专利名称：一种预防冠心病介入治疗后再狭窄和/或治疗冠心病的药物及其制备方法
技术领域：
本发明属于一种中药制剂及其制备方法，特别是涉及预防冠心病介入治疗后再狭窄和治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法。
背景技术：
对冠心病患者施行介入性治疗是一项较为成熟的医疗技术，它包括经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)和支架植入术等。目前世界上及我国已有越来越多的冠心病患者接受了介入性治疗。但是冠心病介入治疗后再狭窄(RS)是世界心血管病防治研究领域的焦点、难点，目前国际上尚缺乏真正有效的治疗、预防药物，往往病人需再次施行PTCA或支架植入。
国内在应用中药预防再狭窄方面已有一些研究，如已在临床应用的血府逐瘀制剂，研究较多的还有川芎嗪、水蛭素、大黄素、雷公藤红素、四逆汤及补阳还五汤等。但这些研究多局限于再狭窄的某一个环节，如平滑肌细胞增殖、血管肉膜增厚等，并且这些研究多是在家兔或大鼠球囊损伤模型上进行，国内尚未见用猪再狭窄模型进行中药抑制再狭窄形成的实验研究报导。
冠心病心绞痛的中药制剂除针剂外目前国内大多数属三类药品的中药片剂和胶囊制剂，大多为中药粗提物，有效部位入药的较少，如以葛根总黄酮用于冠心病的治疗属二类药品的中药制剂，尤其是二味以上中药有效部位组成的中药制剂很少。
发明内容
本发明的目的是研制一种可有效预防冠心病介入治疗后再狭窄的中药制剂，同时这种中药制剂又是有效治疗冠心病心绞痛的药物。
本发明的又一目的是提供用于有效预防冠心病介入治疗后再狭窄药物及治疗冠心病心绞痛药物有效成份的提取工艺及药物的制备方法。
中药川芎为伞型植物川芎(Liqusticum Cnuanxioq Hort)的干燥根茎。中医认为川芎辛温无毒，为血中气药，具有活血理气、通阳止痛之效。中药赤芍为毛莨料植物芍药(Paeonca Lactifiora Pall)的干燥根茎，赤芍苦平无毒，具有化血散瘀、疏通血脉之功。
本发明的技术方案是以中药川芎、赤芍为原料采用先进的工艺方法经提取纯化精制，分别制备出川芎总有效部位——川芎提取物及赤芍总有效部位——赤芍提取物。以川芎提取物与赤芍提取物为有效成分合理配制可用于预防冠心病介入治疗后再狭窄和/或治疗冠心病心绞痛的药物。
本发明的具体内容如下一、川芎提取物的制备1、提取工艺取川芎粗粉(过20目筛)，用16倍量80％乙醇回流提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至每毫升含生药0.5g，醋酸乙酯萃取，所得萃取液用2％的氢氧化钠萃取，萃取液用盐酸调至酸性，滤液通过大孔树脂柱，用水洗脱大孔树脂至洗脱液中氯离子为阴性，用40％乙醇洗脱。回收乙醇，真空干燥，即得川芎提取物。(工艺流程如图1所示)2、性状川芎提取物为棕色无定形粉未，气特异、味微苦、易溶于甲醇、乙醇、醋酸乙酯、碱水。
3、含量测定川芎提取物中主要含有对心血管有活性作用的阿魏酸，并含有大量的川芎酚酸。经测定表明川芎提取物中阿魏酸不得少于10.0％，川芎酚酸不得少于70.0％。
二、赤芍提取物的制备1、提取工艺取赤芍粗粉(过20目筛)以16倍量80％乙醇回流提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至每毫升含生药1g，置0-4℃冷藏24小时，滤过，滤液通过大孔树脂柱，用水冲洗大孔树脂至洗脱液中还原糖呈阴性，用30％乙醇洗脱。回收乙醇，得提取物粗膏，粗膏加醋酸乙酯回流提取，滤过，回收醋酸乙酯，真空干燥，得赤芍提取物。(工艺流程如图2所示)。
2、性状赤芍提取物为棕黄色无定形粉未，气特异、味苦。易溶于水、甲醇、乙醇、醋酸乙酯，在石油醚中不溶。
