专利名称：Bibn4096与其它抗偏头痛药物组合对治疗偏头痛的用途的制作方法
技术领域：
偏头痛是最常见神经症病之一，其包含周期性头痛及恶心以及其它症状。虽然已有相当进展，但偏头痛的病理生理学仍不清楚。然而，几项观察都指向与降钙素基因相关的肽(CGRP)有关。偏头痛包含三叉神经系统的活化及脑血管的扩张。CGRP位于三叉神经节的神经元，而在偏头痛时CGRP量会增加，推测造成所观察到的血管扩张。因此，可理解抑制CGRP-引起的脑血管扩张可提供偏头痛的新颖疗法。
广泛使用的抗偏头痛药物称为“曲坦(Triptans)”，如舒马曲坦(sumatriptan)及佐米曲坦(zolmitriptan)。这些化合物通过其血管收缩特性，和可能抑制神经肽降钙素基因相关的肽(CGRP)的释放引发其抗偏头痛效用(Ferrari，M.D.，Saxena，P.R.(1995)的“在偏头痛中5-HT1受体的病理生理学及治疗”，Eur.J.Neurology，2，5-21；Johnson，K.W.，Phebus，L.A.，Cohen，M.L.(1998)的“在偏头痛中的5-羟色胺理论，动物模型及引起的治疗”，Progress in Drug Research，Vol.51，220-224)，偏头痛发作时假设其量增加(Edvinsson，L.，Goadsby，P.J.(1994)“在偏头痛和成簇性头痛的神经肽”，Cephalgia，14(5)，320-327)。完全新颖治疗偏头痛方法为使用CGRP拮抗剂(Doods，H.，Hallermayer，G.，Wu，D.，Entzeroth，M.，Rudolf，K.，Engel，W.，Eberlein，W.(2000)BIBN4096BS的“药理学分布，第一选择性小分子CGRP拮抗剂”，Br.J.Pharmacol.，129，420-423)。
背景技术：
WO 98/11128公开具有CGRP-拮抗特性的改性氨基酸，其用途及制备方法以及其用于制造和纯化抗体的用途，和在RIA与ELISA试验方法中作为标记化合物，并在神经传递物质研究中作为诊断或分析辅助剂。由于其药理特性，改性氨基酸因此适于急性及预防治疗头痛，特别是偏头痛及成簇性头痛。
发明概要意外地，在一种预测两种具有完全不同作用模式的药物，即5-HT1B/1D激动剂或一种麦角碱与WO 98/11128 A1中揭示的CGRP拮抗剂，即A＝1[N2-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-羰基]-D-酪氨酰基]-L-赖氨基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪[BIBN4096BS]， 的组合药物的抗偏头痛效用的模型中，发现与单一药物的效用相比较，具有非常显著的较佳效用。
发明详细说明本发明第一方面提供一种治疗或预防选自头痛，偏头痛及成簇性头痛中的症状的方法，该方法包含对需要这种疗法的人并用有疗效量的BIBN4096BS或其生理上可接受盐及有疗效量的另一活性抗偏头痛药物(A)。
为此，药物(A)可选自止吐剂，prokinetics(胃肠道蠕动促进剂)，神精安定剂，抗忧郁剂，神经激素-拮抗剂，抗惊厥剂，组胺-H1-受体拮抗剂，抗 毒剂，β-阻断剂，α-激动剂及α-拮抗剂，麦角碱，温和镇痛剂，非类固醇消炎剂，皮质类固醇，钙-拮抗剂及5-HT1B/1D激动剂。
非类固醇消炎剂可选自acclofenac，醋炎痛，乙酰水杨酸，硫唑嘌呤，celecobix，双氯芬酸钠，双氟尼酸，芬布芬，菲诺洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮基布洛芬，来氟米特，氯诺喜康，甲灭酸，美洛喜康，萘普生，苯基保泰松，炎痛喜康，柳氮磺吡啶，苯酰吡酸钠酸或其药物上可接受盐中。
