专利名称：用于皮肤组织中出现的和/或损害皮肤组织的疾病预防性或治疗性治疗的氰基丙烯酸酯 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有单体通式I 的至少一种氰基丙烯酸酯在生产药物中的应用，此药物用于皮肤组织中出现的和/或损害皮肤组织的皮肤病症或疾病的预防性或治疗性治疗，其中所述的疾病包括人或动物皮肤或粘膜组织中的病毒感染或疹病以及需要修补的创伤。
WO 95/00153描述了氰基丙烯酸酯粘合剂，本发明申请书将其引用为参考。这些丙烯酸酯粘合剂用于喷雾或涂抹或大或小的皮肤区域，尤其是处于摩擦和/或刺激下的皮肤区域。用保护性氰基丙烯酸酯聚合物涂层涂抹这些区域，阻止了这些皮肤区域所经受的摩擦和/或刺激。因此，阻止了与所选择的这些皮肤区域接触的摩擦，并且发生深而缓慢的修复性损害的危险性下降。
WO 97/47310和WO 98/03152描述了甘油聚(甲)丙烯酸酯凝胶，它用于治疗或预防不同的皮肤病症。如果发生念珠菌感染、单纯疱疹病毒1和2感染、晒伤或口腔粘膜刺激，这种凝胶的吸水性和渗透性将对这些微生物起到脱水作用，因此这些微生物将不再能存活。
US 5,306,490公开了用氰基丙烯酸酯聚合物涂层涂抹皮肤区域，以预防水疱形成。
WO 93/25196公开了不能或者仅能艰难缝合的皮缘的粘合，而且它大多数是在医院急诊中应用。从WO 01/012243中得知另一种粘合剂氰基丙烯酸酯为基剂的组合物。
“组织粘合剂阻止人角膜中基质的溶解”(J.A.Fogle，M.D.，Kenneth R.Kennyon，M.D.and C.Stephen Foster，M.D.，Am.J.Ophthalmol.1980，vol.89，no.6，pp.795-802)中描述了角膜损害的治疗，其中在外科去除病变组织后，异丁基-2-氰基丙烯酸酯与绑带镜片一起应用，并在随后的手术后治疗来补充。在这种情况下，氰基丙烯酸酯聚合物涂层充当膏药，在它下面可使创伤在一段较长时间中愈合。
US 4,752,472公开了去除皮肤表面，尤其是去除皮肤中皮脂腺的较小杂质和死细胞的化妆用品。将氰基丙烯酸酯粘合剂涂抹在需要清洁的皮肤区域上。杂质被吸附在此聚合物涂层上，在短时间后可将此涂层揭下来，由此可去除皮肤表面的杂质而起到美容的作用。
皮肤和粘膜中的病毒感染经常造成长期而易复发的损害，例如瘙痒、刺痛、起疱和溃疡。其它类型的病毒造成不便和变形的赘生物，诸如肉赘和湿疣。
上述类型的病毒感染的实例为疱疹。多年来，进行了许多努力以预防和治疗疱疹感染，但是由于不同疱疹病毒之间存在极大的相似性，所以诊断造成感染的病毒是困难的。
迄今为止，已经对70多种不同的疱疹病毒进行了分类，并且如今疱疹病毒是引起最常见和最广泛病毒感染的其中之一。在各社会阶层均可发现疱疹病毒感染。
口周的疱疹是由于单纯疱疹病毒I型(HSV-I)感染引起，它也可引起与口腔同时发生的鼻、面颊和下颏的感染。生殖器区域的疱疹是由于单纯疱疹病毒II型(HSV-II)感染引起。这两种疱疹的前者称为唇疱疹，后者称为生殖器疱疹。
单纯疱疹I型非常常见的类型引起口腔皮肤和粘膜上起疱、水疱或伤口。这些创伤经常非常大，而且结痂融合，完全破坏患者的外表。疱疹病毒传染性很强，患者的感染可仅仅通过接触，便易于扩散至大面积的皮肤或粘膜。
另一类型的单纯疱疹病毒I型引起疱疹性龈炎，它是发生在口腔内部，甚至是咽喉中的一种小而非常疼痛的损害。
与单纯疱疹病毒I型相反，单纯疱疹病毒II型仅发现在腰带以下。女性一般在外阴、阴道和宫颈处出现症状，而男性一般在阴茎上出现症状，尤其是在包皮或茎体上，而且也可在生殖器周围出现症状。一旦接触感染的分泌物或感染的粘膜，则可发生病毒的直接接种。
疱疹病毒可生存在深部细胞中，而且长期保持不活动的状态，并且不表现出临床症状。疱疹病毒经常恢复活动，并在此期间从不活动状态转变为潜伏状态，或者活性增长，或者复制，导致周期性复发疾病，同时在皮肤和粘膜上发生疱疹的反复发作。发现病毒潜伏在支配所述身体区域的神经节中。即使抗疱疹病毒抗体和白细胞均存在，疾病的周期性复发也不能被阻止，而且疱疹经常在紧张状态下发作，此时经常出现的变形创伤进一步引起患者心理的紧张。
另一类型损害皮肤的病毒是乳头状瘤病毒，除了别的之外它可引起温疣。湿疣是小乳头瘤，在其中心是粘附组织，其外覆盖着上皮组织。它在生殖器外区域或肛周区域的粘膜上经常发作。
与病毒共同之处是它们是厌氧的，仅能在宿主细胞中复制。病毒利用宿主细胞的基因物质而能复制和扩散，而且受感染的细胞可在不同组织深度有不同程度的存在。
抗体不能影响病毒，但可通过特殊的代谢物或抗病毒方法抑制病毒。