3、含量测定赤芍提取物主要含有对心血管方面有活性作用芍药总甙，并含有大量的赤芍酚酸。经测定表明赤芍提取物中芍药总甙不得低于50.0％，赤芍酚酸不得少于8.0％。
三、芎芍胶囊的制备1、组份(重量份)川芎提取物20-80份赤芍提取物80-20份2、制法取川芎提取物和赤芍提取物粉碎成细粉，与口服辅料混合用85％乙醇溶液湿法制粒，干燥后装入胶囊即得。
本发明的以川芎提取物和赤芍提取物为有效成分制备的药物中还可加入药学上可接受的载体，所述载体包括药学领域常规使用的辅料。还可制成片剂、颗粒剂、口服液等口服制剂以及针剂。
四、药效学试验结果1、芎芍胶囊在预防冠心病介入性治疗后再狭窄方面的药效试验，采用国际公认的球囊扩张损伤猪冠状动脉造成再狭窄(RS)的动物模型和内皮素(FT)致培养兔胸主动脉平滑肌细胞(SMC)增殖模型，系统观察了芎芍胶囊预防冠状动脉介入治疗后RS的药效。结果表明芎芍胶囊可明显抑制猪冠状动脉球囊损伤后内膜增厚和病理性血管重塑、减少管腔丧失、抑制再狭窄形成。
2、芎芍胶囊在治疗冠心病心绞痛方面的药效试验采用结扎冠状动脉健康杂种犬、Wistar大鼠心肌缺血模型及Wistar大鼠心肌缺血再灌注损伤模型进行了芎芍胶囊的药效试验。结果表明芎芍胶囊具有抗心肌缺血、抗脂质过氧化、减少心肌细胞酶漏出具有抗心肌缺血、抗血小板聚集和血栓形成、改善血液流变性及一定的保护心脏收缩扩张功能等作用。
五、毒理试验结果以最大浓度、最大体积对小鼠和大鼠灌胃给药、试验观察一周，测得最大耐受量分别为8g/kg体重和6g/kg体重，相当于临床人用量的848倍和636倍；经皮下注射芎芍胶囊混溶液测定小鼠半数致死量LD50为1.84g/kg，相当于临床用量的195倍。
分别以相当于临床或人用药剂量的90倍、30倍和10倍给大鼠连续灌胃24周，未发现明显毒副作用，停药2周后观察亦未发现延迟性毒性反应。分别以相当于临床成人用量的50倍和5倍给Beaqla犬连续灌胃24周，停药2周观察无明显影响，对主要脏器病理检查未见毒性反应。
试验结果表明芎芍胶囊是一安全无毒的药物。
六、临床观察试验1、对预防冠心病介入治疗后再狭窄的临床观察选择82例经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)或支架植入术成功的冠心病患者，随机分为西药常规治疗组(对照组)42例和西药加芎芍胶囊组40例。对患者术后6个月的心绞痛复发血瘀积分变化、运动平板试验、心肌核素扫描、冠状动脉造影等进行随访观察，结果如下两组共有34人复查冠状动脉造影，加中药组14人，其中再狭窄5人；对照组20人，其中再狭窄15人，两组对比有明显差异。加中药组心绞痛复发率和急性心肌梗死发生率也显著低于对照组。临床用药过程中未发现明显毒副作用。
2、芎芍胶囊治疗冠心病心绞痛的初步临床观察选择冠心病心绞痛患者60例，随机分为两组，其中芎芍胶囊组30例，男16例，女14例，年龄61.90±8.68岁，病程5.67±5.95年；西药常规治疗组30例，男11例，女19例，年龄61.41±6.75岁，病程6.24±5.74年。两组病人的一般情况基本相似，具有可比性。观察结果如下A、心绞痛疗效芎芍胶囊组、西药常规治疗组临床心绞痛总有效率分别为90.00％和76.67％，两组比较有明显差异(P＜0.05)，芎芍胶囊可明显改善胸闷、心悸等自觉症状和唇暗、舌有瘀斑、脉涩等瘀血体征。B、心电图疗效芎芍胶囊组、西药常规治疗组总有效率分别为66.67％和40.00％，两组间有显著差异(P＜0.05)。
对本发明药物芎芍胶囊进行临床观察，服药组病人每日3次给药，每次2粒，每粒0.25g，连续服用半年，可有效地预防冠心病介入治疗后再狭窄的发生，并减少心绞痛复发及急性心肌梗死事件的发生。