可作为5-HT1B/1D激动剂使用的为，例如，阿莫曲坦，阿维曲坦，依利曲坦，夫罗曲坦，那拉曲坦，利札曲坦，舒马曲坦或佐米曲坦或其药物上可接受盐，而适当麦角碱为，例如，麦角胺及二氢麦角胺。
可作为上文提及的作为药物(A)组合物的添加活性物质包含，例如，甲氧氯普胺，多潘立酮，苯海拉明，赛克利辛，异丙嗪，氯丙嗪，地塞米松，氟桂嗪，右旋丙氧芬，哌替啶，普奈洛尔，纳多洛尔，阿替洛尔，可乐定，吲哚拉明，卡马西平，苯妥英，丙戊酸盐，阿米替林，利多卡因，地尔硫卓。
作为本发明方法的优选具体实施例，药物(A)是选自麦角碱及5-HT1B/1D激动剂中，以二氢麦角胺，舒马曲坦及佐米曲坦尤佳，而以舒马曲坦或其生理上可接受盐最佳。
作为本发明方法的另一优选具体实施例，药物(A)是选自非类固醇消炎剂中，以美洛喜康或其生理上可接受盐尤佳。
组合的偏头痛药物(A)的剂量为通常建议最低剂量的约1/50至通常建议剂量的1/1，以1/50至1/6为佳，而以1/20至1/10更佳，通过经口，经鼻，皮下或静脉内途径。组合偏头痛药物(A)通常建议剂量应理解为在RoteListe Win2001/I，Editio Cantor Verlag Aulendorf中所公开的剂量。
根据本发明，BIBN4096BS或其生理上可接受盐可以0.0001至3毫克/公斤体重的剂量由静脉内或皮下途径给药，或可以0.1至10毫克/公斤体重的剂量每日一次，两次或三次的剂量经口，经鼻，或吸入途径施用，与可通过口途径以0.03至1.43毫克/公斤体重每日一次，二次或三次的剂量，或可由静脉内或皮下途径以0.002至0.09毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量，或可通过直肠途径以0.007至0.36毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量，或可通过鼻途径以0.006至0.29毫克/公斤体重每日一次或两次的剂量给药的舒马曲坦或其生理上可接受的盐相组合，或与可通过口途径以0.0007至0.036毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量施用的佐米曲坦或其生理上可接受盐相结合，或与可通过口途径以0.001至0.07毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量施用的二氢麦角胺或其生理上可接受盐相结合，或与可通过口途径以0.004至0.21毫克/公斤体重每日一次的剂量施用的美洛喜康或其生理上可接受盐相结合。
在本发明优选实施方案中，BIBN4096BS或其生理上可接受盐可通过静脉内或皮下途径，以0.0001至3毫克/公斤体重的剂量，或可通过经口，经鼻，或吸入途径，以0.1至10毫克/公斤体重的剂量每日一次，两次或三次的剂量施用，与可通过经口途径以0.03至0.24毫克/公斤体重每日一次，二次或三次的剂量，或可由静脉内或皮下途径以0.002至0.01 5毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量，或可通过经直肠途径以0.007至0.06毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量，或可通过经鼻途径以0.006至0.048毫克/公斤体重每日一次或两次的剂量施用的舒马曲坦或其生理上可接受盐相结合，或与可通过经口途径以0.0007至0.006毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量施用的佐米曲坦或其生理上可接受盐相结合，或与可通过经口途径以0.001至0.01毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量施用的二氢麦角胺或其生理上可接受盐相结合，或与可通过经口途径以0.004至0.036毫克/公斤体重每日一次的剂量施用的美洛喜康或其生理上可接受盐相结合。