治疗单纯疱疹病毒经常应用的市售药物是阿昔洛韦(例如Zoviraxw，Glaxo-Wellcome，Inc.)，它是一种核苷类似物，通过选择性地抑制病毒DNA的合成而发挥作用。病毒胸腺嘧啶核苷激酶将阿昔洛韦磷酸化，并作为三磷酸阿昔洛韦，可抑制DNA聚合酶，因此抑制病毒DNA的形成(Infomed Drug Guide，Informed-Verlags AG，Germany 1996)。
用口服阿昔洛韦预防治疗对复发感染作用很小，但它对生殖器疱疹病毒感染是优选的治疗。
在治疗口周疱疹发作和生殖器疱疹初次发作中，优选用软膏进行局部治疗。
大量可选择的化学制剂可用于治疗不同类型的疱疹病毒感染。这些制剂例如为特别用于治疗带状疱疹的泛昔洛韦(FamvirTM，SmithKline Beecham)，特别用于治疗单纯疱疹的盐酸万乃洛韦(ValtrexTM，Glaxo-Wellcome，Inc.)，特别用于治疗带状疱疹的BV-araU(SorivudinTM，Bristol Myers Squibb)和治疗几种不同类型疱疹的膦甲酸(FoscarvirTM，Astra Pharmaceuticals)。
上述药物都是新的抗病毒药物，尤其是在免疫活性的人中口服治疗疱疹的复发。这些药物中有一些的剂型也为软膏，但由于它们的功能性功能，应用片剂和软膏的治疗均需要长期进行，因此经常是似乎没有效果。另外，已知药物对于患者来说都是昂贵的，因此仅在疾病的后期使用，而使得这些药物不能有效地控制疾病的进一步发展。
例如局部应用阿昔洛韦软膏治疗口周疱疹发作时，在患者感染区域留下油腻可见的软膏沉积物。这些药物必须反复频繁应用，患者的容貌受到软膏一定的影响，以致在许多情况下使他们经常需要良好容貌的工作受到干扰。
可在局部应用冷冻疗法和其它形式的物理疗法治疗湿疣。这些治疗经常是难受的，而且伴有疼痛。例如应用干扰素进行口服或胃肠外治疗也是可行的，但它经常伴有发热、肌痛和头疼等并发症，而且费用限制了这些治疗的应用。
其它类型的疹病，诸如皮肤或粘膜的湿疹、银屑病或真菌感染，可由许多已知或未知的不同疾病或情况引起。
特应性湿疹，例如为幼儿湿疹、哮喘湿疹、特应性皮炎或贝尼埃痒疹是遗传性疾病，它们经常与枯草热和变应性哮喘一起发生，而且可能影响肥大细胞。此外，外来作用也可引起疾病的发展。特应性湿疹患者的数量不断增加，目前西方大约15％儿童和青年患有特应性湿疹。
特应性湿疹患者的免疫系统发生改变，皮肤抵抗外来细菌和病毒的能力下降，而且皮肤上细菌的存在可导致特应性湿疹病变过程的加重。另外，皮肤角质层发生改变，造成角质层中脂肪酸成分与正常人的不同。因此这些患者皮肤比正常人更易于水和其它外来物质的渗透。
疹病发生在面部、躯干上部、颈部，婴儿也常见于使用尿布的区域。这些疹病可扩散至胳膊和腿的外侧，凶险的疹病尤其常见于屈曲的皮肤皱褶处，即腘窝、肘窝、腕部、踝部和颈部。正常情况下疹病是干燥的，但在脓疱疮情况下，疹病可发生化脓。疹病是非常瘙痒的，由于搔抓，发生疹病的皮肤可变厚。
治疗的目的是除去引起疹病的物质或条件，以及缓解瘙痒和感染状况。经常借助含有从1-4的不同浓度的肾上腺皮质激素的霜剂治疗疹病。这些霜剂例如为Nettopharma的Dermil，Pharmaco Ltd.的氢化可的松″DAK″霜Mildison，Scheering-Plough A/S的Uniderm，Pharmacia & Upjohn的Corticoderm，YamanouchiPharma A/S的Locoid，Scheering-Plough A/S的Diproderm，Scheering Plough A/S的Elocon，Hoechst Marion Roussel A/S的Ibaril，Bioglan Pharma Plc.的Synalar，Scheering-Plough A/S的Diprolen和Glaxo Wellcome A/S的Emovat。
皮脂溢性疹病、盘形疹病、变应性接触性皮炎或刺激性接触性皮炎患者都相似地应用肾上腺皮质激素治疗，根据疾病程度其浓度不同，但至少部分地消除疹病，则经常需要应用肾上腺皮质激素进行长期的治疗。
但是，已证实应用肾上腺皮质激素仅对长期使用者是有效的，这经常带来许多副作用。皮肤干燥、变薄和脆性增大，这可从皮肤血管丛中的小出血看出来，而且皮肤对微生物的抵抗力也下降。一些人对肾上腺皮质激素发生变态反应，甚至他们的湿疹加重。因此，应用强力的肾上腺皮质激素治疗不是权宜或可取的方法，尤其是在治疗儿童、孕妇和哺乳期妇女时绝对避免使用。
另一类型在疹病与银屑病相关。银屑病分为两大类，普通银屑病和脓疱银屑病。银屑病是一种慢性复发性疾病，它在某些情况下可造成丧失劳动力，而较罕见甚至有潜在的致死性。银屑病原则上可影响各年龄阶段的人群，但15至40岁的年龄段尤其常见，大约20％丹麦人有不同程度的银屑病。根据疾病的严重性、病程、身体的分布和可能损害的外观表现，又可将这两大类再分为不同类型。
