专利名称：高药物载荷片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含在此称为化合物I的4-(4-甲基哌秦-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺或其可药用盐的药物片剂。
化合物I的游离碱及其可药用盐在欧洲专利申请0564409中公开。化合物I的甲磺酸盐以及化合物I的甲磺酸盐的α和β晶形在国际专利申请WO99/03854中公开。
通常，所开具的用于治疗白血病的化合物I的甲磺酸盐的日剂量较高，例如成年人400-800mg。因此，需要方便施用者并能提供化合物I的日剂量的口服剂型。
因此，本发明提供了具有高药物载荷的片剂，其包含以约30％至80％、例如至少约35、40、45或55％至约例如60、65、70、75或80％、优选大于55％的量存在的药理学有效量的化合物I或其可药用盐。具体而言，化合物I的量可以是基于片剂总重量计45至80％，例如50至70％。
化合物I可以是游离碱形式或其可药用盐形式，例如单甲磺酸盐形式。活性部分相当于游离碱形式的化合物I。例如，119.5mg化合物I的甲磺酸盐相当于100mg化合物I游离碱活性部分。
本发明还提供了包含以下成分的片剂(a)药理学有效量的化合物I，和
(b)至少一种适于制备片剂的可药用赋形剂，其中以基于片剂总重量计的活性部分的含量百分比计算，化合物I或其可药用盐的量为约30％至80％，例如至少约35、40、45、50或55％至约例如60、65、70、75或80％，优选大于55％。具体而言，化合物I的量可以是基于片剂总重量计，活性部分为45至80％，例如50至70％。
另一方面，本发明提供了其中化合物I为晶体形式的片剂。
本发明的另一方面，使用化合物I的单甲磺酸盐。
在本发明的一项优选实施方案中，化合物I的单甲磺酸盐为晶体形式，例如α或β晶形，最优选化合物I的单甲磺酸盐为β晶形。
片剂中可以存在一种或多种可药用赋形剂，例如常规使用的那些，例如(1.1)至少一种粘合剂，例如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素，(1.2)至少一种崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮，例如Crospovidone，(1.3)至少一种助流剂，例如胶态二氧化硅，(1.4)至少一种润滑剂，例如硬脂酸镁和/或(1.5)基础包衣(basic coating)。在本发明的片剂中，使用微晶纤维素作为粘合剂。
参考了大量关于这些主题的文献，在此提及的其它赋形剂以及操作方法具体参见Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，编辑ArthurH.Kibbe，美国药学会，华盛顿，美国和药学出版社，伦敦；和Lexikon derHilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik and angrenzende Gebiete，编辑H.P.Fiedler，第4版，Edito Cantor，Aulendorf以及更早的版本，在此将其引入作为参考。
粘合剂(1.1)包括但不限于淀粉，例如马铃薯、小麦或玉米淀粉；微晶纤维素，例如产品如Avicel、Filtrak、Heweten或Pharmacel；羟丙基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素-2910型USP、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，例如BASF的PovidoneK30。优选使用羟丙基甲基纤维素-2910型USP。
本发明的适宜崩解剂(1.2)包括但不限于玉米淀粉；CMC-Na；CMC-Ca；微晶纤维素；交联PVP，例如已知的以商标名Crospovidone、Polyplasdone市售可得的、由ISP公司市售可得的交联PVP或KollidonXL；海藻酸；藻酸钠和瓜尔胶。优选使用交联PVP，例如Crospovidone。