在本发明更优选实施方案中，BIBN4096BS或其生理上可接受盐可静脉内或皮下途径，以0.0001至3毫克/公斤体重的剂量，或可通过经口，经鼻，或吸入途径，以0.1至10毫克/公斤体重的剂量每日一次，两次或三次的剂量施用，与可通过经口途径以0.075至0.143毫克/公斤体重每日一次，二次或三次的剂量，或可通过静脉内或皮下途径以0.005至0.009毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量，或可通过经直肠途径以0.0175至0.036毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量，或可通过经鼻途径以0.015至0.029毫克/公斤体重每日一次或两次的剂量施用的舒马曲坦或其生理上可接受盐相结合，或与可通过经口途径以0.00175至0.0036毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量施用的佐米曲坦或其生理上可接受盐相结合，或与可通过经口途径以0.0025至0.007毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量施用的二氢麦角胺或其生理上可接受盐相结合，或与可通过经口途径以0.01至0.02毫克/公斤体重每日一次的剂量施用的美洛喜康或其生理上可接受盐相结合。
本发明提供用于治疗或预防头痛，偏头痛或成簇性头痛的药物组合物的第二方法，其包含有疗效量的BIBN4096BS或其生理上可接受盐及选自舒马曲坦，佐米曲坦及二氢麦角胺或其生理上可接受盐中的抗偏头痛药物(A)作为同时或相继施用的组合制剂。
根据本发明的药物组合物可包含单剂量0.1至10毫克的BIBN4096BS及单剂量1至100毫克的舒马曲坦或单剂量0.1至2.5毫克的佐米曲坦或单剂量0.1至5毫克的二氢麦角胺或单剂量7.5至15毫克的美洛喜康。
所有上文提及活性化合物的生理上可接受盐的剂量或剂量单位应理解为活性化合物本身的剂量或剂量单位。
此外，本发明的药物组合物可以是用于治疗或预防头痛，偏头痛或成簇性头痛的成分套合，其中套合包含(a)第一部分，包括含有疗效量的BIBN4096BS或其生理上可接受盐及一种或多种药物上可接受稀释剂和/或载体的药物组合物；和(b)第二部分，包括含舒马曲坦，佐米曲坦或二氢麦角胺或其生理上可接受盐及一种或多种药物上可接受稀释剂和/或载体的药物组合物。
优选的成分套合在第二部分中包含舒马曲坦。
本发明第三方面是BIBN4096BS或其生理上可接受盐与另一活性抗偏头痛药物(A)结合用于制备治疗或预防头痛，偏头痛或成簇性头痛的药物组合物。药物(A)及其优选实施方案以及药物组合物于上文本发明第一及第二方面中已提及。关于本发明的所有方面中，最佳的为BIBN4096BS与舒马曲坦或其生理上可接受盐的组合。
上文提及的数种药物(A)组成已上市，如，舒马曲坦以imigran的商品名出售，佐米曲坦以ascotop的商品名出售而二氢麦角胺及其药物上可接受盐以agit的商品名出售。
BIBN4096BS可以使用如WO 98/11128所揭示的药物制剂或使用以下一种药物制剂进行给药用于粉末吸入的含1毫克活性物质的胶囊，用于喷雾器的含1毫克活性物质的可吸入溶液，含1毫克活性物质的推进气工作的计量气溶胶(propellant gas-operatedmetering aerosol)，含1毫克活性物质的鼻喷雾剂，
