专利名称：一种降血压组合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种降血压药物，具体属于一种具有快速降低血压作用的组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
高血压是一种危害大众健康的常见疾病，病因复杂且存在个体因素，需根据病情合理用药。目前降压药物种类较多，按其作用部位及作用机制可分为如下八类(见表1)(1)利尿降压药；(2)β肾上腺素受体阻断药；(3)血管扩张剂；(4)钙通道阻滞剂；(5)血管紧张素转化酶抑制剂；(6)中枢神经和交感神经抑制剂；(7)酶抑制剂；(8)血管紧张素II受体拮抗剂。
在高血压病程中，由于某种因素的刺激引起血压急剧或显著升高，导致重要脏器发生严重功能障碍或衰竭，甚至危及生命的现象称为高血压急症，它在原发性高血压和继发性高血压的任何时期均可发生。此时，迅速选用有效降压药物，在最短时间内(数分至1小时)将血压降至安全水平，恢复和纠正已发生障碍的器官功能是治疗高血压急症的关键。但在迅速降压过程中，有时药物的不良反应可抵消血压下降所取得的益处，如肼苯哒嗪能反射性地引起心率和心排血量增加，从而引起心悸和心绞痛，甚至发生心肌梗死。又如，硝普钠(sodium nitroprosside)是心血管急症最常用的药物之一，它作用强、起效快，可均衡地扩张动脉和静脉系统，降压效果确切，但它一是见光易分解，二是长期应用可产生氰化物蓄积，导致乳酸性酸中毒，三是其中间代谢产物需转化为硫氰酸盐后从肾脏排泄，故在肝肾功能不全及心衰时必须慎用。
表1列出常见的高血压急症治疗药物，但每种药物都有一定的副作用。可见，开发降压迅速、效果明显、副作用少的降压产品成为当务之急。
表1高血压急症的常用治疗药物
注资料引自“叶平，李小鹰主编，高血压的诊断与治疗，北京人民军医出版社，2000406-413。”三、发明内容本发明的目的在于提供一种降压迅速、副作用少、生产工艺简单、价格低廉的降血压组合物。
本发明提供的一种降血压组合物由亚硫酸钠(Na2SO3)和亚硫酸氢钠(NaHSO3)按摩尔比4∶1-2∶1构成，所用溶剂为灭菌消毒的生理盐水、双蒸水或蒸馏水。亚硫酸钠(Na2SO3)和亚硫酸氢钠(NaHSO3)最佳摩尔比3∶1，浓度为Na2SO30.135mol/L至0.36mol/L，NaHSO30.045mol/L至0.12mol/L。例如，配制0.18mol/L Na2SO3和0.06mol/L NaHSO3的组合物，需要称取1.1342g Na2SO3和0.3122g NaHSO3，将它们混合后用生理盐水溶解并定容至50ml。
本发明提供的降血压组合物的制备方法包括如下步骤(1)将生理盐水灭菌消毒；(2)用上述生理盐水作溶剂，将Na2SO3和NaHSO3按摩尔比4∶1-2∶1混合，配成一定体积的组合物，使pH介于6.0-8.0之间；
(3)将上述组合物分装于洁净、灭菌的玻璃容器内，密封备用。
所述的溶剂生理盐水可以用双蒸水或蒸馏水代替。
与现有技术相比本发明具有如下特点和效果首先，本发明使用的原料Na2SO3和NaHSO3为常用的化学试剂，常作为抗氧化剂、保鲜剂等大量用于工业、食品及制药行业中，来源广泛，价格低廉。
其次，本发明制备方法简单，亚硫酸钠溶液呈碱性，亚硫酸氢钠溶液呈酸性，二者以摩尔比4∶1-2∶1混合后溶液呈中性，而且互相不发生反应，不影响各自的效果。本发明利用Na2SO3和NaHSO3的这些性质，将它们按一定比例组合起来，用于降低血压方面的应用，尤其是用于高血压急症方面的治疗具有实用意义。
