专利名称：用于预防或治疗焦虑症的氨基甲酸酯化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用氨基甲酸酯化合物预防或治疗焦虑症的方法。更具体地讲，本发明涉及使用卤化的2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯或二氨基甲酸酯化合物预防或治疗焦虑症的方法。
背景技术：
焦虑症是一种在整个人群中最常见的精神疾病，是对不真实的或想象的危险的精神生理反应所构成的一组情绪状态，而不是由于身体病症、滥用药物或其它精神病症所导致(Anxiety Overview，MarketResearch Reports，2001；Briley M和Moret C，Present and FutureAnxiolytics，Drugs，2000，3(7)，695-699；Stein MB，Neurobiologicalperspectives on social phobiaFrom affiliation to zoology，Biol.Psychiatry，1998，44(12)，1277-1285；Newbum G，Psychiatric disordersassociated with traumatic brain injury。Optimal treatment，CNS Drugs，1998，9(6)，441-456；Lidberg L等，Suicide attempts and impulse controldisorder are related to low cerebrospinal fluid 5-HIAA in mentallydisordered violent offenders，Acta Psychiatr.Scand.，2000，101(5)，395-402；Van Ameringen M等，Drugs in development for social anxietydisordermore to social anxiety than meets the SSRI，Expert Opin.INvest.Drugs，2000，9(10)，2215-2231；Zhuang X等，Altered emotional statesin knockout mice lacking 5-HT1A or 5-HT1B receptors，Neuropsychopharmacology，1999，21(2S)，52S-60S)。
焦虑症包括但不限于广泛性焦虑症、恐慌症(包括伴有或不伴有广场恐惧症的恐慌症、预测性焦虑、反复睡眠惊恐发作(非恶梦)以及感觉大难临头(即警示反应)而伴有痛苦症状(例如呼吸困难、心动过速、心悸、头痛、头晕、感觉异常、窒息、窒息感、恶心和胃胀))、冲动控制障碍(例如强迫症(OCD)、食欲过盛、发作性失控、拔毛发癖、强迫性赌博和偷窃狂)、恐惧症(伴有非认知能力受损的情感转移的恐惧症(社交恐惧症和回避型人格异常(既包括全面社交恐惧症又包括特殊社交恐惧症)、单纯恐惧症、广场恐惧症、恐蜂症、对流恐惧症(tropophobia)、闪电恐惧症(astrapophobia)、十三恐惧症、粘滑恐惧症(blennophobia)、海洋恐惧症、幽闭恐惧症、蝴蝶恐惧症(spheksophobia)、恐犬症、阴影恐惧症(sciophobia)、决策恐惧症、恐电症(eletrophobia)、学校恐惧症(scholionophobia)、孤独恐惧症、火焰恐惧症、结婚恐惧症、窒息恐惧症(pnigerophobia)、恐蛇症、疼痛恐惧症、黑夜恐惧症、拥挤恐惧症、音乐恐惧症、恐雷症(keraunophobia)、嘲笑恐惧症(katagelophobia)、失败恐惧症、恐水症、女性恐惧症、恐猫症、过桥恐惧症、恐高症或飞尘恐惧症))、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、解体性精神障碍(包括健忘症、梦游症、解体性身份识别障碍或人格解体)、手术前焦虑状态、手术后焦虑状态或其它医疗或精神病治疗引起的焦虑状态(包括但不限于创伤性脑损伤、慢性疼痛或其它慢性疾病引起的焦虑)。
OCD是一种最常见的精神病，在美国人口中发生率为2-3％。在OCD患者上，非理性想法或冲动持续强加于意识，伴有强迫观念(不断重复思考)和强迫动作(重复动作)。由于OCD特别涉及血清素系统功能紊乱，传统的药理学介入已包括SSRIs(选择性血清素再摄取抑制剂)、氯丙咪嗪、MAOIs(单胺氧化酶抑制剂)和氯硝西泮。以用于抑郁症的相同剂量使用血清素类药物，大约60％OCD患者对其有反应，例如舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明和丁螺环酮。此外，有临床证据表明癫痫症和OCD是相互关联的疾病，这是基于它们都存在异常的神经元点燃，并且两种病症可以用具有广谱活性的抗惊厥药调节。举例来讲，经过抗惊厥药(例如酰胺咪嗪和加巴喷丁)治疗后，OCD患者、甚至顽固性OCD患者表现出临床上的改善(Iwata Y等，Carbamazepine augmentation of clomipramine in the treatment ofrefractory obsessive-compulsive disorder[letter]，J.Clinical Psychiatry，2000，61(7)，528-529；Hollander E，Managing aggressive behavior inpatients with obsessive-compulsive disorder and borderline personalitydisorder，J.Clinical Psychiatry，1999，60(Suppl)，1538-1544；Cora-Locatelli G等，Gabapentin augmentation for Fluoxetine-treated patientswith obsessive-compulsive disorder[letter]，J.Clinical Psychiatry，1998，59(9)，480-481；Koopowitz LF和Berk M，Response of obsessivecompulsive disorder to carbamazepine in two patients with comorbidepilepsy，Annals of Clinical Psychiatry，1997，9(3)，171-173)。