作为助流剂(1.3)，可以使用以下物质中的一种或多种二氧化硅；胶态二氧化硅，例如无水胶态二氧化硅，例如Aerosil200、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉和滑石粉。优选使用无水胶态二氧化硅或/和胶态二氧化硅。
作为润滑剂(1.4)，可以使用以下物质中的一种或多种硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸钙、PEG 4000-8000和/或滑石粉。优选使用硬脂酸镁。
根据具体需要的片剂性质，可通过常规实验选择和使用这些赋形剂中的一种或多种。
根据本发明，粘合剂(1.1)的量可以为基于片剂总重量计约1至40％，优选1至30％，特别是1至25％。
崩解剂(1.2)的量可以为基于片剂总重量计5至40％，例如10至35％。
助流剂(1.3)的量可以为基于片剂总重量计0.1至10％，特别是0.1至5％，例如0.5至3％或为基于片剂总重量计2至4％。
润滑剂(1.4)的量可以为基于片剂总重量计0.1至5％，例如0.5至2％。
基础包衣(1.5)的量可以为基于片剂总重量计1至10％，优选1.5至5％。
应当理解任何一种给出的赋形剂均可以例如作为崩解剂、粘合剂、助流剂和/或润滑剂发挥一种以上的作用。
在本发明的一个优选方面，片剂包含以下赋形剂基于片剂总重量计总量为约1％至25％的一种或多种粘合剂，基于片剂总重量计总量为约10％至35％的一种或多种崩解剂，基于片剂总重量计总量为约0.5％至3％的一种或多种助流剂，和/或基于片剂总重量计总量为约0.5％至2％的一种或多种润滑剂。
类似地，每种赋形剂的绝对量和相对于其它赋形剂的量取决于所需的片剂性质，并且也可以通过常规实验进行选择。例如，可以选择使片剂表现出对化合物I加速和/或延迟释放，同时具有或不具有活性剂释放的定量控制。优选选择使片剂表现出对化合物I、例如化合物I单甲磺酸盐的β晶形速释。
由于化合物I的片剂具有较高的易碎性合较差的抗磨性，所以发明人在制备化合物I的片剂时遇到了很多困难。而且，由于需要产品中具有高的药物载荷量，所以赋形剂(例如崩解剂)的用量范围受到了极大的限制。因此，市场上仍然需要用于口服的患者可以方便服用并接受的化合物I的剂型。
根据本发明，现已出乎意料地发现可获得包含化合物I的稳定的且方便的盖仑片剂。本申请人已发现片剂形式、特别是方便施用者且稳定的片剂形式的可药用口服固体剂型可以通过压制法制备片剂的方法获得。更具体而言，本发明的片剂可以通过制粒、优选湿法制粒，然后通过压制法制备。化合物I、特别是其甲磺酸盐表现出高的粒度，例如化合物I起始原料的60％的粒度大于或等于100μm，例如90％的颗粒小于或等于420μm。湿法制粒方法通常用粒度小于100μm的起始原料进行。
本发明的片剂的特点在于其含有高含量的化合物I和相对小量的赋形剂。这使得能制备体积小的片剂。在给定的单位剂量中，赋形剂的总量可以是基于片剂总重量计约70％或更少，更特别是约50％或更少。优选赋形剂含量为基于片剂总量以重量计约30至55％，更特别是35至50％。
对于给定的化合物I的单位剂量，本发明的片剂令人惊奇地使得可以以比迄今可能的体积更小的体积施用化合物I。尽管其具有高药物载荷，但本发明的片剂体积小，因此方便施用者。这使得患者的顺应性更好。
在另一项实施方案中，本发明提供了包含50mg至600mg、例如100mg至约400mg化合物I的片剂。最优选本发明的片剂为包含100mg化合物I的片剂和/或包含400mg化合物I的片剂。
相应地，本发明提供了包含相当于100mg和/或400mg化合物I游离碱的量的化合物I甲磺酸盐、例如化合物I甲磺酸盐α晶形和/或化合物I甲磺酸盐β晶形的片剂。最优选地，用于本发明的片剂的化合物I甲磺酸盐形式是β晶形。
根据本发明，制备片剂的方法包括以下步骤形成内相，将其与外相一起混合，压制所获得的混合物并任选地将片剂包衣。