再次，经过为期半年多的动物试验，证明该组合物确实能够降低大鼠血压，且作用迅速，可作为制备治疗高血压病药物的应用。通过对Wistar大鼠做的动物试验表明(1)该组合物按高于一定浓度(68.04mg Na2SO3/kg体重和18.32mg NaHSO3/kg体重)注射后可引起大鼠血压显著降低。血压降低值与组合物浓度之间有一定的剂量依赖关系。
(2)只要每天给予同样剂量的该组合物，大鼠血压均可降低。
(3)该组合物降压迅速，注射后20分钟内血压显著降低，但它引起的血压降低有时间效应，20分钟后血压有逐渐恢复正常的趋势。说明该组合物在体内代谢转化较快，副作用少。
四
图1是不同浓度组合物影响大鼠血压下降的百分率曲线图。
图1中纵坐标为血压降低百分率(％)；横坐标为组合物溶液剂量，L为剂量I组；M为剂量II组；H为剂量III组；SH为剂量IV组。
图2是不同浓度组合物对大鼠血压的亚急性试验的曲线图。
图2中纵坐标表示血压值(mmHg)；横坐标表示注射天数(d)；符号 对照组， 剂量I组 剂量III组；图中统计学检验结果*表示P＜0.05； **表示P＜0.01。
五具体实施例方式
实施例1，降血压组合物的制备溶液A[Na2SO3]0.09mol/L，[NaHSO3]0.03mol/L。称取Na2SO30.5671g、NaHSO30.1561g，混和后用生理盐水溶解并定容至50ml。Na2SO3和NaHSO3二者之比为3∶1(摩尔比)，pH7.104。将此组合物分装于洁净、灭菌的玻璃容器内，密封备用。给大鼠注射后相当于45.36mgNa2SO3/kg体重和12.48mg NaHSO3/kg体重。
溶液B[Na2SO3]0.135mol/L，[NaHSO3]0.045mol/L。称取Na2SO30.8507g、NaHSO30.2341g，混和后用生理盐水溶解并定容至50ml。Na2SO3和NaHSO3二者之比为3∶1(摩尔比)，pH7.041。将此组合物分装于洁净、灭菌的玻璃容器内，密封备用。给大鼠注射后相当于68.04mgNa2SO3/kg体重和18.32mg NaHSO3/kg体重。
溶液C[Na2SO3]0.18mol/L，[NaHSO3]0.06mol/L。称取Na2SO31.1342g、NaHSO30.3122g，用生理盐水溶解并定容至50ml。Na2SO3和NaHSO3二者之比为3∶1(摩尔比)，pH7.025。将此组合物分装于洁净、灭菌的玻璃容器内，密封备用。给大鼠注射后相当于90.72mgNa2SO3/kg体重和24.96mg NaHSO3/kg体重。
溶液D[Na2SO3]0.36mol/L，[NaHSO3]0.12mol/L。称取Na2SO32.2684g、NaHSO30.6244g，混和后用生理盐水溶解并定容至50ml。Na2SO3和NaHSO3二者之比为3∶1(摩尔比)，pH6.904。将此组合物分装于洁净、灭菌的玻璃容器内，密封备用。给大鼠注射后相当于191.44mgNa2SO3/kg体重和49.92mg NaHSO3/kg体重。
实施例2，降血压组合物的动物试验(1)取实施例1中所配制的组合物进行动物试验。
(2)实验动物Wistar大鼠购自山西省中医研究所动物房，鼠龄7-8周，体重180-200g。
(3)血压测量仪器采用中日友好临床医学研究所生产的RBP-1型大鼠血压测定仪测量鼠尾动脉收缩压。测量时重复6次测压，以6次的均值作为每只大鼠鼠尾收缩压。
(4)测定步骤大鼠购回后喂养于实验室动物房，自由进食、饮水，每日上下午各测血压一次，一是为使这些大鼠适应测量环境，二是测其本底值，连续测七天，计算其平均值和标准差。按照本底血压值给大鼠分组，使每组动物的血压平均值相同或接近。第八天时进行正式试验，对照组腹腔注射生理盐水(按0.4ml/100g体重)，试验组注射不同浓度的Na2SO3-NaHSO3组合物(按0.4ml/100g体重)。根据不同目的，在不同时刻测量大鼠血压。