银屑病的病因尚不清楚，但这种病具有遗传性，并且如果有遗传倾向的人接受许多刺激中的一种或几种，则可诱发银屑病。这些刺激例如为咽部链球菌感染、酒精、某些药品或局部刺激/皮肤损伤等。
普通银屑病是最常见的类型。它最常见以小的红点或红色斑片起病。病变面积逐渐扩大，并出现鳞屑。上部的鳞屑大量脱落，但底部鳞屑层固着。如果除去，则将出现Auspitz征，即在鳞屑下的皮肤中出现小出血。普通银屑病经常对称性在全身出现，尤其影响肘部、膝部、腹股沟、上肢、下肢、头皮和爪甲。
爪甲银屑病的表现是在爪甲上出现小凹陷，它与顶针的凹陷相似，而且这些爪甲可被严重地影响，以致增厚、破碎和脱落。
皮褶性银屑病出现在皮肤皱褶处，诸如腋窝、乳房下以及腹股沟周围肚子上和臀部上的皮肤皱褶处，此处发红的刺激性斑片经常感染白色念珠菌。
滴状银屑病是一种银屑病变型，它主要是在儿童和青年咽喉链球菌感染后急性诱发。这种疹病的表现是全身许多水滴样鳞屑斑片。
头皮上的银屑病与皮脂溢性皮炎相似，而且有时这两种疾病同时发生。
脓疱银屑病是一种银屑病的变型，在其中无菌性炎症反应相当严重，以致除了常见的损害外，还有脓疱形成。
现有的治疗包括不同的局部治疗和全身治疗，应用霜剂、软膏和搽剂，此治疗根据患者年龄和疾病特征类型而不同。这种治疗经常辅助应用光线疗法、焦油浴、气候疗法和其它特殊治疗。
溶解斑片的含焦油药物例如为Galderma Svenska的Basotar霜或A/S GEA的Inotyol软膏。
Lovens Kemiske Fabrik的药物Diavonex抑制银屑病皮肤和头皮中病变皮肤细胞的生长，用于局部治疗。Diavonex可为霜剂、软膏和搽剂，它是基于合成的维生素D衍生物，此衍生物通过刺激正常皮肤细胞的形成而起作用。
含肾上腺皮质激素的药物的实例为Glaxo Wellcome A/S的Emovat，Nettopharma的Dermil，Pharmaco Ltd的Mildison，Scheering-Plough A/S的Uniderm，Pharmacia & Upjohn的Corti coderm和DAK的氢化可的松″DAK″霜，这些药物用作辅助治疗。
严重银屑病的全身治疗也可应用一些免疫抑制剂。这种免疫抑制剂的实例为Nettopharma的Emthexate。此药物通过杀死健康和病变细胞而起作用。除了别的之外，此药物通过抑制叶酸的转化，由此抑制细胞DNA结构而起作用，这样使DNA出现缺陷，引起细胞死亡。即使这种药物在银屑病治疗中仅使用小剂量，其副作用也经常发生，例如恶心、腹泻、白细胞减少、脱发以及口腔和肠粘膜病变，其形式为口腔中的创口和被膜。
另一种所熟悉的疹病是由真菌或酵母菌感染引起的。例如为发癣菌属、表皮癣菌属、念珠菌属、球拟酵母属、隐球菌属、瓶形酵母属或Trochosporon，它们表现为人皮肤或粘膜组织的疹病。
真菌依靠死亡皮肤细胞存活，通常如皮肤上连贯的线一样生长。这种感染很具传染性，它们在潮湿和温暖环境中扩散，并经过直接和间接接触进行传染。许多不同类型的真菌可引起皮肤真菌，而且具有相似的各种症状。然而，一个共同的症状经常是瘙痒或刺痛的微红的疹病，带有与感染相关的小水疱。
上述疾病共同之处是它们均表现为疹病，这种疹病对患者来说是很痛苦的，它引起瘙痒、形成水疱或鳞屑，而且影响患者的美容。这些疹病通常需要治疗，已知它们的治疗难度大，而且经常需要长期治疗。应当知道的是治疗这些疹病的已知药物具有或多或少的严重副作用。
因此至今仍需要一种新的、廉价的治疗药物，它可用于预防和治疗皮肤和粘膜上的病毒感染和疹病，而且没有或仅有轻度而很少的副作用。
专家定义的创伤是机体外表面和内表面的一种开放性损伤，例如人皮肤的损伤。超过30,000丹麦人时常患有急性或慢性创伤，并且治疗创伤估计每年花掉丹麦人卫生补助在10至20亿克朗之间。
人创伤的类型可分类为机体表面组织损失的创伤，并首先分为急性创伤和慢性创伤。急性创伤正常痊愈，而且通常无并发症，而慢性创伤是由基础疾病引起，其痊愈非常慢，经常不能痊愈。尤其是大的急性和慢性创伤保持清洁非常难，而且这种创伤容易被微生物感染，诸如细菌、真菌和病毒，它们繁殖，还可侵入创伤的深层部分，创伤的边缘，而且可能侵入创伤的周围，这样便阻碍了创伤的愈合，而且必须进行创伤的修补。免疫力下降或低下的患者，其较小的创伤愈合也很缓慢，因此常常发生感染。
急性创伤vulvus是发生外部创伤后而引起的，并且包括外科创伤和感染性创伤，例如手术后的创伤；外伤性创伤，诸如刺伤、擦伤、烧伤、腐蚀伤和冻伤。
慢性创伤溃疡是由疾病过程引起的，包括例如褥疮、褥疮、静脉或动脉性创伤或者这些创伤的联合创伤、糖尿病引起的创伤、感染性创伤或者瘘管。
