专利名称：抑制钠/钙交换系统的药剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抑制钠/钙交换系统的药剂。
背景技术：
在如心肌梗塞和心绞痛等局部缺血性心脏病中，冠状动脉血流在某段时间内会发生阻断，采用再通疗法能使冠状动脉血流恢复。已经知道，采用再通疗法之后，产生由心肌细胞外向细胞内的快速钙离子流，随后通过例如钙依赖性蛋白酶的激活、钙依赖性脂解酶的激活和能量产生的减少等各种钙依赖性反应，引发不可逆性心肌病。据认为所述钙内流以钠流入细胞为基础，所述的钠向细胞内的流入与局部缺血期间积聚在细胞内的质子向细胞外的排出匹配，并通过钠/质子交换系统发生，所述钙内流还以钙流入细胞为基础，所述钙向细胞内的流入与细胞内的钠向细胞外的排出匹配，并通过钠/钙交换系统发生。
就本发明的发明人所知，目前尚无抑制细胞内钙积聚的药剂，所述的细胞内钙积聚是在由临床上局部缺血/再灌注与细胞内钠的增多相结合而导致的极为严重的体液不调状态下产生的。
已知氨基苯磺酸衍生物对心肌细胞或血管平滑肌细胞内钙离子的过度积聚具有抑制作用(日本专利未审查公开号3-7263)。已知这些化合物是通过抑制和减少心肌病和心脏机能障碍等，而不是通过类似于β受体刺激剂、β受体阻滞剂或钙通道拮抗剂的作用，而作为潜在的预防和治疗局部缺血性心脏病、心力衰竭、高血压和心律失常等的药剂(日本专利未审查公开号3-7263和日本专利未审查公开号4-139127)。日本专利未审查公开号10-298077公开了上述化合物对病理性心肌病下的心脏机能减退具有显著的改善作用，同时也能提高先天性心肌病患者的长期存活率，从而可达到延长病人生命的效果。此外，国际公开号WO 99/40919公开了上述化合物具有促进心肌肌质网摄取钙离子的作用，并可用于扩张性心肌病的治疗或预防。
但是，这些出版物并未公开上述化合物是否能抑制极为严重的体液不调的状态下产生的细胞内钙积聚，所述的极为严重的体液不调的状态是由临床上局部缺血/再灌注与细胞内钠的增多相结合而导致的结果。已知上述化合物能抑制由局部缺血/再灌注导致的心肌钙含量的上升(钙超载)。但是，在例如上述的严重体液不调的状态下，上述化合物是否能抑制钙的增多尚属未知。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种抑制细胞内钙积聚的药剂，所述的细胞内钙积聚是在由临床上局部缺血/再灌注与细胞内钠的增多相结合而导致的严重体液不调的状态下产生的。
为了实现上述目的，本发明的发明人进行了各种研究。结果，他们发现特定的氨基苯磺酸衍生物或该衍生物的盐类、该衍生物的水合物或该衍生物的溶剂化物对钠/钙交换系统具有抑制作用，而且基于所述作用，所述物质抑制了在严重体液不调状态下产生的细胞内钙积聚，所述的严重体液不调的状态是由临床上局部缺血/再灌注与细胞内钠的增多相结合而导致的结果。
本发明由此提供了用于抑制钠/钙交换系统的药剂，所述的药剂包含了选自由氨基苯磺酸衍生物、该衍生物的盐类、该衍生物的水合物和该衍生物的溶剂化物组成的组中的物质作为活性成分，所述的氨基苯磺酸衍生物是由以下通式(I)表示的化合物 其中，R1表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C4卤代烷基、卤素原子或C6-C12芳基；R2表示氢原子、C1-C6烷基或C7-C12芳烷基，所述的芳烷基可具有一个或一个以上的取代基，所述的取代基选自由氰基、硝基、C1-C6烷氧基、卤素原子、C1-C6烷基和氨基组成的组；n表示1至4的整数。
作为本发明的优选实施方案，提供了用于治疗和/或预防由局部缺血/再灌注引起的机能障碍的上述药剂；用于抑制心肌钙含量增大的上述药剂，所述心肌钙含量增大是由局部缺血/再灌注引起的机能障碍诱发的；以及用于抑制心肌钙含量增大的上述药剂，所述的心肌钙含量增大是在局部缺血/再灌注与心肌钠含量增大相结合的状态下产生的。
另一方面，本发明提供了针对钠/钙交换系统的抑制剂，所述的抑制剂包含选自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、该衍生物的盐类、该衍生物的水合物以及该衍生物的溶剂化物组成的组中的物质。
再从另一方面来说，本发明提供了选自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、该衍生物的盐类、该衍生物的水合物以及该衍生物的溶剂化物组成的组中的一种物质在制备上述药剂方面的用途。