本发明采用先进合理的工艺以中药材川芎、赤芍为原料经提取纯化精制制备出中药有效部位川芎提取物和赤芍提取物，并以其为活性成份制备用于预防冠心病介入治疗后再狭窄和治疗冠心病心绞痛有较理想的动物实验结果和临床应用效果。该药物无毒副作用，有较为明确的质控标准，是理想的中药制剂。
我国目前每年约有2万多冠心病患者行PTCA及/或支架术，世界范围已有100多万患者接受PTCA治疗。本发明药物可明显减少再狭窄的发生，为患者节省了大量的再次施行PTCA术及/或支架术的昂贵的费用。解决了目前预防冠心病介入治疗后再狭窄没有特效药物的难题。
冠心病心绞痛为常见病多发病，目前国内治疗该病药物II类中药多为针剂，本发明药物以有效部位为组份，有可靠的疗效，服用方便，为冠心病心绞痛患者提供了一种良药。
图1为川芎提取物提取工艺流程图。
图2为赤芍提取物提取工艺流程图。
图3为芎芍胶囊制备工艺流程图。
具体实施例方式实施例1川芎提取物的制备取川芎加工为粗粉(过20目筛)，称取50kg，加入800kg，浓度为80％的乙醇回流提取二次，每次1.5小时，滤过弃去药渣，合并滤液回收乙醇，浓缩至每毫升含生药0.5g，醋酸乙酯萃取水液弃去，萃取液用2％的氢氧化钠萃取，回收醋酸乙酯，萃取液用盐酸调至酸性，滤液通过D101大孔树脂柱，用水洗脱大孔树脂至洗脱液中氯离子为阴性，用40％乙醇洗脱。回收乙醇将膏状川芎提取物真空干燥。得川芎提取物0.358kg，提取物得率0.716％。经分析测定川芎提取物中阿魏酸含量为12.26％，川芎酚酸为70.5％。
实施例2赤芍提取物的制备取赤芍加工为粗粉(过20目筛)，称取50kg，加入800kg浓度为80％的乙醇回流提取二次，每次1.5小时，滤过弃去药渣，合并滤液回收乙醇，浓缩至每毫升含生药1g，置0-4℃下冷藏24小时，滤过弃去沉淀物，滤液通过ZTC-1大孔树脂柱，用水冲洗大孔树脂至洗脱液中还原糖呈阴性，用30％乙醇洗脱，回收乙醇得提取物粗膏，粗膏加醋酸乙酯回流提取，滤过，回收醋酸乙酯，真空干燥得赤芍提取物1.55kg，提取物得率3.1％。经分析测定赤芍提取物中芍药甙含量为53.74％。赤芍酚酸9.1％。
实施例3芎芍胶囊的制备取川芎提取物20g，赤芍提取物80g，粉碎成细粉与微晶纤维素127g混匀过筛，喷入85％乙醇适量，制成1000粒颗粒，干燥装入胶囊即得。
实施例4芎芍胶囊的制备取川芎提取物80g，赤芍提取物20g，粉碎成细粉与微晶纤维素127g混匀过筛，喷入85％乙醇适量，制成1000粒颗粒，干燥装入胶囊即得。
实施例5芎芍胶囊的制备取川芎提取物35g，赤芍提取物75g，粉碎成细粉与微晶纤维素140g混匀过筛，喷入85％乙醇适量，制成1000粒颗粒，干燥装入胶囊即得。
实施例6、芎芍胶囊抗结扎冠状动脉犬急性心肌缺血的实验利用结扎冠状动脉方法造成健康杂种犬急性缺血模型，从心肌缺血范围、程度、心肌梗死面积和心肌酶学的改变等方面观察芎芍胶囊抗心肌缺血的药效。实验数据如表1、2、3、4所示表1 各组犬心肌缺血程度(∑-ST，mv，X±S)组别 30min 60min120min 180min空白组 5.48±1.37**2.48±1.04**▲▲ 1.48±0.39**▲▲ 0.96±0.33**△△▲▲模型组 8.71±1.52 11.46±4.13 14.86±4.94▲ 17.34±5.73▲消心痛组 8.83±1.34 9.90±3.1411.54±4.49 12.98±3.45▲芎芍小量组 8.95±2.20 9.03±3.9410.03±3.54 9.24±3.01*芎芍大量组 8.91±2.73 9.26±3.237.66±3.62*8.36±1.53**△注和同时间模型相比*P＜0.05，**P＜0.01；和同时间消心痛组相比△P＜0.05。和自身30min相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