另外创伤还分为黑色、黄色和红色创伤，进行这种分类与确定局部治疗有关。
黑色创伤最严重，其特征是创伤中和/或覆盖创伤上的黑色坏死。通过抑制上皮形成、成纤维细胞向内生长为结缔组织修复和胶原性疾病增加，这些导致创伤的延迟愈合。最后，在坏死期间可发生细菌生长的增强，而导致感染发生。动脉创伤和糖尿病创伤的黑色坏死尤其见于与血管改变相关的创伤病例中。最常见的治疗方法是通过外科创伤修补除去坏死。因为修补创伤是一种痛苦的过程，医师多数情况下是延期修补，直到边缘的坏死变松，或者等待出现自发性脱落。可选择的是，创伤修补常常必须是在应用麻醉的情况下进行。
黄色创伤由改变的脂肪组织、残余结缔组织和纤维蛋白沉淀组成。这种类型的创伤最常见于动脉硬化的创伤和糖尿病创伤中，而在静脉创伤中罕见，它们对愈合的影响小于黑色创伤。其治疗包括清创，当并发感染时可能需要添加创伤修补。
红色创伤主要由肉芽组织组成，如果出现肉芽组织则称为红色创伤。正确治疗后，黑色和黄色创伤均可达到此期，在此期中创伤通常愈合快，而且创伤修补的目的就是促进红色创伤的形成。
创伤修补包括结痂和周围不良组织如坏死组织的切除，最常见是外科手术。创伤修补经常辅助有预防性和/或治疗性治疗，诸如抗生素或抗真菌药物的辅助应用。
本发明的第一个方面是提供开头段落中所述的那种药物，它可预防、阻止和治疗人皮肤组织或粘膜中的病毒感染，其作用更快、更廉价，而且不影响患者的美容。
本发明的第二个方面是提供开头段落中所述治疗皮肤疹病的那种药物，它可用于皮肤和粘膜中疹病的预防性和治疗性治疗，其作用更快、更廉价，而且对患者无副作用。
本发明的第三个方面是提供开头段落中所述治疗皮肤疹病的那种药物，它也可用于儿童、孕妇和哺乳期妇女。
本发明的第四个方面是提供开头段落中所述的那种药物，凭借这种药物，对患者创伤的修补可进行地更快、更容易、更廉价，而且对患者没有痛苦的损害。
本发明的第五个方面是提供开头段落中所述的那种药物，它可完全或部分排除应用抗生素、青霉素和/或抗真菌药物的后续治疗。
本发明的第六个方面是提供开头段落中所述的那种药物，它最大可能地减小了这种疾病后续治疗中类固醇的应用和程度。
据此获得的本发明新的独一特征是为生产此药物，应用具有单体通式I的氰基丙烯酸酯，其中R优选选自含1至10个碳原子的烷基或链烯基，含5至10个碳原子的环烷基，苯基，2-乙氧基乙基，3-甲氧基丁基，芳烃或烷基取代的芳烃或具有式II的取代基 其中R1和R2分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或丁基，而且R”选自含1至10个碳原子的烷基或链烯基、含3至10个碳原子的环烷基，或者R”选自苯基、苯甲基、甲基苯甲基、苯乙基或卤素取代或烷基取代的这些化合物。
本发明的发明人已经发现，将液体氰基丙烯酸酯粘合剂应用于感染病毒的皮肤和/或粘膜上，可抑制或阻止病毒感染的临床表现。
尤其优选的应用是生产的药物用于病毒的预防性或治疗性治疗，这些病毒类型选自单纯疱疹1型病毒、单纯疱疹2型病毒、带状疱疹病毒或乳头状瘤病毒。
液体氰基丙烯酸酯的毛细管作用指此液体可渗透至皮肤或粘膜的所有腔隙，因而在机体感染区域上留下一个完全紧密的被膜。
发明人是内科的医学专家，他发现，疱疹病毒感染已经发展到一个阶段，此阶段的症状特征是皮肤和/或粘膜中出现充满液体的水疱，在这些病例中，在水疱上应用小量氰基丙烯酸酯，可阻止这种感染的发展。氰基丙烯酸酯利用水疱中的组织液引发聚合反应，由于聚合物被膜的形成，水疱中可能还含有病毒的液体可受到包裹，这样可容易地阻止扩散到更大面积的皮肤或粘膜。与组织液接触引起较快的聚合反应，甚至是当氰基丙烯酸酯与水接触时也引起，而且还导致更强更硬的聚合物被膜的形成。
在水疱破裂，溃疡发生的病例中，在它干燥之前，可通过一种与上述一旦出现水疱时的方法相似的方法容易地除去结痂，即在结痂上使用小量氰基丙烯酸酯，其湿度量使聚合反应快速发生。
聚合反应后，氰基丙烯酸酯牢固地粘在结痂中，随后可容易而无疼痛地从感染区域将结痂拔掉。这样，可快速地除去难看且留有瘢痕的结痂，而且通过应用新的氰基丙烯酸酯被膜，这种被膜还可有利地抑制或终止病毒感染的继续发展，这样可容易地预防病毒感染范围中细菌污染的危险。在大约1-4天内病毒感染的症状完全消失。
当此药物用于治疗湿疣和肉赘时，湿疣和肉赘被包裹在氰基丙烯酸酯被膜中，可用上述与结痂相似的方法除去全部或者至少部分湿疣或肉赘。通过重复这种治疗，湿疣或肉赘可完全消失。
通过应用本发明的氰基丙烯酸酯，可容易地防止皮肤和粘膜中病毒感染发作表现出来，而且用于这种病毒感染的预防性和治疗性治疗的氰基丙烯酸酯的使用，形成一个可替代已知抗病毒药物的新而廉价的选择。这种药物可使患者方便地对自己进行治疗，价格低廉，而且需要时均可进行。