再从另一方面来说，本发明提供了抑制钠/钙交换系统的方法，该方法包括了以下步骤对包括人在内的哺乳动物施用有效量的以下物质，该物质选自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、该衍生物的盐类、该衍生物的水合物以及该衍生物的溶剂化物组成的组；治疗和/或预防由局部缺血/再灌注引起的机能障碍的方法，该方法包括了以下步骤对包括人在内的哺乳动物施用治疗有效量和/或预防有效量的以下物质，该物质选自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、该衍生物的盐类、该衍生物的水合物以及该衍生物的溶剂化物组成的组；抑制心肌钙含量增大的一种方法，所述心肌钙含量是由局部缺血/再灌注引起的机能障碍诱发的，所述方法包括了以下步骤对包括人在内的哺乳动物施用有效量以下物质，该物质选自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、该衍生物的盐类、该衍生物的水合物以及该衍生物的溶剂化物组成的组；以及抑制心肌钙含量增大的一种方法，所述的心肌钙含量增大是在局部缺血/再灌注与心肌钠含量增大相结合的状态下产生的，所述方法包括了以下步骤对包括人在内的哺乳动物施用有效量的以下物质，该物质选自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、该衍生物的盐类、该衍生物的水合物以及该衍生物的溶剂化物组成的组。
具体实施例方式
本发明的药剂包含了作为活性成分的以下物质，该物质选自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、该衍生物的盐类、该衍生物的水合物以及该衍生物的溶剂化物组成的组，本发明的药剂对钠/钙交换系统具有抑制作用。如以下的实施例所述，本发明的药剂可有效地抑制在极为严重体液不调状态下产生的细胞内钙积聚，所述的严重体液不调的状态是由临床上出现的局部缺血/再灌注与细胞内钠的增多相结合而导致的结果。
由局部缺血/再灌注产生的心肌病的严重程度与局部缺血期有关。当局部缺血期延长时，大量的质子会作为代谢产物积聚在心肌细胞内，并且大量的钠会通过钠/质子交换系统以与所述质子交换的形式流入心肌细胞。随后，在与细胞内增多的钠的交换过程中，更多量的钙通过钠/钙交换系统流入心肌细胞。基于针对钠/钙交换系统的抑制作用，本发明的药剂可抑制在极为严重的体液不调状态下产生的细胞内钙积聚，所述的严重体液不调的状态是由局部缺血/再灌注与细胞内钠的增多相结合而导致的结果。因此，即使当局部缺血期由于例如缺血性心脏病发作后运送病人至医院时有耽搁以及再通治疗失败等一些原因而延长，本发明的药剂也能有效地抑制心肌病。
本发明的药剂的活性成分包括选自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、该衍生物的盐类、该衍生物的水合物以及该衍生物的溶剂化物组成的组中的物质。
在上述的通式(I)中，由R1限定的所述C1-C6烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基和异己基等。所述C3-C7环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。所述C1-C4卤代烷基的例子包括三氟甲基、三氟乙基和五氟乙基等。所述卤素原子的例子包括氟原子、氯原子和溴原子等。所述C6-C12芳基的例子包括苯基和萘基等。
R1的优选例子包括氢原子、C1-C6烷基、C5-C6环烷基、三氟甲基、卤素原子或苯基，所述R1更优选的例子包括C1-C3烷基、环己基、三氟甲基、氯原子、溴原子或苯基。所述R1最优选甲基或丙基。
由R2定义的所述C1-C6烷基的例子包括例如上述R1所定义的烷基。所述C7-C12芳烷基的例子包括苄基、苯乙基和萘甲基等。所述芳烷基还可以具有选自由以下基团组成的组中的一个或一个以上的取代基氰基；硝基；C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基或己氧基；如上述R1定义的卤素原子；如上述R1定义的烷基；以及氨基。
R2的优选例子包括氢原子、C1-C3烷基或C7-C12芳烷基，所述C7-C12芳烷基可具有选自由C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素原子组成的组中的一个或一个以上的取代基，所述R2更优选的例子包括氢原子或C7-C12芳烷基，所述的C7-C12芳烷基具有选自由C1-C3烷氧基组成的组中的一个或一个以上的取代基。所述R2最优选氢原子。
在上述通式(I)中，符号n优选为2。
由上述通式(I)表示的化合物中，优选作为本发明药剂的活性成分的化合物的具体例子包括以下表1和表2所列举的化合物。
表1
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续) 在表1和表2中，优选其中取代基位置是5-位的化合物，更优选的化合物包括以下化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-异丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-环己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸；以及5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸。
在上述化合物中，最优选的例子包括5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸和5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