根据最新的全国共病症研究(National Comorbidity Study)(Anxiety Overview，Market Research Reports，2001)，社交恐惧症(包括全面及特殊社交恐惧症)患者占总人口的13.3％，社交恐惧症是最多的一种焦虑症，也最被人们误解。如果对其不进行治疗，社交恐惧症将发展成严重的病态并丧失工作能力，导致社交能力和职业能力终生损害。在全面社交恐惧症中，所有社交情况下的耐受力极差，而特殊社交恐惧症包括表现焦虑或详细描述的恐惧症。尽管对社交恐惧症的首选介入方式是周围环境介入方式，但是已经证明药物介入也能有效治疗社交恐惧症。MAOIs可以有效用于治疗社交恐惧症，但是还不清楚其作用到底是由于药物对社交恐惧症的原发作用还是通过改善注意力使得有更好应对反应。人们相信中枢血清素调节障碍和多巴胺功能异常与社交恐惧症有关(Stein MB，Neurobiologicalperspectives on social phobiaFrom affiliation to zoology，Biol.Psychiatry，1998，44(12)，1277-1285)。目前市场上销售的药物(例如氯硝西泮和安定)能够缓解症状，但是也有苯并二氮杂卓类药物的副作用特征(即镇静与认知及精神运动能力损害)。然而，已经对抗惊厥药治疗社交恐惧症进行了评价并且取得了良好的临床效果(Jefferson JW，Benzodiazepines and anticonvulsants for social phobia(social anxiety disorder)，J.Clin.Psychiatry，2001，62(Suppl.1)，50-53；Connor KM等，Social phobiaissues in assessment andmanagement，Epilepsia，1999，40(Suppl 6)，S60-65，论述部分S73-74)。
创伤后精神紧张性障碍(PTSD)定义为存在由严重压力事件引发的一系列精神病症状，其特征为“反复体验”创伤性事件(例如军事对抗、强奸、儿时被虐待、严重烧伤以及目击同伴自杀)，伴随反应能力降低以及回避与创伤有关的现有事件。所述精神病症状有3种核心症状群侵扰思想(即“反复体验”事件、重现、恶梦等)、回避行为和过度反应。以上部分核心症状在临床上与癫痫症的感觉症状不能区别或高度类似。
急性心理应激是PTSD的假设直接原因，导致生理上过度反应(惊愕反应、侵扰思想、幻想、过度扩张联想、睡眠障碍、恶梦、梦见突发事件、易冲动、注意力难于集中以及过度警觉)。
临床证据支持PTSD的重现是一种异常神经元点燃伴随对动态紧张事件表达的结合体(Brodsky L，Post traumatic stress disorderaneclectic Approach，International Journal of Psychosomatics，1990，37(1-4)，89-95)。
具有广谱活性的抗惊厥药很有可能是通过调节异常神经元放电模式从而降低癫痫发作以及PTSD症状的次数和强度(Brodsky L，Posttraumatic stress disorderan eclectic Approach，International Journal ofPsychosomatics，1990，37(1-4)，89-95)。基于这种与在觉醒和记忆中的创伤相关性变更有关的独特病理生理学，由于抗惊厥药的抗点燃/抗敏化作用以及神经稳定特性，预期这类药可有效用于治疗PTSD(Adamec R和Shallow T，Effects of baseline anxiety on response tokindling of the right medial amygdala，Physiol.Behav.，2000，70(1/2)，67-80；Friedman MJ，What might the psychobiology of posttraumaticstress disorder teach us about future approaches to pharmacotherapy？J.Clin.Psychiatry，2000，61(Suppl.7)，44-51；Stam R等，Long-lastingstress sensitisation，Eur.J.Pharmacol.，2000，405(1-3)，217-224；Southwick SM，Role of norepinephrine in the pathophysiology andtreatment of posttraumatic stress disorder，Biol.Psychiatry，1999，46(9)，1192-1204)。