含20毫克活性物质的片剂，含20毫克活性物质的胶囊，用于鼻内施用的含10毫克活性物质的水溶液，用于鼻内施用的含5毫克活性物质的水溶液，或用于鼻内施用的含20毫克活性物质的悬浮液。
实施例1进行下列实验以检测本发明组合物的药理活性脸部皮肤血流测量以Escott等人描述的改性方法测量脸部皮肤血流(Escott，K.J.，Beattie，D.T.，Connor，H.E.，Brain，S.D.(1995)，“在大鼠中三叉神经节刺激增加脸部皮肤的血流一种用于降钙素基因相关肽的重要作用”，Brain Research，669(1)，93-99)。以戊巴比妥钠麻醉禁食雄性Wistar大鼠(品种CHbbTHOM，280-320克)。(开始时以60毫克/公斤i.p.并使用10毫克/毫升溶液通过23G针腹膜内注入30毫克/公斤/小时并保持在整个实验过程)。剃去脸部双颊区域皮肤的毛并以商用脱毛剂除毛(Pilca，Schwarzkopf & Henkel，40551 Dusseldorf，Germany)。对气管插管，并以补氧的空气对动物施以人工呼吸(80次/分钟)。以自动加热垫将体温维持于37℃。对左股动脉及左股静脉插管以分别进行连续测量动脉血压及静脉内施用试验化合物。通过静脉内施用泮库溴铵(1毫克/公斤/0.5毫升，每次电刺激的5分钟前)造成神经肌阻塞。心率由血压讯号得到。实验过程持续监测血压及心率以确认麻醉程度，并监测本研究中使用的药物对心血管的影响。
将动物置于立体架中，并于头皮上切一纵向切口。于颅骨(左边或右边)内钻一个小孔并以微操作器将一双极电极(由David Kopf Instruments，Tujunga，91042 California，U.S.A提供的Rhodes SNEX-100)下降至三叉神经节中(对前囱背面0.32公分处，由中线侧向±0.30公分，硬膜表面下0.95公分)。电极于三叉神经节中的位置在每次实验结束时移除脑部后以目视检验。以Hugo Sachs Elektronik(79232 March-Hugstetten，Germany)提供的刺激器以10赫，1毫安培，1毫秒刺激三叉神经节30秒。以激光多普勒流量计与环流激光都普勒系统(PeriFLUX 4001，波长780奈米；时间恒定3秒，PerimedAB，Jarfalla，S-17526，Sweden)测量脸部皮肤的微血管血流改变。将标准激光都普勒探针置于脸部两侧的眼球中心下方约0.5cm处，其为三叉神经上颌分支(V2)神经支配的区域。根据Escott等人(1995)所述，血流改变以任意单位流量测量并以流量曲线下的面积表示(mm2)。
实施方案在平衡30分钟后，动物经受三个期间的电刺激，其间间隔30分钟。第一次刺激作为后续电刺激的对照。生理盐水，单一化合物或组合物在第二次电刺激的前5分钟经静脉施用。
结果示于下表1中。其表示5-HT1B/1D激动剂或其他一般抗偏头痛药物与CGRP拮抗剂结合的增进效用可使效力更高，可使较低剂量的各个化合物产生较少副作用的相似效力而两种机制的加成可使头痛复发减少。
表1BIBN4096BS与其他抗偏头痛药物结合对鼠三叉神经的电刺激所引发的脸部皮肤血管舒张的效用。
DHE＝二氢麦角胺a显著，p＜0.001，与舒马曲坦相比b显著，P＜0.01，与佐米曲坦相比c显著，p＜0.001，与DHE相比下列实例说明包含BIBN4096BS或其药物上可接受盐作为活性物质的药物制剂实施例2包含1毫克活性物质的用于粉末吸入的胶囊组成每一个用于粉末吸入的胶囊含有活性物质 1.0毫克乳糖 20.0毫克硬明胶胶囊50.0毫克71.0毫克制备方法将活性物质研磨至吸入所需的颗粒大小。将研磨的活性物质与乳糖均匀混合。将混合物填入硬明胶胶囊中。