上述化合物的可药用盐类也可以用作本发明的药剂的活性成分。上述化合物的盐类的例子包括碱金属盐或碱土金属盐例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐或铝盐等；铵盐；胺盐，例如三乙胺盐等低级烷基胺盐，如2-羟乙基胺盐、双(2-羟乙基)胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐或N-甲基-D-葡萄糖胺盐等羟基低级烷基胺盐，如二环己胺盐等环烷基胺盐，如N，N-二苄基乙二胺盐或二苄胺盐等苄胺盐；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；以及有机酸盐，例如富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐或乳酸盐等。
除了所述化合物本身或其盐形式之外，所述化合物的任何水合物或溶剂化物也可用作本发明的药剂的活性成分。可形成上述化合物的溶剂化物的溶剂的例子包括，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和二氯甲烷等。
本发明的药剂的活性成分的最优选例子包括5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
由上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物是已知的。例如，根据日本专利未审查公开号3-7263和9-221479、欧洲专利公开号390654和779283以及美国专利号5053409和5990113等文献中所述的方法，本领域的普通技术人员可容易地合成得到所述化合物。
选自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、该衍生物的盐类、该衍生物的水合物以及该衍生物的溶剂化物组成的组中的物质其本身即可作为本发明的药剂来施用。作为选择，也可制备和施用包含上述物质作为活性成分以及一种或一种以上的药用添加剂的药物组合物。
本发明的药剂可口服或通过非肠道方式施用于包括人在内的哺乳动物。适用于口服的药物组合物的形式的例子包括粒剂、细粒剂、粉剂、片剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆剂、乳剂、混悬剂和溶液等形式。适用于非肠道给药的药物组合物的形式的例子包括注射剂、栓剂和透皮吸收制剂等。
为了制造上述药物组合物，可使用例如固态的或液态的药用载体或者常用的药用添加剂例如赋形剂、稳定剂、润滑剂、甜味剂、防腐剂和悬浮助剂等。所述活性成分对所述药用添加剂的比率不受特别的限制。例如，所述比率可以优选为1至90重量％。
固态药用添加剂的例子包括，例如乳糖、高岭土、蔗糖、结晶纤维素、玉米淀粉、滑石、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、硬脂酸镁、卵磷脂和氯化钠等。液态药用添加剂的例子包括糖浆、甘油、花生油、聚乙烯基吡咯烷酮、橄榄油、乙醇、苄醇、丙二醇和水等。
可根据以下因素适当地确定本发明的药剂的剂量例如治疗或预防的目的、有待治疗或预防的失调的种类、病人的症状、体重、年龄和性别以及作为活性成分的上述物质的种类。例如，通常来说，以上述通式(I)所表示的化合物的重量为计，成人可以每日0.01至1,000mg的剂量口服。以上剂量可优选一日服用一次或一日分批服用多次。
实施例通过以下的实施例将对本发明作更具体的解释。但是，本发明的范围并不限于所述实施例。
在以下的实施例中，将5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物用作本发明的药剂的活性成分(下文称作“本发明的药剂”)。该物质是根据日本专利未审查公开号9-221479的实施例1进行制备的。
(实验方法)根据兰根道尔夫法(Langendorff Method)，切除大鼠的心脏，并将其用克雷布斯缓冲液(Krebs buffer solution)(以mM为单位NaCl 119，KCl4.6，MgSO4·7H2O 1.2，CaCl2·2H2O 1.3，NaHCO325，KH2PO41.2，葡萄糖11；pH7.4，37℃)灌注。将系于心尖部的一根线与张力传感器连接，以便测定收缩张力。用含莫能菌素(5μM；钠离子载体)的灌注液灌注上述心脏10分钟，然后使冠脉液流(15分钟)停止，从而诱发局部缺血。在再灌注30分钟后，将心脏置于硝酸中溶解，用原子吸收分析来测定心室总钙含量。实验过程中测定收缩张力，并将再灌注30分钟时收缩张力相对于其前值的恢复率作为心脏收缩的指标。
(结果)结果示于表3。在该表中，**表示与对照组相比由邓奈特多次对比检验(Dunnett’s multiple comparison test)得到的p＜0.01，***表示与对照组相比由邓奈特多次对比检验得到P＜0.001。
与含氧量正常的心脏(正常组)相比，观察到在局部缺血/再灌注处理结合莫能菌素处理(对照组)而得到的心脏中，心室总钙含量增大，而收缩张力的恢复率降低。由于钙含量的增大依赖于细胞内的钠，因此Ca2+内流据认为是由钠/钙交换系统调节的。此外，在无莫能菌素时，收缩张力的恢复率降低较少，这表明这种降低与钙含量的增大有关。本发明的药剂改善了由莫能菌素处理和局部缺血/再灌注诱发的、增大的心室钙含量和降低的收缩张力恢复率。地尔硫卓(一种钙拮抗剂；购自Sigma)和阿米洛利(钠/质子交换系统的抑制剂；购自Sigma)没有表现出所述效果。
