制备，如将上面得湿法制得的颗粒，采用滚圆法制备成圆形或类圆形小丸，干燥后即得；或采用药学适用的晶粒(如糖晶粒)或“丸芯”(如糖丸芯或纤维素丸芯)，在糖衣锅中滚动，先喷洒黏合剂液使其湿润后，再洒抗菌药粉末或抗菌药与辅料粉末形成药层，使小丸逐渐增大或直接在晶粒或丸芯上喷洒抗菌药、黏合剂、药学适用的辅料得混合液，使其粘在晶粒或丸芯上，逐渐成小丸。
制备抗菌药包衣颗粒或小丸，则在上述制备得颗粒或小丸上，外面包裹一层糖衣或薄膜衣，此包衣颗粒或小丸的大小应与质子泵抑制剂大小基本一致。
单一包装复方制剂的制备方法，上述制备的质子泵抑制剂肠溶衣小丸或颗粒与抗菌化合物普通颗粒或小丸或包衣颗粒或小丸，根据所需剂量，混合后或分别装入固定的单一包装单元中，制备成供一次口服的剂量的复方制剂，方便患者服用。
为了增加患者的顺应性，本发明在制备复方制剂时，在任选的药学适用辅料中，还可包括色素矫味剂。
制备的上述两类颗粒或小丸，粒径未做特殊规定，粒径范围0.2-5.0mm，优选0.5-2.5mm，每一单一包装中含药物制剂2.0-5.0g，优选2.5-3.5g。
本发明所指单一包装单元，指药学适用的不同材料小袋或药学适用的不同材质的小瓶，本发明优选小袋包装。
患者一次服用一个包装单元，可直接将药物倒入口腔中用水送服，也可将一袋包装内药物放入适量水中，分散后服下，质子泵抑制剂小丸在肠内崩溶，由肠黏膜吸收，抗菌颗粒或小丸则在胃中崩溶，抗菌药物由胃肠吸收。
本发明具有以下优点1、制备方法简便，适于患者口服用，2、顺应性好。
B、隔离层的制备羟丙甲基纤维素 11.25gSio21.69gTio22.25gNa2HPO42.81g纯水 400ml将上述物质制备成混悬液，将制好的奥美拉唑药芯小丸放入糖衣锅中，依次包隔离衣，得到带隔离层的奥美拉唑药丸芯。
C、肠溶衣层的制备带隔离层的奥美拉唑小丸上述制备量甲基丙稀酸共聚物 57.7g枸橼酸三乙酯 5.10g吐温800.08g二氧化钛 2.0g纯水 适量红色素适量将甲基丙稀酸共聚物、二氧化钛、枸橼酸三乙酯、吐温80、红色素用适量纯水制成混悬液，在糖衣锅中，对上述制备的带隔离层的奥美拉唑小丸包肠溶衣，使药丸的增重达到10-15％，取样，按药典方法检查释放度，如不符合要求，则继续包肠溶衣，直至符合要求为止，得到奥美拉唑肠溶衣小丸。
(2)克拉霉素薄膜衣小丸制备A、药芯丸制备克拉霉素 300g蔗糖丸芯 300g5％PVP 适量将克拉霉素粉碎过120目筛，并用适量5％PVP液制成混悬液，将蔗糖丸芯加到糖衣锅中，将克拉霉素混悬液喷酒在糖丸芯上，以热风吹干，再重复操作，使克拉霉素全部包裹在丸芯上，得克拉霉素药丸芯。
B、包薄膜衣层克拉霉素药丸芯 上述制备羟丙甲基纤维素 16g聚乙二醇6000 3.8g二氧化钛 3.8g纯水 适量黄色素 适量将羟丙甲基纤维素、聚乙一醇、二氧化钛、黄色素和适量纯水制成混悬液，将上述抗菌药小丸芯置糖衣锅中，依次包薄膜衣。
(3)阿膜西林薄膜衣丸A、阿膜西林丸芯阿莫西林三水物 5.74g(相当阿莫西林500g)蔗糖丸芯 500g5％PVP 适量用上述克拉霉素丸芯制备方法制备阿莫西林丸芯。
B、阿莫西林丸芯包薄膜衣羟丙基甲基纤维素 2.7g聚乙二醇6000 6.7g
二氧化钛 6.7g纯水 适量用克拉霉素薄膜衣制备方法包衣得到阿莫西林的膜衣小丸。
(4)复方单元包装的制备按上述一次用药剂量处方，取奥美拉唑肠溶衣小丸、克拉霉素薄膜衣小丸、阿莫西林膜衣小丸混合后或分别放入单元包装铝塑小袋，封口后即得。
实施例2一次服用剂量处方奥美拉唑 20mg克拉霉素 250mg甲硝唑 400mg(1)奥美拉唑肠溶衣小丸制备同实施例1描述。
(2)抗菌药物薄膜衣小丸制备方法A、药芯制备克拉霉素 25.0g甲硝唑 40.0g蔗糖丸芯 65.0g5％PVP 适量(5％PVP液由PVPK30和45％乙醇水溶液制备)将克拉霉素和甲硝唑分别粉碎过100目筛，并混合均匀，用适当5％PVP溶液制成混悬液，将蔗糖丸芯至糖衣锅中，喷洒上述混合液并吹热风干燥，将抗菌药物完全包裹在蔗糖丸芯上得抗菌药丸芯。
B、包薄膜衣按实施例1方法，包薄膜衣，得抗菌药薄膜衣小丸，按实施例1方法将上述两种小丸包入同一包装袋内即得。
权利要求
1.一种治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂，其特征在于它的配方由质子泵抑制剂与抗菌化合物构成。
2.根据权利要求1所述的一种治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂，其特征在于所述的质子泵抑制剂选自奥美拉唑，或其镁盐及其它金属盐、左旋异构体或伊索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑或拉贝拉唑；质子抑制剂剂量范围为20-40mg。