(5)测定结果采用t检验法对实验组与对照组之间的差异进行显著性检验，P＜0.05为差异显著。
①急性试验，即头一次注射后立即测量大鼠血压的变化情况(表2)。
由表2可见，注射溶液B、C、D后，大鼠血压均显著降低，说明当组合物浓度大于等于[Na2SO3]0.135mol/L、[NaHSO3]0.045mol/L时可引起血压下降。而且随着浓度升高，血压降低百分率也在加大(图1)，说明该组合物导致大鼠血压降低有一定的剂量依赖关系。
表2不同浓度的组合物注射后立即测定大鼠血压值 单位mmHg
注每组动物数为4，表内数据为x±d，注射前与注射后相比**P＜0.01***P＜0.001
②亚急性试验，从开始注射后的第二天算起，连续注射6天，每天下午4点开始，注射完后立即测量大鼠血压(每组动物数为6)。
以溶液A[Na2SO3]0.09mol/L，[NaHSO3]0.03mol/L进行注射后与对照相比(对照注射生理盐水)无显著性差异，而以高于溶液A一倍浓度的溶液C[Na2SO3]0.18mol/L，[NaHSO3]0.06mol/L进行注射，则大鼠血压显著或极显著下降(p＜0.05或p＜0.01)，6天内只要每天注射，血压每天都处于降低状态(图2)。
③该组合物对大鼠血压影响的时间效应给大鼠注射一定浓度(剂量III组)的组合物后在不同时间观察血压的变化情况(表3)。血压在注射后立即测量时降低较明显，随着时间的延长，逐渐恢复正常。可见，该组合物降压迅速，但恢复得也快，说明它在体内的代谢转化速度很快。
表3该组合物引起血压降低的时间效应
注与对照相比*P＜0.05；**P＜0.01.
(6)测量血压期间，每天给大鼠称重，对照组和组合物注射组在进食量和体重增长方面均未见明显差异。
(7)结论通过动物实验表明，该组合物在一定浓度范围内(Na2SO3浓度为0.135mol/L至0.36mol/L，NaHSO3浓度为0.045mol/L至0.12mol/L，二者摩尔比3∶1。配制的组合物按0.4ml/100g体重腹腔注射于大鼠给药剂量范围相当于按68.04mg Na2SO3/kg体重和18.32mgNaHSO3/kg体重给药以及191.44mg Na2SO3/kg体重和49.92mg NaHSO3/kg体重给药)可有效地迅速降低血压，因而可作为制备治疗高血压病药物的应用。
权利要求
1.一种降血压组合物，其特征在于由亚硫酸钠(Na2SO3)和亚硫酸氢钠(NaHSO3)按摩尔比4∶1-2∶1构成，所用溶剂为生理盐水、双蒸水或蒸馏水。
2.根据权利要求1所述的一种降血压组合物，其特征在于亚硫酸钠(Na2SO3)和亚硫酸氢钠(NaHSO3)最佳摩尔比3∶1，浓度为Na2SO30.135mol/L至0.36mol/L，NaHSO30.045mol/L至0.12mol/L。
3.根据权利要求1所述的一种降血压组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将生理盐水灭菌消毒；(2)用上述生理盐水作溶剂，将Na2SO3和NaHSO3按摩尔比4∶1-2∶1混合，配成一定体积的组合物，使pH介于6.0-8.0之间；(3)将上述组合物分装于洁净、灭菌的容器内，密封备用。
4.根据权利要求3所述的一种降血压组合物的制备方法，其特征在于所述的溶剂生理盐水可以用双蒸水或蒸馏水代替。
5.根据权利要求1所述的一种降血压组合物的用途，其特征在于可作为制备治疗高血压病药物的应用。
全文摘要
一种降血压组合物，其特征在于由亚硫酸钠(Na
文档编号A61K33/04GK1513472SQ03147339
公开日2004年7月21日 申请日期2003年7月7日 优先权日2003年7月7日
发明者孟紫强, 耿红, 白巨利, 张健彪, 张欣 申请人:山西大学