本发明的发明人根据自己的经验，还发现将液体氰基丙烯酸酯粘合剂应用在患有疹病的皮肤和/或粘膜区域，可能会使此皮肤或粘膜区域的疹病彻底去除。例如仅在单次治疗后，患有贝尼埃氏痒疹的皮肤区域就较长时间地保持完全光滑如丝。
尤其优选的应用是生产的药物用于疹病的预防性或治疗性治疗，这些疹病诸如为特应性疹病、皮脂溢性疹病、盘状疹病、变应性接触性皮炎或刺激性接触性皮炎。当在感染区域上应用一薄层氰基丙烯酸酯聚合物时，此氰基丙烯酸酯聚合物快速聚合为一个粘合的聚合物被膜，它将皮肤或粘膜上出现的皮肤刺激成分吸收在其中，这些成分诸如为花粉、面霜或肥皂残留物或者类似的人为提供的外来物质、不良组织、死亡皮肤细胞、病毒、细菌和酵母菌或真菌，而且已经惊奇地发现凭借本发明的药物，可对皮肤进行有效的清洁，以致于可完全消除较小的疹病，而且不需要进行后续治疗。
在一些较严重的疹病情况下，应用本发明药物的几种治疗可能是有优势的。可间断或不间断地进行周期性治疗，并辅助应用例如保湿霜或PH调节霜、杀真菌剂、抗生素等治疗，这不消说，用本发明的药物治疗疹病越早，限制此疹病的范围和程度将越容易越快速，而且因此限制可能的辅助治疗将越容易越快速。
当皮肤疹病是银屑病疹病时，应用本发明药物尤其有利，尤其可用一种或几种治疗除去这种银屑病的斑片。
液体氰基丙烯酸酯的毛细管作用指这种液体可穿透至皮肤、粘膜和斑片的所有腔隙，由此在斑片周围形成一种完全紧密的被膜，随后此斑片可与聚合物被膜一起被除去。
如果用本发明氰基丙烯酸酯化合物治疗例如爪甲银屑病，在应用氰基丙烯酸酯后可使爪甲锉平，因此达到美观上可接受的状况，而且通过应用氰基丙烯酸酯可强化正常爪甲。
其另一种有利的应用是用于真菌感染引起的皮肤疹病。皮肤中正常的真菌感染可发生在例如发癣菌属(Trichophyton)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、念珠菌属(candida)、球拟酵母属(Torulopsis)、隐球菌属(Cryplococcus)、瓶形酵母属(Pityrosporon)或Trochosporon的菌株的感染之后，而且尤其是白色念珠菌或花斑糠疹菌种(Pityriasis versicolor)引起许多真菌感染。初步研究显示可能使念珠菌丧失生命力，所以本发明药物为现有治疗形式提供有利的、快速发挥作用的替代药物。
如上所述，聚合反应后氰基丙烯酸酯牢固地粘在松散的成分中，因此可容易而无痛地从感染的，现在完全清洁的发病区域中拔除疹病的松散成分，例如在一种或几种治疗之后，可完全将银屑病斑片拔除，并使银屑病患者生活质量得到恢复。
如果需要，既可通过应用新的氰基丙烯酸酯聚合物被膜，也可通过应用相关辅助治疗药物进行预防性治疗，以防止清洁区域细菌污染的危险。
因此，用于大量这种皮肤疹病的预防性和治疗性治疗的氰基丙烯酸酯化合物，对现有已知治疗补充了一种新的、廉价的、有效的治疗方式。
所述的氰基丙烯酸酯化合物和含有不同所述氰基丙烯酸酯化合物的组合物，以前不是用于急性或慢性创伤修补的药物。当发现慢性创伤是黑色坏死性创伤时，它尤其需要治疗。急性创伤经常发展为需要创伤修补的慢性创伤。假如烧伤，因为氰基丙烯酸酯聚合物被膜的应用可防止大量液体的丢失，所以它可获得另外的益处。
液体氰基丙烯酸酯化合物的优势是，当将它涂在结痂上时，它可渗透并分布至结痂的腔隙中。一旦与组织液接触，氰基丙烯酸酯单体的聚合反应就开始进行，聚合反应逐渐形成粘附在结痂上的聚合物网状结构和被膜，这种粘附有效，不易破碎，而且牢固。
对于大多数氰基丙烯酸酯化合物和联合应用的氰基丙烯酸酯化合物来说，此聚合反应可在1分钟后完全完成，凭借聚合反应完成后所形成的氰基丙烯酸酯聚合物被膜，甚至比较厚的结痂也可容易而快速地拔除，而且暴露开放的损害也可清理干净，并可根据各自的需要和考虑进行后续治疗。此反应时间依赖于所用氰基丙烯酸酯的量和创伤的表面，而且优选可在10-15秒以内。
应用常规清洁方法可容易地进行冲洗和清创，而通过这种氰基丙烯酸酯药物的辅助治疗可除去可能存在的创伤碎屑、污染物或其它杂质，并在随后借助所形成的聚合物被膜将这些成分拔除。
这种聚合物仅仅可能是松散地粘附着健康组织，优选可将这种氰基丙烯酸酯药物敷在创伤上，通过这种方法，硬化的聚合物被膜可延伸至结痂或创伤界限之外的健康皮肤上，这样在拔除结痂或需要除去的成分过程中，可分开的边缘可作为抓取区域。留下的聚合物被膜剩余部分可对创伤边缘起到有利的保护作用。
如上所述，因为药物仅仅是部分地粘附在健康组织上，所以可容易而无痛地将各种外来物质污染的创伤清洁干净，这些外来物质例如为玻璃碎片、遗留的缝合线或火药烧伤等。
夹住组织的佩昂钳对此处组织造成损害，而本发明药物所形成的聚合物被膜替代这种佩昂钳，它可抓紧创伤两边的边缘，并在它们被拉到一起时将它们保持在一起，便于它们的缝合。