3.根据权利要求1所述的一种治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂，其特征在于所述的抗菌化合物至少含一种选自β内酰胺类抗生素如阿莫西林、氨苄西林、青霉素V钾、苯唑青霉素钠、氟氯西林、萘夫西林、海他西林钾；大环内酯类抗生素如红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素；以及其它抗菌药物如四环素、呋喃唑啉、甲硝唑、替硝唑；每一抗菌药的剂量范围为250-1000mg。
4.根据权利要求1-3所述的一种治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂，其特征在于它是含有一种质子泵抑制剂和两种抗菌化合物的三联组合处方奥美拉唑，阿莫西林，克拉霉素；奥美拉唑，克拉霉素，甲销唑；克拉霉素，替硝唑，奥美拉唑；奥美拉唑，阿莫西林，甲销唑；伊索美拉唑，克拉霉素，阿莫西林；拉贝拉唑，克拉霉素，阿莫西林；泮托拉唑，克拉霉素，阿莫西林；兰索拉唑，克拉霉素，阿莫西林；兰索拉唑，克拉霉素，甲硝唑；兰索拉唑，克拉霉素，替硝唑。
5.权利要求1所述的一种治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤(1)质子泵抑制剂制成肠溶衣小丸或颗粒；(2)抗菌化合物制成普通包衣小丸或颗粒或不包衣的小丸或颗粒；(3)两类活性物质的小丸或颗粒，按治疗所需剂量混合后或分别装入固定的单一包装单元中；在一个包装单元中，各组方药物以独立的小单元(小丸或颗粒)形式存在；所述的两类颗粒或小丸，粒径范围0.2-5.0mm，每一单一包装中含药物制剂2.0-5.0g。
6.根据权利要求5所述的一种治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂的制备方法，其特征在于在质子泵抑制剂药丸(药芯)与肠衣层之间包有隔离层。
7.根据权利要求5所述的一种治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂的制备方法，其特征在于所述的质子泵抑制剂未包肠溶衣前小丸，可选用药学适用的物质的晶粒或“丸芯”放在糖衣锅内，将质子泵抑制剂与黏合剂制成的混悬液或质子泵抑制剂与药学适用的辅料的混合物的混悬液，喷洒在晶粒或丸芯上，烘干后再喷下一层，逐渐形成含药圆形小丸，也可以在晶粒或丸芯上先喷洒粘合剂液体使湿润，再洒上质子泵抑制剂细粉或质子泵抑制剂与药学适用的辅料混合物细粉，使小丸逐渐变大，最终得到合适的含药小丸；含质子泵抑制剂含药小丸也可以采用流化床制备，此小丸的大小在0.2-5.0mm之间变化。
8.根据权利要求5所述的一种治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂的制备方法，其特征在于所述隔离层材料可选药学适用的材料，包括羟丙基纤维素或羟丙基纤维素与其他辅料的混合物，隔离层材料中加入适量的药学适用的碱性物质，(包括磷酸氢二钠或PH缓冲物质)；包隔离衣层可采用粉末成层，先喷黏合剂液，使药芯湿润，再洒入隔离层材料粉末；或喷以隔离层材料的混悬液。使含药小丸或颗粒成层方法，可在糖衣锅中制备，也可采用流化床制备，其厚度应足以隔离药丸与肠溶衣的接触为宜。
9.根据权利要求5所述的一种治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂，其特征在于所述的质子泵抑制剂的肠溶衣层材料应选自药学适用的常用肠溶衣材料或尚可加入增塑剂、赋形剂及其他药学适用辅料，包括甲基丙烯酸共聚物肠溶衣材料，枸橼酸三乙酯增塑剂，将肠溶包衣材料分散或溶解在水或其药学适用的溶剂中，在糖衣锅或流化床中包衣，肠衣层的厚度应控制在至少10μm，使药丸增重10-15％。
10.根据权利要求1所述的一种治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂，其特征在于它的配方中还可包括色素矫味剂。
全文摘要
一种治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂，其特征在于它由质子泵抑制剂肠溶包衣小丸或颗粒与至少一种以上抗菌化合物的包衣或不包衣的小丸或颗粒构成按治疗需要剂量混合或分别装入同一单元包装中。本发明具有以下优点1、制备方法简便，适于患者口服用，2、顺应性好。
文档编号A61K31/4427GK1416901SQ0215559
公开日2003年5月14日 申请日期2002年12月13日 优先权日2002年12月13日
发明者王传鉴, 王红星, 张健美, 张旗 申请人:正安医药(天津)药物研究发展有限公司