实施例3包含1毫克活性物质的用于Respimat的可吸入溶液组成1次喷雾含活性物质1.0毫克氯苄烷铵0.002毫克乙二胺四乙酸二钠0.0075毫克纯水加至15.0μl制备方法将活性物质及氯苄烷铵溶于水中并填入Respimat盒中。
实施例4包含1毫克活性物质的用于喷雾器的可吸入溶液组成1瓶药水含
活性物质 0.1克氯化钠0.18克氯苄烷铵 0.002克纯水加至 20.0毫升制备方法将活性物质，氯化钠及氯苄烷铵溶于水中。
实施例5包含1毫克活性物质的由推进气体运行的计量气溶胶组成1次喷雾含活性物质 1.0毫克卵磷脂0.1％推进气体加至 50.0μl制备方法将微粉化的活性物质均匀悬浮在卵磷脂及推进气体的混合物中。将悬浮液转移至具有计量阀的加压容器中。
实施例6含1毫克活性物质的鼻腔喷雾组成喷剂1次喷出含有活性物质 1.0毫克甘露醇 5.0毫克乙二胺四乙酸二钠 0.05毫克抗坏血酸 1.0毫克纯水加至 0.1毫升制备方法将活性物质及赋形剂溶于水中并转移至适当容器中。
实施例7每5毫升包含5毫克活性物质的可注射溶液组成碱式活性物质 5毫克形成中性盐所需量的酸/盐形成剂量 适量葡萄糖 250毫克人类血清蛋白 10毫克醣糠醛 250毫克注射用水加至 5毫升制备将醣糠醛及葡萄糖溶于注射用水(Wf1)中；加入人的血清蛋白；加入盐形成剂；加热溶解活性物质；以Wf1加至规定体积；在氮气下转移至安瓿中。
实施例8每1毫升包含5毫克活性物质的用于皮下施用的可注射溶液组成活性物质 5毫克葡萄糖50毫克多乙氧基醚80＝Tween80 2毫克注射用水加至 1毫升制备将葡萄糖及多乙氧基醚溶于注射用水中；加热或以超音波溶解活性物质；以Wf1加至规定体积；在惰性气体下转移至安瓿中。
实施例9每10毫升包含100毫克活性物质的可注射溶液组成活性物质 100毫克磷酸二氢钾＝KH2PO412毫克磷酸氢二钠＝Na2HPO4·2H2O2毫克氯化钠 180毫克人的血清蛋白 50毫克聚乙氧基醚80 20毫克注射用水加至 10毫升制备将聚乙氧基醚80，氯化钠，磷酸二氯钾及磷酸氢二钠溶于注射用水(Wf1)中；加入人的血清蛋白；加热溶解活性物质；以Wf1加至规定体积；转移至安瓿中。
实施例10包含10毫克活性物质的冻干物组成碱式的活性物质 10毫克形成中性盐所需量的酸/盐形成剂 适量甘露醇 300毫克注射用水至 2毫升制备将甘露醇溶于注射用水(Wf1)中；加入盐形成剂；加热以溶解活性物质；以Wf1加至规定体积；转移至药水瓶；冻干。
冻干物用的溶剂聚乙氧基醚80＝Tween8020毫克甘露醇 200毫克注射用水至 10毫升制备将聚乙氧基醚80及甘露醇溶于注射用水(Wf1)中；转移至安瓿中。
实施例11包含5毫克活性物质的冻干物组成碱式的活性物质 5毫克极性或非极性溶剂(可以通过冻干而移除)加至 1毫升制备将活性物质溶于适当溶剂中；转移至小瓶中；冻干。
冻干物的溶剂聚乙氧基醚80＝Tween805毫克甘露醇 100毫克注射用水加至 2毫升制备
将聚乙氧基醚80及甘露醇溶于注射用水(Wf1)中；转移至安瓿中。
实施例12包含20毫克活性物质的片剂组成活性物质 20毫克乳糖 120毫克玉米淀粉 40毫克硬脂酸镁 2毫克聚乙烯吡咯酮K25 18毫克制备将活性物质，乳糖及玉米淀粉均匀混合；以聚乙烯吡咯酮水溶液制粒；与硬脂酸镁混合，于压片剂机中压制；片剂重量200毫克。
实施例13包含20毫克活性物质的胶囊组成活性物质 20毫克玉米淀粉 80毫克高度分散的硅胶 5毫克硬脂酸镁 2.5毫克制备将活性物质，玉米淀粉及硅胶均匀混合；与硬脂酸镁混合；将混合物于胶囊充填机中转移至3号硬质明胶胶囊中。
实施例14包含50毫克活性物质的栓剂组成活性物质 50毫克硬脂肪(Adeps solidus)适量加至 1700毫克制备于约38℃熔化硬脂肪；于熔化的硬脂肪中均匀分散研磨活性物质；冷却至约35℃后，注入冷冻铸模中。