例如当从外科切口上去除创伤保护性缝合线时，应用此药物也是有优势的。还可容易地去除创伤周围不需要生长的毛发，或者在进行外科切开前可容易地去除需要去除的毛发。这种聚合物被膜停留在诸如玻璃碎片或不需要的毛发等的外来物质周围，将它们粘附住，以便随后从创伤上拔除这种聚合物被膜时将它们去除。
当用本发明的药物修补创伤时，可使患者有利地避免对他和医生来说都是费时的外科手术，因为凭借氰基丙烯酸酯化合物和这些化合物的组合物除去结痂可不使用外科手术。在大多数情况下，当将本发明药物用于创伤修补时，可有利地省去事先需用的局麻药，而这些局麻药在创伤的外科修补中常常是必需的。
在结痂拔除后，可能使用的抗生素、抗真菌药物或治疗湿疹的药物可用于此修补的创伤，随后，可用新的氰基丙烯酸酯聚合物被膜覆盖这个已处理的创伤，替代常规使用的绑带或石膏。
尤其优选将氰基丙烯酸酯聚合物被膜用于保护已修补，并可能需要进一步治疗的创伤，此创伤可以是难以固定绑带或石膏的部位上的创伤，诸如关节周围和乳房下的创伤，或者可以是绑带未从创伤上除去时可随身体运动而任意移动状况下的创伤。
此氰基丙烯酸酯化合物不粘附活的皮肤/组织，而且对活皮肤/组织的粘附力与对皮肤/组织的打击之间的差别形成治疗上述疾病的一个共同基础。
可应用大量上述不同的取代基R、R1、R2和R”，它们可成为一部分用于生产本发明药物的氰基丙烯酸酯聚合物可应用单个氰基丙烯酸酯化合物生产此药物，或者此药物可包括联合的氰基丙烯酸酯，其中R、R1、R2和R”可任选相同或不同。
优选应用简单廉价的乙基氰基丙烯酸酯化合物生产本发明的药物。
例如这种廉价的液体乙基氰基丙烯酸酯化合物是可从LoctiteEuropean Group，Arabellastrasse 17，D-81925 Munich，Germany购得的LOCTITE 411。这种乙基氰基丙烯酸酯用于粘合例如医疗设备的塑料部分。另一种市售可应用的氰基丙烯酸酯化合物的商品名为LOCTITE SUPER ATTAK。
氰基丙烯酸酯化合物先前已经用于创伤的粘合，因此本申请中使用氰基丙烯酸酯化合物不存在任何健康风险。
有利的是此药物还可含有一种或多种添加剂。
可防止此药物在储藏期间发生自发聚合的稳定剂可延长此药物的保存时间。尤其优选PH值等于或小于7，而且一接触水分就可被中和的稳定剂。
在某些情况中，加入可促进聚合反应的药剂也是有利的，这样仅仅在几秒内就可形成此聚合物被膜，这些药剂诸如为含C1-C10的链烷烃、酮或醇。
LOCTITE 41既含有稳定剂，也含有促进聚合反应的药剂。
含有此氰基丙烯酸酯化合物的药物既可为液体，也可为凝胶形式。为了使此药物更具粘性，并且更适于紧密而局部化地包被在需要治疗的区域，可通过例如使单体部分聚合为例如二聚体或三聚体而提供这种凝胶特性，此区域的局部解剖和形态学可以毫无问题地变化。
此药物是现有药物的吸引人的替代品，没有已知的副作用。此药物应用简单，治疗期短，而且患者自己容易使用。
应当加上，此药物是现有药物的吸引人的替代品，因为它应用简单，治疗期短，而且聚合物被膜几乎是无形的，因此不会破坏患者的容颜和美观。
另外，本发明药物是皮肤疹病治疗中一个有前途的、完全新颖的物质，这些疹病诸如为病毒感染、湿疹和真菌感染，这是因为治疗周期将缩短，以及可有利地减少或者避免使用应用肾上腺皮质激素治疗的传统治疗。
对于多数应用，可在此药物中加入惰性着色剂，以便例如在拔除结痂时，易于显示出此聚合物被膜的界限。
对于其它用途，例如患者将此氰基丙烯酸酯聚合物被膜应用在可见的部位，当经过较长时间时，倘若此聚合物被膜几乎看不到，那么这将是有利的，因为它不会影响患者的容貌。粉末和胭脂可覆盖在此被膜上。
将通过下面的实施例对本发明进行详细地描述。
实施例所有患者在告知完全出于自愿后参加下面的试验。由发明人进行本发明药物的治疗，发明人是有资格的内科专家，而且是从业的医学专家和瑞典Osby地方首席医生。
实施例1-3是初步研究，它描述口周HSV-I感染不同发展阶段的三组患者，他们已应用乙基氰基丙烯酸酯(LOCTITE 411，HenkelLoctite Adhesive Ltd.)进行治疗。通过牙签在感染区应用约1/3滴的液体乙基氰基丙烯酸酯，并使其发生聚合反应。
实施例4-6是初步研究，它描述不同类型疹病的三组患者，他们已应用乙基氰基丙烯酸酯(LOCTITE 411，Henkel Loctite AdhesiveLtd.)进行治疗。在感染区应用液体乙基氰基丙烯酸酯，并使其发生聚合反应。
实施例7-12是比较实施例，其中患者分别应用乙基氰基丙烯酸酯(Loctite Super Attak，Henkel Loctite Adhesive Ltd.)和常规治疗。