表3本发明的药剂对心室钙含量和收缩张力的恢复率的效果
以上结果表示，基于对钠/钙交换系统的抑制作用，本发明的药剂可有效地降低由钠超载和局部缺血/再灌注诱发的心室钙含量的增大。
工业实用性本发明提供了抑制钠/钙交换系统的新一类药剂。本发明的药剂可有效地用于抑制极为严重的体液不调的状态下产生的细胞内钙积聚，所述体液不调的状态是由临床上局部缺血/再灌注与细胞内钠的增多相结合而导致的结果。
权利要求
1.抑制钠/钙交换系统的药剂，所述药剂包含了选自由氨基苯磺酸衍生物、该衍生物的盐、该衍生物的水合物和该衍生物的溶剂化物组成的组中的物质作为活性成分，所述的氨基苯磺酸衍生物是由以下通式(I)表示的化合物 其中，R1表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C4卤代烷基、卤素原子或C6-C12芳基；R2表示氢原子、C1-C6烷基或C7-C12芳烷基，所述的芳烷基可具有一个或一个以上的取代基，所述的取代基选自由氰基、硝基、C1-C6烷氧基、卤素原子、C1-C6烷基和氨基组成的组；n表示1至4的整数。
2.如权利要求1所述的药剂，其中所述的药剂用于治疗和/或预防由局部缺血/再灌注引起的机能障碍。
3.如权利要求1或2所述的药剂，其中所述的药剂用于抑制由局部缺血/再灌注引起的机能障碍诱发的心肌钙含量增大。
4.如权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中所述的药剂用于抑制心肌钙含量的增大，所述心肌钙含量的增大是在局部缺血/再灌注与心肌钠含量增大相结合的状态下产生的。
5.如权利要求1至4中任一项所述的药剂，其中所述R1的取代位置是在5-位。
6.如权利要求1至5中任一项所述的药剂，其中所述的n是2。
7.如权利要求1至6中任一项所述的药剂，其中所述的R2是氢原子、C1-C3烷基或C7-C12芳烷基，所述C7-C12芳烷基可具有选自由C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素原子组成的组中的一个或一个以上的取代基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的药剂，其中所述的R2是氢原子或C7-C12芳烷基，所述的C7-C12芳烷基具有选自由C1-C3烷氧基组成的组中的一个或一个以上的取代基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的药剂，其中所述的R2是氢原子。
10.如权利要求1至9中任一项所述的药剂，其中所述的R1是氢原子、C1-C6烷基、C5-C6环烷基、三氟甲基、卤素原子或苯基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的药剂，其中所述的R1是C1-C3烷基、环己基、三氟甲基、氯原子、溴原子或苯基。
12.如权利要求1至11中任一项所述的药剂，其中所述的R1是甲基或丙基。
13.如权利要求1至4中任一项所述的药剂，其中所述的活性成分是选自由以下化合物、所述化合物的盐、所述化合物的水合物以及所述化合物的溶剂化物组成的组中的物质5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-异丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-环己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸；以及5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸。
14.如权利要求13所述的药剂，其中所述的活性成分是选自由以下化合物、所述化合物的盐、所述化合物的水合物以及所述化合物的溶剂化物组成的组中的物质5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸以及5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
15.如权利要求1至14中任一项所述的药剂，其中所述的活性成分是5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
全文摘要
本发明提供了用于抑制钠/钙交换系统的药剂，该药剂包含了选自由以下通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物、该衍生物的盐、该衍生物的水合物和该衍生物的溶剂化物组成的组中的物质作为活性成分，在以下通式(I)中，R
文档编号A61K31/395GK1533292SQ02814530
公开日2004年9月29日 申请日期2002年7月24日 优先权日2001年7月25日
发明者佐藤尚哉 申请人:三菱制药株式会社