事实上，已经证实几种抗惊厥药例如酰胺咪嗪、2-丙基戊酸钠和拉莫三嗪都可有效用于PTSD(Hertzberg MA，A preliminary study oflamotrigine for the treatment of posttraumatic stress disorder，BiologicalPsychiatry，1999，45(9)，1226-9；Davidson JR，Biological therapies forposttraumatic stress disorderan overview，J.Clinical Psychiatry，1997，58(Suppl)，929-32；Friedman MJ，Drug treatment for PTSDAnswersand questions，Annals of the New york Academy of Sciences，1997(6月21日)，821359-71；Ford N，The use ofAnticonvulsants in posttraumaticstress disordercase study and overview，J.Traumatic Stress，1996，9(4)，857-63；Sutherland SM和Davidson JR，Pharmacotherapy forpost-traumatic stress disorder，Psychiatric Clinics of North America，1994，17(2)，409-23；Keck PE Jr.，Valproate and carbamazepine in thetreatment of panic and posttraumatic stress disorders，withdrawal states，and behavioral dyscontrol syndromes，J.of ClinicalPsychopharmacology，1992，12(1 Suppl)，36S-41S)。
临床证据进一步支持若干种抗惊厥药(例如酰胺咪嗪、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯和氨己烯酸)可有效用于治疗PTSD症状(Berigan，TR.，Holzgang A，Valproate As An Altemative In Post-Traumatic StressA Case Report，Military Medicine，1995，160(6)318；Berlant J.Iopiramate In Chronic Civilian PTSD-An Open-LabelStudy of a Novel Treatment，International Society for Traumatic StressStudies，澳大利亚墨尔本，2000；Brannon N，Labbate L，Huber M，Gabapentin Treatment For Posttraumatic Stress Disorder，加拿大的J.Psychiatry，2000，45(1)84；Brodsky L，Doerman AL，Palmer LS，Slade GF，Munasifi FA，Post Traumatic Stress DisorderAn EclecticApproach，Int.J.Psychosomat，1990，37(1-4)89-95；Clark，RD，Divalproex In Postraumatic Stress DisorderAn Open-Label ClinicalTrial，J.Trauma.Stress，1999，12(2)395-401；Fesler，FA，ValproateIn Combat-Related Posttraumatic Stress Disorder，J.Clin.Psychiatry，1991，52(9)361-364；Hertzberg MA，Blutterfield MI，Feldman ME等，A Preliminary Study of Lamotrigine for the treatment of PostttraumaticStress Disorder，Biol.Psychiatry，1999，451226-1229；Lipper S，Davidson JRT，Grady TA等，Preliminary Study Of Carbamazepine InPosttraumatic Stress Disorder，Psychosomatics，1986，27(12)849-854；Looff D，Grimley P，Kuller F，Martin A，Schonfield L，Carbamazepinefor PTSD，J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry，1995，34(6)703-704；MacLeod，AD，Vigabatrin and Posttraumatic Stress Disorder，J.Clin.Psychopharmacol，1996，16(2)190-191；Szymanski HV，Olympia J，Divalproex In Posttraumatic Stress Disorder，Am.J.Psychiatry，1991，148(8)1086-1087，WolfME，Alavi A，MosnaimAD，Posttraumatic Stress Disorder In Vietnam VeteransClinical，Biol.Psychiatry，1998，23642644)。