实施例1患者1组由3个无可见症状的患者组成。此组按照上面所述进行预防性治疗，他们处于HSV-I潜伏性感染，在口唇粘膜上有明显刺痛和瘙痒，这是他们进行治疗的原因。
在治疗过夜后除去乙基氰基丙烯酸酯，患者1组中没有任何患者发展为可见的水泡或创伤。
实施例2患者2组由2名因感染HSV-I而口角具有可见水泡的患者组成。开始对此组治疗3小时，随后除去含有病毒和组织的乙基氰基丙烯酸酯被膜。治疗重复2遍，进行24小时，然后除去被膜。没有发病后的任何痕迹，而且两名患者症状均消失，没有疤痕形成。
实施例3患者3组由4名患者组成，他们口周均具有大面积较大的化脓性结痂。开始用液体乙基氰基丙烯酸酯进行治疗，并使其发生聚合反应。在聚合反应后立即除去粘附结痂的聚合物被膜，并将此治疗重复4遍，进行24小时。此后，3个患者没有任何症状或疤痕形成。第4名患者又治疗了另外24小时，随后也没有任何症状或疤痕形成。
实施例4患者1组由3名患者组成，他们肘部具有银屑病斑片。在仅1次应用氰基丙烯酸酯后，可见的斑片几乎被完全除去。
现在对斑片下皮肤进行进一步试验，以掌握氰基丙烯酸酯化合物的选择、其粘性等级和硬化率以及所应用层的厚度的基础资料。
实施例5患者2组由2名患者组成，他们均有贝尼埃氏痒疹的典型发作。在约1×5cm的范围内应用氰基丙烯酸酯。聚合反应后，使其硬化并放置约10分钟，然后除去这种氰基丙烯酸酯聚合物被膜。皮下组织可见于大约1/2×1/2mm的湿疹已透过表皮的区域，在此区域，而且此皮肤完全没有湿疹。所述微观区域的愈合完全不成问题，在14天后，在此治疗区域没有任何湿疹的表现。此试验表明此药物具有可信的效果。
实施例6患者3组由2名念珠菌感染患者组成。此比较试验中每名患者的3块念珠菌感染区域接受3种不同的药物组合物治疗。已知Brentan是Janssen-Cilag A/S有效的治疗真菌感染的药物，它是通过破坏真菌的细胞膜起作用的，这样其细胞膜则被毁坏。第一个区域单独用Brentan治疗，第二个区域用Brentan联合氰基丙烯酸酯治疗，第三区域单独用氰基丙烯酸酯治疗。这3个不同的治疗区域均接受5次治疗。在治疗后，仅用氰基丙烯酸酯治疗的第三区域几乎为正常皮肤，没有可见的念珠菌侵袭。单用Brentan治疗的第二区域没有发生变化，需要进一步治疗。用Brentan和氰基丙烯酸酯联合治疗的第一区域轻度发红，但没有任何可见的念珠菌侵袭的表现。
实施例7唇疱疹患者治疗的比较研究A组的8名患者(患者H1-H8)在疱疹反复发作后就诊。全部8名患者均应用抗病毒软膏治疗，没有效果。
B组的6名患者(患者H9-H14)均初次患疱疹。
将Loctite Super Attack应用在受侵袭的组织区域上，进行氰基丙烯酸酯的应用，连续应用的天数如下面表I所示。使聚合物被膜一接触组织液即进行聚合反应，并留在原来位置上。在进行新的治疗前除去此聚合物被膜。
常规抗病毒治疗与本发明治疗之间比较的结果见下面表I。
此试验表明，应用本发明的药物阻止和治疗唇疱疹疹病发作比应用现今已知的简单、易使用的药物更快更有效，并且在一段时间内没有已知的副作用，这依赖于发作的特性和程度。在短暂指导后，患者可对自己进行治疗。
表I
1)因为患者1仍有少许疹病，用阿昔洛韦片进行的常规治疗又继续了5天。
2)14天没有进行抗病毒治疗后，用本发明治疗的患者1复发了严重唇疱疹。
3)治疗4天后患者4失访。
4)用抗病毒软膏14天后立即应用氰基丙烯酸酯涂抹。
5)先前未进行抗病毒治疗。
6)患者自己在家中治疗7)在医师(发明人)监督下治疗。
实施例8足部皮肤去除的比较研究从4名患者(S1-S4)需要治疗的伤口处除去皮肤，一只脚用氰基丙烯酸酯治疗，另一只脚用锉和包扎的常规皮肤病学治疗。常规治疗未达到效果时，继续用氰基丙烯酸酯治疗。结果显示在下面表II中。
表II
1)II型糖尿病和尤其在指节垫处的双足重度皮肤胼胝；另外裂口和轻度出血。
2)糖尿病和尤其在指节垫处的双足重度皮肤胼胝；另外裂口和轻度出血。
3)糖尿病。右脚外侧深部感染的裂口。先前此脚已经专家应用抗生素进行口服和局部治疗，但无效。裂口较深，没有剧烈疼痛将不能将感染彻底清除。
患者S1和S3显示了与皮肤病学治疗相关的所有相同的阳性治疗反应，因此结果共同显示在上面表II中。
患者S1和S4行走过程中当指节垫负重时有剧烈疼痛。愈合后疼痛消失。这里提供了皮肤去除和裂口清洁的简单方法。这种方法是简单无痛的，而且如表II中所示具有令人信服的疗效。应当说明的是胼胝皮肤去除越早，发生裂口的危险越小，裂口中发生感染的危险越小，这种感染可能扩散的危险越小。
实施例9贝尼埃氏痒疹患者的比较研究10名贝尼埃氏痒疹患者(PB1-PB10)进行此试验。臂和/或腿皮肤皱褶处的湿疹，右侧肢和左侧肢的皱褶分别用氰基丙烯酸酯和Elocon霜的常规治疗(3组类固醇)。因此每名患者自己与自己进行对比。