表2 各组犬心肌缺血范围(N-ST，导联数，X±S)组别 30min 60min120min180min空白组 5.00±1.41**1.20±0.45**▲▲ 0.80±0.45**▲▲ 0.60±0.55**▲▲模型组 9.20±2.59 9.80±1.4811.80±2.39 12.60±2.61消心痛组9.20±2.05 9.40±2.9710.60±2.19 9.20±1.30*芎芍小组9.00±2.55 9.40±2.3010.40±1.67 9.00±1.41*芎芍大组8.80±2.17 9.20±1.309.00±1.22*8.80±1.30*注和同时间模型组相比*P＜0.05，**P＜0.01；和自身30min相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
表3 各组犬心肌梗死面积(定量组织学测定N-BT染色X±S)组别动物数 梗死区/心肌总面积(％)模型组513.51±2.96消心痛组 58.43±2.56*芎芍小组 57.25±1.85**芎芍大组 55.88±2.51**注与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01表4各组犬梗死心肌占整个心脏的重量比(X±S，％)组别动物数 梗死心肌/整个心脏模型组53.60±1.01消心痛组 52.08±0.61*芎芍小组 51.73±0.36*芎芍大组 51.57±0.35**注和模型组相比*P＜0.05，**P＜0.01结论芎芍胶囊可明显减轻结扎冠状动脉犬的心肌缺血程度、范围，缩小结扎冠状脉犬的心肌梗死面积，减少结扎冠状动脉心肌酶的漏出。且在抗心肌缺血的同时不增加缺血心肌耗氧。
实施例7、芎芍胶囊对结扎冠状动脉犬血流动力学影响的实验。
如表5、6所示表5 各组急性结扎冠状动脉犬冠状动脉血流量(L/min，X±S)的变化组别 基础30min 60min 120min 180min空白组0.46±0.07 0.43±0.16 0.40±0.08 0.38±0.07*0.39±0.08**模型组0.44±0.08 0.39±0.09 0.31±0.05▲0.28±0.05▲▲ 0.22±0.03▲▲消心痛组 0.49±0.05 0.35±0.07▲▲ 0.33±0.06▲▲ 0.32±0.06▲▲ 0.33±0.05**▲▲芎芍小组 0.44±0.03 0.35±0.04▲▲ 0.32±0.04▲▲ 0.30±0.02▲▲ 0.30±0.05*▲▲芎芍大组 0.43±0.04 0.33±0.03▲▲ 0.30±0.01▲▲ 0.30±0.01▲▲ 0.32±0.02**▲▲注和同时间模型相比*P＜0.05，**P＜0.01；和自身基础值比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
表6 各组急性结扎冠状动脉犬心输出量(L/min，X±S)的变化组别基础 30min60min 120min 180min空白组1.98±0.43 1.78±0.55 1.77±0.46*1.57±0.46*1.52±0.44*模型组1.68±0.39 1.41±0.38 1.14±0.21▲ 1.00±0.17▲▲ 0.78±0.13▲▲消心痛组 1.76±0.17 1.30±0.23▲▲ 1.20±0.19▲▲ 1.16±0.18▲▲ 1.20±0.15**▲▲芎芍小组 1.74±0.14 1.34±0.22▲▲ 1.21±0.19▲▲ 1.10±0.14▲▲ 1.14±0.14**▲▲芎芍大组 1.72±0.13 1.28±0.28▲1.18±0.23▲▲ 1.18±0.06▲▲ 1.22±0.07**▲▲注和同时间模型组比*P＜0.05，**P＜0.01；和自身基础值比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