实施例15
包含10毫克活性物质的用于经鼻施用的水溶液组成活性物质 10.0毫克形成中性盐所需的盐酸适量对羟基苯甲酸甲酯(PHB) 0.01毫克对羟基苯甲酸丙酯(PHB) 0.005毫克纯水加至 1.0毫升制备将活性物质溶于纯水中；加入盐酸至溶液澄清；加入甲基及丙基PHB；以纯水将溶液加至规定体积；无菌过滤溶液并转移至适当容器中。
实施例16包含5毫克活性物质的用于经鼻施用的水溶液组成活性物质 5毫克1，2-丙二醇 300毫克羟乙基纤维素 5毫克山梨酸1毫克纯水加至 1毫升制备将活性物质溶于1，2-丙二醇中；制备于含山梨酸的纯水中的羟乙基-纤维素溶液然后将其加入活性物质溶液中；无菌过滤溶液，转移至适当容器中。
实施例17包含5毫克活性物质的用于静脉内施用的水溶液组成活性物质 5毫克1，2-丙二醇 300毫克甘露醇50毫克注射用水(Wf1)加至 1毫升制备将活性物质溶于1，2-丙二醇中；以Wf1将溶液加至约规定体积；加入甘露醇并以Wf1将溶液加至约规定体积；无菌过滤溶液，转移至单一容器中并高压灭菌。
实施例18包含7.5毫克活性物质的用于静脉内注射的脂质制剂配方组成活性物质7.5毫克卵磷脂，例如Lipoid E80 100.0毫克胆固醇 50.0毫克甘油50.0毫克注射用水加至1.0毫升制备将活性物质溶于卵磷脂与胆固醇的混合物中；将该溶液加至甘油及Wf1的混合物中，并经高压均匀(homogenisation)或微流化剂法(Microfluidizer technique)进行均质化；将所得脂质制剂在无菌条件下转移至适当容器中。
实施例19包含20毫克活性物质的用于经鼻施用的悬浮液组成活性物质 20.0毫克羧甲基纤维素(CMC) 20.0毫克磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲液pH6.8 适量氯化钠8.0毫克对羟基苯甲酸甲酯 0.01毫克对羟基苯甲酸丙酯 0.003毫克纯水加至 1.0毫升制备将活性物质悬浮于水性CMC溶液中；将其他成份依次加入悬浮液中，然后以纯水将悬浮液加至规定体积。
实施例20包含10毫克活性物质的用于皮下施用的水溶液组成
活性物质 10.0毫克磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲液适量至pH 7.0氯化钠 4.0毫克注射用水加至 0.5毫升制备将活性物质溶于磷酸缓冲液中，在加入一般盐类后以水补足溶液到规定体积。无菌过滤溶液，转移至适当容器及高压灭菌。
实施例21包含5毫克活性物质的用于皮下施用的水性悬浮液组成活性物质 5.0毫克聚乙氧基醚80 0.5毫克注射用水 0.5毫升制备将活性物质悬浮于聚乙氧基醚80溶液中并使用适当分散技术(如，湿式研磨，高压均匀化，微流化等)将其粉碎至颗粒大小约1μm。将悬浮液于无菌状态下转移至对应容器中。
权利要求
1.一种用于治疗或预防选自头痛，偏头痛，及成簇性头痛中的病症的方法，其包含对需要这种处置的患者共施用一种有疗效量的BIBN4096BS或其生理上可接受盐及有疗效量的另一活性抗偏头痛药物(A)。
2.根据权利要求1的方法，其特征为，药物(A)选自止吐剂，胃肠道蠕动促进剂，抗神精安定剂，抗忧郁剂，神经激素一拮抗剂，抗惊厥剂，组胺-H1-受体拮抗剂，抗 毒剂，β-阻断剂，α-激动剂及α-拮抗剂，麦角碱，温和镇痛剂，非类固醇消炎剂，皮质类固醇，钙-拮抗剂及5-HT1B/1D激动剂。
3.根据权利要求2的方法，其特征为，药物(A)是选自麦角碱及5-HT1B/1D-激动剂中。
4.根据权利要求3的方法，其特征为，麦角碱为麦角胺或二氢麦角胺或其生理上可接受盐，而5-HT1B/1D-激动剂为阿莫曲坦，阿维曲坦，依利曲坦，夫罗曲坦，那拉曲坦，利札曲坦，舒马曲坦或佐米曲坦或其生理上可接受盐。