下面表III结果显示，应用氰基丙烯酸酯具有显著和有效的清除作用可总结如下可将常规类固醇治疗降低到迄今为止最低的量。氰基丙烯酸酯，辅助用短期I组类固醇治疗现在可代替经常应用的III组类固醇的长期治疗。
表III
实施例10银屑病斑患者的比较研究6名患有银屑病斑片的患者(P1-P6)。位于臂和/或腿的皮肤皱褶处的区域接受治疗。左侧皮肤皱褶接受1-4组类固醇霜的常规治疗，右侧皮肤皱褶用氰基丙烯酸酯进行预治疗，并用1-3组类固醇霜进行后续治疗。因此每个患者自己做自己的对照。
可总结如下常规类固醇治疗实质上可减少。氰基丙烯酸酯，辅助用短期低组类固醇治疗现在可代替经常应用的高组类固醇的长期治疗。
表IV
1)重度斑块形成实施例11初步试验小的浅表创伤结痂的去除将氰基丙烯酸酯涂在6名创伤患者的1-2cm×1-2cm的创伤上。聚合反应后，在所有患者中容易而无痛地除去结痂。未观察到较大的出血，但有一些稀少的小的点灶出血，0.5mm×0.5mm。对照的是2名患者具有另外的创伤，这些创伤是通过外科去除的。他们可观察到疼痛和较大的出血。
实施例12下肢浅表创伤的修补未进行事先的麻醉，用氰基丙烯酸酯治疗下肢具有病因不同、没有或仅有少许感染性创伤的7名患者(R1-R7)。结果显示在下面表V中。
所有患者先前具有类似的创伤，这样他们在前面用口服Diazepam和Ketogan治疗期间已经通过手术刀和镊子进行了结痂的外科去除。
表V
权利要求
1.具有单体通式I 的至少一种氰基丙烯酸酯在生产药物中的应用，此药物用于皮肤组织中出现的和/或损害皮肤组织的疾病的预防性或治疗性治疗，其中所述的疾病包括人或动物皮肤或粘膜组织中的病毒感染或疹病以及需要修补的创伤，其中R优选选自含1至10个碳原子的烷基或链烯基，含5至10个碳原子的环烷基，苯基，2-乙氧基乙基，3-甲氧基丁基，芳烃或烷基取代的芳烃或具有式II的取代基 其中R1和R2分别独立地选自氢、乙基、丙基或丁基，而且R”选自含1至10个碳原子的烷基或链烯基、含3至10个碳原子的环烷基，或者R”选自苯基、苯甲基、甲基苯甲基、苯基苯甲基或卤素取代或烷基取代的这些化合物。
2.权利要求1的应用，其中的药物包括氰基丙烯酸酯的联合应用，其中R不同。
3.权利要求1或2的应用，其中R为乙基。
4.权利要求1、2或3的应用，其中的皮肤疹病为一种疹病。
5.权利要求4的应用，其中的疹病为特应性疹病、皮脂溢性疹病、盘状疹病、变应性接触性皮炎或刺激性接触性皮炎。
6.权利要求1、2或3的应用，其中皮肤疹病为银屑病疹病。
7.权利要求1、2或3的应用，其中皮肤疹病是真菌感染引起的疹病。
8.权利要求7的应用，其中真菌感染是由发癣菌属、表皮癣菌属、念珠菌属、球拟酵母属、隐球菌属、瓶形酵母属或Trochosporon引起的。
9.权利要求7的应用，其中真菌感染是由白色念珠菌或花斑糠疹引起的。
10.权利要求1、2或3的应用，其中病毒感染是由单纯疱疹病毒1、单纯疱疹病毒2、带状疱疹病毒或乳头瘤病毒中的病毒引起的。
11.权利要求10的应用，其中病毒感染造成创伤。
12.权利要求1、2或3的应用，其中的药物用于急性或慢性创伤的修补，这些创伤尤其是覆盖着黑色或黄色结痂。
13.权利要求1、2或3的应用，其中的药物用于创伤或皮肤区域不需要的物质的去除。
14.权利要求1、2或3的应用，其中将此药物用在需要缝合的创伤的边缘区域，以形成紧咬皮瓣，而使创伤边缘在缝合中保持接触。
15.权利要求1-14中任一的应用，其中至少1个氰基丙烯酸酯单体与人湿性的皮肤组织或人湿性粘膜接触后立即发生聚合反应。
16.权利要求1-15中任一的应用，其中此药物还包括一种或多种添加剂，此添加剂选自防止此药物在贮藏过程中发生自发聚合反应的稳定剂、促进聚合反应的药剂或中性着色剂。
17.权利要求16的应用，其中稳定剂的PH等于或小于7，并且在接触水分后即被中和。
18.权利要求16的应用，其中促进聚合反应的药剂是具有C1-C10的链烷烃、酮或醇。
19.权利要求1-18任一的应用，其中此药物是液体的。
20.权利要求1-18任一的应用，其中此药物是凝胶。
全文摘要
至少一种氰基丙烯酸酯化合物单独或联合地在生产药物中新的应用，此药物用于人皮肤组织或粘膜组织中的或与其相关的疾病的预防性或治疗性治疗。此药物为现今已知的治疗疹病、银屑病疹病、与真菌感染、病毒感染相关的疹病、感染和非感染创伤的修补的药物提供一个有利的新的替代药物。
文档编号A61K31/275GK1691940SQ02804592
公开日2005年11月2日 申请日期2002年1月16日 优先权日2001年1月16日
发明者汉斯·布林克·利斯特 申请人:汉斯·布林克·利斯特