任何焦虑症的终生患病率为24.9％。其数量为所有医学临床患者的15-20％。这样的患者只有27％已经接受了有效的治疗(NationalInstitute of Mental Health，2001)。
Bossinger等在美国专利3,265,728(通过引用结合到本文)中介绍了用于治疗中枢神经系统的下式结构的取代的苯基烷基氨基甲酸酯，它具有镇定、镇静以及放松肌肉的特性 其中R1为氨基甲酰氧基或烷基氨基甲酰氧基，其中烷基含有1至3个碳原子；R2为氢、羟基、烷基或1-2个碳的羟烷基；R3为氢或1-2个碳的烷基；X可以为卤素、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。
Bossinger等在美国专利3,313,692(通过引用结合到本文)中介绍了用氨基甲酸酯诱导镇静和肌肉放松的方法，该方法通过给予下式化合物 其中W为少于4个碳原子的脂肪族基团；R1为芳族基团；R2为氢或少于4个碳原子的烷基；X为氢、羟基、其中烷基少于4个碳原子的烷氧基或者为以下基团 其中B为包括杂环基、脲基和肼基的有机胺基以及-N(R3)2，其中R3为氢或少于4个碳原子的烷基。
Choi等在美国专利6,103,759(通过引用结合到本文)中介绍了旋光纯形式的卤代2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯及二氨基甲酸酯，它们有效用于治疗和预防中枢神经系统病症(包括抽搐、癫痫、中风和肌肉痉挛)并可用于治疗中枢神经系统疾病(尤其用作抗惊厥药、抗癫痫药、神经保护药以及中枢作用性肌肉弛缓药)，其结构式如下
其中主要含有一种对映异构体；其中苯环在X被选自氟、氯、溴或碘的1-5个卤素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自选自氢和任选被苯基取代的1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中苯基被选自氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。介绍了上式化合物的纯对映异构体形式和对映异构体混合物，其中在混合物中主要含有一种对映异构体；优选主要的一种对映异构体达到约90％或90％以上；最优选约98％或98％以上。
先前还没有关于将式(I)或式(II)的卤代2-苯基-1，2-乙二醇氨基甲酸酯化合物用于预防或治疗焦虑症的介绍。最新的临床前研究揭示了以前未被认知的药理学特性，这种特性显示式(I)或式(II)化合物可用于预防或治疗焦虑症。因此，本发明的目的是公开一种使用式(I)或式(II)的化合物预防或治疗焦虑症的方法。
发明概述本发明涉及预防或治疗焦虑症的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物 式(I)式(II)其中苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本发明实施方案包括一种预防或治疗焦虑症的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的包含选自式(I)和式(II)的化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明实施方案包括使用选自式(I)和式(II)的化合物制备用于预防或治疗其需要患者焦虑症的药物。
所述方法的实施方案包括使用选自式(I)和式(II)的对映异构体或主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物。对于主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物，优选主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约90％或90％以上。更优选主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约98％或98％以上。
发明详述本发明涉及一种预防或治疗焦虑症的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自下式(I)和(II)的化合物 式(I) 式(II)其中苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用选自式(I)和式(II)的化合物，其中X为氯；优选X在苯环的邻位取代。
本方法还包括使用选自式(I)和式(II)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6优选氢。
本方法的一个实施方案包括使用选自式(I)和式(II)的对映异构体或主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物，其中X为氯；优选X在苯环的邻位取代。
本方法还包括使用选自式(I)和式(II)的对映异构体或主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6优选氢。
对于主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物，优选主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约90％或90％以上。更优选主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约98％或98％以上。