结论芎芍胶囊可增加结扎冠状动脉的冠状动脉血流量和心输出量，且有一定保护结扎冠状动脉犬心脏收缩和舒张功能的作用。
实施例8、芎芍胶囊活血化瘀作用的实验用肾上腺素造成SD大鼠应激的急性血瘀模型，通过血液流变学指标，观察芎芍胶囊对大鼠血液粘度、血小板聚焦血小板粘附、细胞聚集等指标的影响，观察芎芍胶囊对大鼠实验性血瘀模型活血化瘀的作用。具体实验数据如表7、8、9所示。
表7 川芎赤芍提取物不同比例对大鼠血液粘度的影响(X±S)血液粘度 (mpa.s)分组 动物数5S-110S-135S-1120S-1空白组 10 24.08±2.83**17.27±1.75**10.23±1.096.49±0.81模型组 10 33.19±4.68 22.83±3.09 11.59±1.847.32±0.76血府逐瘀胶囊组 10 29.22±3.63 20.92±2.38 12.02±1.247.25±0.60芎芍胶囊小剂量组10 32.71±5.84 22.66±3.52 12.32±1.627.62±0.80芎芍胶囊中剂量组10 28.90±2.35*21.77±2.29 11.53±1.027.04±0.64芎芍胶囊大剂量组9 23.03±7.15**16.07±4.90**9.01±2.64**5.43±1.46**注与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
表8 芎芍胶囊对大鼠对红细胞流变性的影响(X±S)红细胞变形指数(％)红细胞聚集指数 红细胞压积分组 动物数 100S-11500S-1％ ％ ％空白组 10 17.20±1.10*31.83±1.34*35.39±1.27**17.45±2.62**41.35±2.40模型组 10 33.19±4.6822.83±3.0911.59±1.84 22.82±4.2842.30±3.64血府逐瘀胶囊组 10 29.22±3.6320.92±2.3812.02±1.24 20.90±4.1442.00±1.73芎芍胶囊小剂量组10 32.71±5.8422.66±3.5212.32±1.62 21.51±3.6741.45±2.73芎芍胶囊中剂量组10 28.90±2.35*21.77±2.2911.53±1.02 18.94±2.60**41.65±2.04芎芍胶囊大剂量组10 23.03±7.15**16.07±4.90**9.01±2.64**17.73±2.32**41.65±2.05注与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01表9 川芎赤芍提取物不同比例对大鼠对血小板粘附、血小板聚焦的影响(X±S)血小板粘附率 血小板最大集率分组 动物数 ％ ％空白组 10 32.20±3.40**52.07±21.82模型组 10 37.83±6.0670.39±20.79血府逐瘀胶囊组 936.17±4.3761.40±14.87芎芍胶囊小剂量组10 37.65±3.3255.40±26.12芎芍胶囊中剂量组10 34.26±4.2749.19±18.89*芎芍胶囊大剂量组10 30.85±3.03**52.27±17.35注与模型组比较*P＜0.05结论芎芍胶囊可明显降低大鼠血小板GMP-140的血浆浓度和分子个数，抑制ADP、胶原诱导的大鼠血小板聚集，降低大鼠血液粘度降低大鼠红细胞聚集指数、提高其变形能力，降低血浆纤维蛋白原含量，抑制体外血栓形成。