5.根据权利要求1的方法，其特征为，药物(A)为舒马曲坦，佐米曲坦，或二氢麦角胺或其生理上可接受盐。
6.根据权利要求5的方法，其特征为，通过静脉内或皮下途径以0.0001至3毫克/公斤体重的剂量，或通过口，鼻，或吸入途径以0.1至10毫克/公斤体重的剂量每日一次，两次或三次给药BIBN4096BS或其生理上可接受盐，及通过口服途径以0.03至1.43毫克/公斤体重的剂量每日一次，二次或三次，或通过静脉内或皮下途径以0.002至0.09毫克/公斤体重的剂量每日一次或二次，或通过直肠途径以0.007至0.36毫克/公斤体重的剂量每日一次或二次，或通过鼻途径以0.006至0.29毫克/公斤体重的剂量每日一次或两次给药舒马曲坦或其生理上可接受盐，或通过口途径以0.0007至0.036毫克/公斤体重的剂量每日一次或二次给药佐米曲坦或其生理上可接受盐，或通过口途径以0.001至0.07毫克/公斤体重的剂量每日一次或二次给药二氢麦角胺或其生理上可接受盐。
7.一种用于治疗或预防头痛、偏头痛或成簇性头痛的药物组合物，其包含含有疗效量BIBN4096BS或其生理上可接受盐及一种或更多医药上可接受稀释剂和选自舒马曲坦，佐米曲坦或二氢麦角胺或其生理上可接受盐作为用于同时或相继给药的组合制剂。
8.根据权利要求7的药物组合物，其包含单一剂量单位0.1至10毫克的BBN4096BS，及单一剂量单位1至100毫克的舒马曲坦，或单一剂量单位0.1至2.5毫克的佐米曲坦，或单一剂量单位0.1至5毫克的二氢麦角胺。
9.一种用于治疗或预防头痛、偏头痛或成簇性头痛的成分套合，该套合包含(c)第一部分，含有包含有疗效量的BIBN4096BS或其生理上可接受盐及一种或多种药物上可接受的稀释剂和/或载体的药物组合物；(d)第二部分，含有包含舒马曲坦，佐米曲坦或二氢麦角胺或其生理上可接受的盐，以及一种或多种药物上可接受的稀释剂和/或载体的药物组合物。
10.根据权利要求9的组成套合，其在第二部分包含舒马曲坦或其生理上可接受盐。
11.一种BIBN4096BS或其生理上可接受盐与另一活性抗偏头痛药物(A)组合的用途，它用于制造治疗或预防头痛，偏头痛或成簇性头痛的药物组合物。
12.根据权利要求11的用途，其特征为，药物(A)选自止吐剂，胃肠道蠕动促进剂，抗神精安定剂，抗忧郁剂，神经激素-拮抗剂，抗惊厥剂，组胺-H1-受体拮抗剂，抗蕈毒剂，β-阻断剂，α-激动剂及α-拮抗剂，麦角碱，温和镇痛剂，非类固醇消炎剂，皮质类固醇，钙-拮抗剂及5-HT1B/1D激动剂。
13.根据权利要求12的用途，其特征为，药物(A)选自5-HT1B/1D激动剂及麦角碱中。
14.根据权利要求13的用途，其特征为，该麦角碱为麦角胺或二氢麦角胺或其生理上可接受盐，而5-HT1B/1D激动剂为阿莫曲坦，阿维曲坦，依利曲坦，夫罗曲坦，那拉曲坦，利札曲坦，舒马曲坦或佐米曲坦或其生理上可接受盐。
15.根据权利要求14的用途，其特征为，药物(A)为舒马曲坦，佐米曲坦，或二氢麦角胺或其生理上可接受盐。
16.BIBN4096BS或其生理上可接受盐的用途，它用于制造根据权利要求7至10中任一项的药物组合物，或套合。
全文摘要
本发明是关于头痛，偏头痛，或成簇性头痛的治疗或预防方法，该方法包含共给药一种有疗效量的化合物A＝1[N
文档编号A61K31/4196GK1543347SQ02816132
公开日2004年11月3日 申请日期2002年8月10日 优先权日2001年8月17日
发明者亨利·杜兹, 克劳斯·鲁道夫, 沃尔夫冈·埃伯莱因, 鲁道夫, 亨利 杜兹, 冈 埃伯莱因 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司