本方法的一个实施方案包括使用选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体或主要含有选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体的对映异构体混合物 式(Ia)式(IIa)其中苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体或主要含有选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体的对映异构体混合物，其中X为氯；优选X在苯环的邻位取代。
本方法还包括使用选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体或主要含有选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体的对映异构体混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6优选氢。
对于主要含有选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体的对映异构体混合物，优选选自式(Ia)和式(IIa)的一种主要对映异构体达到约90％或90％以上。更优选选自式(Ia)和式(IIa)的一种主要对映异构体达到约98％或98％以上。
本方法的一个实施方案包括预防或治疗焦虑症的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自式(Ib)和式(IIb)的对映异构体或主要含有选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映异构体的对映异构体混合物 式(Ib) 式(IIb)对于主要含有选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映异构体的对映异构体混合物，优选选自式(Ib)和式(IIb)的一种主要对映异构体达到约90％或90％以上。更优选选自式(Ib)和式(IIb)的一种主要对映异构体达到约98％或98％以上。
本发明化合物可能存在其它结晶形式，而这样的形式已经包括在本发明内。
对于本领域技术人员而言，本发明化合物以其外消旋体、对映异构体及对映异构体混合物形式存在是显而易见的。选自式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)和式(IIb)的氨基甲酸酯对映异构体在苄基位置含有一个不对称手性碳原子，它是与苯环相邻的脂肪族碳(在结构式中用星号表示)。
本发明化合物可以按前面引用的Bossinger的’728号专利(通过引用结合到本文)、Bossinger的’692号专利(通过引用结合到本文)和Choi的’759号专利(通过引用结合到本文)中介绍的方法制备。
对某个分子中特定位置上的任何取代基或变量的定义独立于它们在该分子中其它位置的定义。本领域普通技术人员能够选择本发明化合物的取代基以及取代方式，以便获得化学稳定并且很容易用本领域已知技术和本文阐述的方法合成的化合物。
本发明涉及一种预防或治疗其需要患者焦虑症的方法。焦虑症包括但不限于广泛性焦虑症、恐慌症((伴有或不伴有广场恐惧症)包括预测性焦虑、反复睡眠惊恐发作(非恶梦)以及感觉大难临头(即警示反应)而伴有痛苦症状(例如呼吸困难、心动过速、心悸、头痛、头晕、感觉异常、窒息、窒息感、恶心和胃胀))、冲动控制障碍(例如OCD、食欲过盛、发作性失控、拔毛发癖、强迫性赌博和偷窃狂)、恐惧症(包括不是由于认知能力受损的恐惧症，例如社交恐惧症、全面社交恐惧症、特殊社交恐惧症、单纯恐惧症、广场恐惧症、恐蜂症、运动恐惧症、闪电恐惧症、十三恐惧症、粘滑恐惧症、海洋恐惧症、幽闭恐惧症、黄蜂恐惧症、恐犬症、阴影恐惧症、决策恐惧症、恐电症、学校恐惧症、孤独恐惧症、火焰恐惧症、结婚恐惧症、窒息恐惧症、恐蛇症、疼痛恐惧症、黑夜恐惧症、拥挤恐惧症、音乐恐惧症、恐雷症、嘲笑恐惧症、失败恐惧症、恐水症、女性恐惧症、恐猫症、过桥恐惧症、恐高症或飞尘恐惧症))、PTSD、解体性精神障碍(包括健忘症、梦游症、解体性身份识别障碍或人格解体)、手术前焦虑状态、手术后焦虑状态或其它医疗或精神病治疗引起的焦虑状态(包括但不限于创伤性脑损伤、慢性疼痛或其它慢性疾病引起的焦虑)。
本发明方法的一个实例包括以药用组合物给予患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物，所述组合物中包含选自式(I)和式(II)的化合物和药学上可接受的载体。本发明方法还包括使用选自式(I)和式(II)的化合物制备预防或治疗焦虑症的药物。
本发明方法的另一个实例包括给予患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物或其药用组合物以及一种或多种可用于预防或治疗焦虑症的药物。
选自式(I)和式(II)的化合物或其药用组合物可以通过任何常规的给药途径用药，包括但不限于口服、肺部、腹膜内(ip)、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、透皮、口腔含化、经鼻、舌下、眼部、直肠以及阴道用药。另外，对神经系统直接给药的方式可以包括但不限于使用或不使用泵装置通过颅内或脊柱内探针或导管经脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内或近脊髓给药。对本领域熟练技术人员显而易见的是任何能产生本文所述疗效的给药剂量或给药频率都适用于本发明。