实施例9、芎芍胶囊用于预防中国小型猪经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)后再狭窄的实验冠状动脉介入治疗后再狭窄是冠状动脉局部损伤后的一种过渡修复反应，其主要原因为球囊扩张对血管壁的损伤引起血小板粘附，聚焦并释放多种生长因子，进而刺激血管中膜SMC向内膜迁移和过渡增殖，并分泌大量细胞外基质(ECM)，造成血管内膜增生和病理性血管重塑，最终导致管腔狭窄。本实验目的是通过冠脉造影响病理形态学检查、免疫组化和放免检测等方法从管腔狭窄程度、病理性血管重塑、内膜增厚、血小板活化SMC的增殖等方面观察芎芍胶囊抗猪冠状动脉球囊损伤后再狭窄形成的药效作用。实验数据如表10、11、12、13、14、15、16、17。
表10 各组动物术前及术中相关基础值对照组普罗布考组血管通组 芎芍小剂量芎芍大剂量中国小型猪 7 6 5 6 5死亡数 2 1 0 1 0体重(kg)32.4±3.3631±2.74 31±1.58 32±3.32 30.4±2.19冠状动脉造影球囊动脉比 1.40±0.041.37±0.101.42±0.041.37±0.091.42±0.06冠状动脉扩张21.24±0.06 22.24±0.09 19.08±0.04 24.99±0.09 23.69±0.05(损伤后)(％)组织病理病理分级2.6±0.89 2.6±0.89 2.6±0.89 3±0 2.4±0.89损伤积分0.35±0.180.31±0.200.26±0.100.31±0.110.41±0.20注各组数据之间经统计学分析无显著性差异(P＜0.05)。
表11 各组形态学分析结果比较对照组 普罗布考组 血管通组 芎芍小剂量芎芍大剂量最大内膜厚度(mm)0.89±0.400.54±0.150.54±0.180.48±0.080.34±0.05*官腔面积(mm2) 0.90±1.181.35±0.831.35±0.901.88±0.912.01±0.88△IEL围绕面积(mm2) 2.20±0.652.16±0.642.00±0.522.62±1.032.52±0.76EEL围绕面积(mm2) 3.22±0.633.34±0.623.12±0.553.68±1.183.40±0.64中膜面积(mm2) 1.02±0.111.18±0.431.12±0.431.06±0.470.88±0.30新生内膜面积(mm2) 1.30±0.680.81±0.680.65±0.500.74±0.140.51±0.27残余管腔百分比(％) 34±3762±24△ 64±2870±7△△ 77±14△△管腔狭窄百分比(％) 66±3738±24△ 36±2830±7△△ 23±14△△增殖指数0.43±0.230.24±0.18△ 0.21±0.15△ 0.21±0.04△△0.16±0.09△△RS损伤指数 1.14±0.510.69±0.260.69±0.430.72±0.140.37±0.07*注与对照组相比，*P＜0.05；与对照组相比，△P＜0.05，△△P＜0.01，以损伤积分为协变量进行协方差分析。
表12 各组冠状动脉造影结果对比对照组普罗布考组 血管通组 芎芍小剂量 芎芍大剂量动脉直径(前，mm)2.20±0.33 2.05±0.33 1.94±0.122.22±0.49 2.12±0.34动脉直径(后，mm)2.66±0.34 2.49±0.30 2.31±0.082.75±0.47 2.62±0.45动脉直径(随访，mm) 1.34±0.82 1.75±0.47 1.63±0.341.97±0.51*2.03±0.30急性管腔获得(mm)0.43±0.17 0.51±0.10 0.47±0.090.58±0.03 0.55±0.11后期管腔丧失(mm)1.32±0.71 0.74±0.39**0.68±0.28*0.78±0.33**0.59±0.28**注各组数据之间经统计学分析无显著性差异(P＜0.05)。
与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，以急性管腔获得为协方差进行分析。
表13 各组对内膜增生及血管重塑所致后期管腔丧失的影响对照组 普罗布考组 血管通组 芎芍小剂量 芎芍大剂量各组综合急性管腔获得(mm) 0.43±0.170.51±0.10 0.47±0.09 0.58±0.03 0.55±0.11后期管腔丧失(mm) 1.32±0.710.74±0.39**0.68±0.28*0.78±0.33**0.59±0.28**平均内膜厚度×2(mm) 0.71±0.420.35±0.29*0.29±0.24*0.28±0.03**0.21±0.12**血管重塑(mm) 0.60±0.390.39±0.22 0.39±0.14 0.50±0.31*0.37±0.23**内膜增生所占比重(％) 51±1542±19 35±25 44±27 35±1941±20血管重塑所占比重(％) 49±1558±19 65±25 56±27 65±1959±20注各组数据之间经统计学分析无显著性差异(P＜0.05)。
与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，以急性管腔获得为协方差进行分析。
表14 猪冠状动脉球囊损伤后3天各组血浆GMP-140含量比较组别 例数 血浆GMP-140含量(mg/L)对照组 5100.8±12.35普罗布考组 594.14±13.51血管通组576.20±12.73芎芍小剂量组577.62±14.97芎芍大剂量组566.14±4.42*▲注*与对照组相比，P＜0.01，▲与普罗布考组比较，P＜0.05
表15各组药物对PCNA阳性细胞百分率的影响组别PCNA阳性细胞百分率(％)对照组 10.14±3.50普罗布考组 7.46±2.23％血管通组6.67±2.91％芎芍小剂量组7.15±2.50％芎芍大剂量组4.87±1.59％*注*与对照组相比，P＜0.01*，▲与普罗布考组比较，P＜0.05表16 各组免疫组化染色胶原I型阳性表达面积的比较(μm2)组别 胶原I型阳性表达面积对照组 8379.28±2073.22普罗布考组 7706.98±1934.07血管通组 5765.24±1627.87*芎芍小剂量组 5989.49±1533.97芎芍大剂量组 3949.45±1204.76**注*与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01表17 各组药物对凋亡细胞阳性表达面积率的影响组别 凋亡细胞阳性表达面积率(％)对照组3.72±2.09普罗布考组4.52±2.70％血管通组 6.71±3.09％芎芍小剂量组 8.58±3.84％*芎芍大剂量组 10.43±4.52％**注与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01结论芎芍胶囊具有抑制猪PTCA后内膜增生和病理性血管重塑，减少管腔丧失，抑制血小板活化，减少新生内膜胶原沉积，抑制SMC增生和诱导SMC凋亡作用。
权利要求
1.一种预防冠心病介入治疗后再狭窄和/或治疗冠心病心绞痛的药物，其特征为该药物主要由川芎提取物和赤芍提取物组成的药剂。
2.根据权利要求1所述的预防冠心病介入治疗后再狭窄和/或治疗冠心病心绞痛的药物，其特征为所述药物主要组分重量配比为川芎提取物 20-80份 赤芍提取物 80-20份
3.根据权利要求1或2所述的预防冠心病介入治疗后再狭窄和/或治疗冠心病心绞痛的药物，其特征为所述药物为芎芍胶囊，由下列组分组成川芎提取物 35份赤芍提取物 75份微晶纤维素 140份