选自式(I)和式(II)的化合物或其药用组合物的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约100mg/Kg/剂。优选的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约25mg/Kg/剂。更优选的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约10mg/Kg/剂。最优选的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约5mg/Kg/剂。因此，例如对于平均体重70公斤的患者而言，上述的每剂量单位(如片剂、胶囊剂、散剂、注射液、栓剂、一茶匙量等)所含治疗有效量的活性成分可以为约1毫克/天至约7000毫克/天。
然而，剂量可以根据患者的需要(包括与所治疗的特定患者相关的因素，包括患者的年龄、体重和饮食、制剂浓度、疾病状态的发展和给药方式与时间)以及使用的具体式(I)或式(II)化合物或其药用组合物而变化。
本领域熟练技术人员可以很容易确定最佳给药剂量，这使得需要调整剂量达到适当的治疗水平。可以每天给药也可以后周期性给药。优选口服或胃肠外给予用于治疗焦虑症的式(I)或式(II)化合物或其药用组合物。
依照本发明方法，上述式(I)或式(II)化合物或其药用组合物可以在疗程的不同时间单独给药，也可以以分开的组合物或单一的组合物形式同时给药。选自式(I)和式(II)的化合物或其药用组合物可以方便地以每日一剂给药，也可以将总日剂量连续给药或者以每日两次、三次或四次的分剂量给药。所以应当理解本发明已包括所有这样的连续、同时或交替治疗的方法和方案，因此术语“给药”应据此进行解释。
本文所用术语“患者”是指成为治疗、观察或试验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
本文所用术语“治疗有效量”是指活性化合物或药物在组织系统、动物或人体引起研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻找的生物学或医学反应的剂量，所述反应包括减缓所治疗疾病或病症的症状。
本文所用术语“组合物”是指包括含有特定量特定成分的产品，以及由各种特定成分以特定量组合而直接或间接产生的任何产品。
为了制备本发明药用组合物，将活性成分式(I)或式(II)化合物与药用载体按照常规药学混合技术紧密混合，其中载体可以根据给药途径(例如口服或胃肠外用药)所要剂型而采用各种不同的形式。合适的药学上可接受的载体在本领域众所周知。部分药学上可接受的载体的说明可以参见American Pharmaceutical Association和Pharmaceutical Society of Great Britain出版的The Handbook ofPharmaceutical Excipients。
已有大量的出版物介绍配制药用组合物的方法，例如Pharmaceutical Dosage FormsTablets，经修订增补的第二版，第1-3卷；主编Lieberman等；Pharmaceutical Dosage FormsParenteralMedications，第1-2卷，主编Avis等；Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Systems，第1-2卷，主编Lieberman等；Marcel Dekker，Inc出版。
优选药用组合物为单位剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、囊片、胶囊锭(gelcap)、锭剂、颗粒剂、散剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器或栓剂，通过口服、鼻内、舌下、眼内、透皮、胃肠外、直肠、阴道、吸入或吹入的方式给药。或者，组合物可以为适合每星期或每月给药一次的剂型，还可以为适合肌内注射的制剂。
在制备口服的固体剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、囊片、胶囊锭、锭剂、颗粒剂或散剂(每种都包括立即释放、定时释放以及缓释的制剂)的药用组合物时，合适的载体和添加剂包括但不限于稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。如果需要，片剂按照标准技术进行糖包衣、明胶包衣、薄膜包衣或肠包衣。
对于制备固体剂型，可将主要活性成分与药用载体(例如常规制备片剂的成分如稀释剂、粘合剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂和助流剂)混合。可咀嚼的固体剂型中可以加入甜味剂和调味剂来改善口服剂型的适口性。另外，为了药物易于识别或美观，固体剂型中可以添加或应用着色剂和包衣。将这些载体与药用活性物质一起配制以提供具有治疗学释放特征的药用活性物质的准确且适当的剂量。
在制备口服、局部和胃肠外给药的液体剂型药用组合物时，可使用任何常见的药学介质或赋形剂。由此，对于液体单位剂型，例如混悬剂(即胶体、乳剂和分散体)和溶液剂，可以使用合适的载体和添加剂，包括但不限于药学上可接受的润湿剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、pH调节剂(即缓冲剂)、渗透剂、着色剂、调味剂、香味剂、防腐剂(即用于抑制微生物生长等)和液体赋形剂。不是每种液体剂型都需要上面列出的所有成分。可以加入本发明的新组合物用于口服或注射给药的液体形式包括但不限于水溶液、经适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液以及含食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳液，也包括酏剂和类似药用溶媒。