4.根据权利要求1或2所述的预防冠心病介入治疗后再狭窄和/或治疗冠心病心绞痛的药物，其特征为所述的药剂是任何一种药剂学上所述的剂型。
5.根据权利要求1所述的预防冠心病介入治疗后再狭窄和/或治疗冠心病心绞痛的药物，其特征为所述的川芎提取物的制备方法是取川芎粗粉(过20目筛)，用16倍量80％乙醇回流提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至每毫升含生药0.5g，醋酸乙酯萃取，所得萃取液用2％的氢氧化钠萃取，萃取液用盐酸调至酸性，滤液通过大孔树脂柱，用水洗脱大孔树脂至洗脱液中氯离子为阴性，用40％乙醇洗脱，回收乙醇，真空干燥，即得川芎提取物。
6.根据权利要求1所述的预防冠心病介入治疗后再狭窄和/或治疗冠心病心绞痛的药物，其特征为所述的赤芍提取物的制备方法是取赤芍粗粉(过20目筛)以16倍量80％乙醇回流提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至每毫升含生药1g，置0-4℃冷藏24小时，滤过，滤液通过大孔树脂柱，用水冲洗大孔树脂至洗脱液中还原糖呈阴性，用30％乙醇洗脱，回收乙醇，得提取物粗膏，粗膏加醋酸乙酯回流提取，滤过，回收醋酸乙酯，真空干燥，得赤芍提取物。
7.根据权利要求5所述的川芎提取物，其特征为川芎提取物的主要活性成分及含量为阿魏酸不少于10％，川芎酚酸不少于70％。
8.根据权利要求6所述的赤芍提取物，其特征为赤芍提取物的主要活性成分及含量为芍药总甙不少于50％，赤芍酚酸不少于8％。
9.制备权利要求3所述的预防冠心病介入治疗后再狭窄和/或治疗冠心病心绞痛的药物芎芍胶囊的制备方法，其特征为该药物由下述方法制备(1)川芎提取物的制备取川芎粗粉(过20目筛)，用16倍量80％乙醇回流提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至每毫升含生药0.5g，醋酸乙酯萃取，所得萃取液用2％的氢氧化钠萃取，萃取液用盐酸调至酸性，滤液通过大孔树脂柱，用水洗脱大孔树脂至洗脱液中氯离子为阴性，用40％乙醇洗脱，回收乙醇，真空干燥，即得川芎提取物；(2)赤芍提取物的制备取赤芍粗粉(过20目筛)以16倍量80％乙醇回流提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至每毫升含生药1g，置0-4℃冷藏24小时，滤过，滤液通过大孔树脂柱，用水冲洗大孔树脂至洗脱液中还原糖呈阴性，用30％乙醇洗脱，回收乙醇，得提取物粗膏，粗膏加醋酸乙酯回流提取，滤过，回收醋酸乙酯，真空干燥，得赤芍提取物；(3)芎芍胶囊的制备取川芎提取物和赤芍提取物粉碎成细粉，与适量口服辅料混合用85％7醇溶液湿法制粒，干燥后装入胶囊即得。
全文摘要
本发明公开了一种中药制剂，特别是涉及预防冠心病介入治疗后再狭窄和/或治疗冠心病心绞痛的中药制剂。以中药川芎、赤芍为原料采用先进的工艺方法提取，纯化精制分别制备出川芎总有效部位——川芎提取物及赤芍是有效部位——赤芍提取物。以川芎提取物20－80份与赤芍提取物80－20份为活性成分可制成可用于预防冠心病入治疗后再狭窄和治疗冠心病心绞痛的药物，此药物可为胶囊、片剂、颗粒剂等口服剂及针剂，并取得理想的动物试验结果和临床治疗效果。本发明药物无毒副作用解决了预防冠心病介入治疗后再狭窄没有特效药的问题，也为治疗冠心病心绞痛提供了一种理想的药物。
文档编号A61P9/00GK1515276SQ0310017
公开日2004年7月28日 申请日期2003年1月8日 优先权日2003年1月8日
发明者陈可冀, 史大卓, 徐浩, 马晓昌, 徐凤芹 申请人:北京国际生物制品研究所