虽然前述说明书公开了本发明的原理，但是应当理解的是实施本发明包括所有常规变化、改动和/或改进方法，它们都属于以下权利要求书以及其等同内容范畴。
权利要求
1.一种预防或治疗焦虑症的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自下式(I)和(II)的化合物 式(I) 式(II)其中苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
2.权利要求1的方法，其中X为氯。
3.权利要求1的方法，其中X在苯环的邻位取代。
4.权利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。
5.一种预防或治疗焦虑症的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自式(D和式(II)的对映异构体或主要合有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物 式(I) 式(II)其中苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
6.权利要求5的方法，其中X为氯。
7.权利要求5的方法，其中X在苯环的邻位取代。
8.权利要求5的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。
9.权利要求5的方法，其中主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约90％或90％以上。
10.权利要求5的方法，其中主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约98％或98％以上。
11.权利要求5的方法，其中选自式(I)和式(II)的对映异构体为选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体 式(Ia)式(IIa)其中苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
12.权利要求11的方法，其中X为氯。
13.权利要求11的方法，其中X在苯环的邻位取代。
14.权利要求11的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。
15.权利要求11的方法，其中主要含有的一种选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体达到约90％或90％以上。
16.权利要求11的方法，其中主要含有的一种选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体达到约98％或98％以上。
17.权利要求5的方法，其中选自式(I)和式(II)的对映异构体为选自式(Ib)和式(IIb)的对映异构体 式(Ib) 式(IIb)
18.权利要求17的方法，其中主要含有的一种选自式(Ib)和式(IIb)的对映异构体达到约90％或90％以上。
19.权利要求17的方法，其中主要含有的一种选自式(Ib)和式(IIb)的对映异构体达到约98％或98％以上。
20.权利要求1或5的方法，其中焦虑症选自广泛性焦虑症、恐慌症、冲动控制障碍、恐惧症、创伤后精神紧张性障碍、解体性精神障碍(选自健忘症、梦游症、解体性身份识别障碍或人格解体)、手术前焦虑状态、手术后焦虑状态或其它医疗或精神病治疗引起的焦虑状态(选自创伤性脑损伤、慢性疼痛或其它慢性疾病引起的焦虑)。
21.权利要求20的方法，其中焦虑症选自广泛性焦虑症、恐慌症、冲动控制障碍、恐惧症或创伤后精神紧张性障碍。
22.权利要求21的方法，其中焦虑症为创伤后精神紧张性障碍。
23.权利要求21的方法，其中焦虑症选自伴有广场恐惧症的恐慌症、不伴有广场恐惧症的恐慌症、预测性焦虑、反复睡眠惊恐发作、痛苦症状(选自呼吸困难、心动过速、心悸、头痛、头晕、感觉异常、窒息、窒息感、恶心和胃胀)或感觉大难临头；其中冲动控制障碍选自强迫症、食欲过盛、发作性失控、拔毛发癖、强迫性赌博及偷窃狂；其中恐惧症选自社交恐惧症、全面社交恐惧症、特殊社交恐惧症、单纯恐惧症、广场恐惧症、恐蜂症、对流恐惧症、闪电恐惧症、十三恐惧症、粘滑恐惧症、海洋恐惧症、幽闭恐惧症、蝴蝶恐惧症、恐犬症、阴影恐惧症、决策恐惧症、恐电症、学校恐惧症、孤独恐惧症、火焰恐惧症、结婚恐惧症、窒息恐惧症、恐蛇症、疼痛恐惧症、黑夜恐惧症、拥挤恐惧症、音乐恐惧症、恐雷症、嘲笑恐惧症、失败恐惧症、恐水症、女性恐惧症、恐猫症、过桥恐惧症、恐高症或飞尘恐惧症。
24.权利要求23的方法，其中冲动控制障碍为强迫症。
25.权利要求1或5的方法，其中所述治疗有效量为约0.01mg/Kg/剂至约100mg/Kg/剂。
全文摘要
本发明涉及预防或治疗焦虑症的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物；其中苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R
文档编号A61K31/27GK1503665SQ02808714
公开日2004年6月9日 申请日期2002年2月21日 优先权日2001年2月27日
发明者C·R·普拉塔-萨拉曼, 赵柏羽, R·E·特伊曼, C R 普拉塔-萨拉曼, 特伊曼 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司