内相包含化合物I。优选内相包含化合物I和一种或多种赋形剂，更优选一种或多种粘合剂，且最优选内相中的一种或多种粘合剂的量为约1至30％，优选1至20％，且更优选1至15％。本发明的内相的粘合剂优选为微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素。内相中的微晶纤维素的量可以是基于片剂总重量计约10至29％，特别是12至14％。内相中的羟丙基甲基纤维素的量可以是基于片剂总重量计1至5％，优选1至2％。将内相中的化合物I和可药用赋形剂与水一起进行混合，将混合物加工制粒，例如用湿法高剪切造粒机制粒以形成湿颗粒。然后可以将湿颗粒干燥，例如用流化床干燥器干燥。
本发明涉及制备包含外相的片剂的方法。外相包括内相与一种或多种赋形剂的混合物。将内相和外相的一种或多种赋形剂一起用例如扩散混合机进行混合。优选加入一种或多种粘合剂。最优选加入微晶纤维素。甚至更优选加入基于片剂总重量计1至10％的微晶纤维素。在本发明的一项优选实施方案中，外相中的微晶纤维素的量为基于片剂总重量计约5％。本发明的外相还可以包含一种或多种崩解剂，最优选Crospovidone。在一项优选实施方案中，外相中的崩解剂的量为约10至30％，优选12至25％，最优选约15％。
本发明的一个具体方面，在外相中混入一种或多种助流剂。
根据本发明，在外相中混入一种或多种润滑剂。
在本发明的另一方面，通过使用例如压片机压制内相和外相的混合物制备片剂。
任选地，可以将片剂包衣，优选如下所述进行。
在本发明的一项实施方案中，制备片剂的方法包括(a)形成内相，包括(i)将化合物I与可药用赋形剂一起进行混合(ii)湿法制粒(b)形成外相，包括(iii)向内相中加入其它可药用赋形剂并进行混合；(c)通过以下方法形成片剂(iv)压制步骤(iii)中获得的混合物，和任选地(d)包衣。
更具体而言，一方面，本发明提供了包括以下步骤的方法
(i)将化合物I与可药用赋形剂例如一种或多种粘合剂、例如微晶纤维素在高剪切混合机中混合；(ii)加入水，使混合物例如在高剪切混合机中进行润湿/揉捏，用具有旋转叶轮的筛磨进行过筛，然后在例如流化床干燥器中干燥；(iii)加入可药用赋形剂，例如过筛后的赋形剂，如一种或多种崩解剂，例如Crospovidone、一种或多种粘合剂，例如微晶纤维素、一种或多种助流剂，例如胶态二氧化硅，并例如在扩散混合机中混合；(iv)加入可药用赋形剂如一种或多种润滑剂，例如硬脂酸镁，过筛，例如手动过筛，例如通过900μm筛，并例如在扩散混合机中混合；(v)通过例如在常规压片机例如EK-0 Korsch异形压片机或旋转压片机、优选旋转压片机中压制将步骤(iv)中获得的混合物压片，和(vi)包衣，例如在包衣锅中例如Glatt、Accela包衣锅中包衣。
“芯”意指包含活性药物化合物I的颗粒相(步骤(i)和(ii))和由赋形剂组成的外相。
“片剂总重量”意指由内相和外相以及包衣(如果有的话)组成的片剂重量。
根据本发明，包衣过程可以在低温下进行，例如30至40℃、优选32至39℃、最优选在约35至约38℃的温度下进行。包衣过程可以以每小时每kg芯30至105g包衣分散物、优选35至105g包衣分散物的喷雾速度进行。已令人惊奇地发现在将包衣混合物喷雾过程中既未发生崩解剂例如Crospovidone的膨胀也未发生芯的粘连，而对本领域技术人员而言在低温下加工时这是可预料到的。
此外，片剂表现出增强的耐磨性。可以用常规方法检验物理和化学稳定性，例如可通过测定溶出度、脆碎度、崩解时间、检测化合物I的降解产物、外观和/或显微镜方法例如对在室温即25℃下贮存后和/或在40℃下贮存后的片剂进行检验。
片芯可以是不同形状，例如是圆形、椭圆形、长椭圆形、圆柱形或任何其它适宜的形状。鉴于其中所包含的化合物I或化合物I的盐的量，本发明的片剂的特点是其小的体积。
在本发明的一项优选实施方案中，通过上述压制法获得的片剂为圆形或椭圆形。片剂的边缘可以是斜的或圆的。最优选地，片剂是椭圆形和/或圆形的。本发明的片剂可以有刻痕。椭圆形片剂可以是小体积的片剂，例如长10至20mm，优选15至20mm，最优选17至19mm；宽5至10mm，优选6.5至8mm。片剂的厚度为4至8mm，优选6至8mm。使用10至20KN的压片力制备压制片，优选12至18KN。椭圆形片剂优选含有400mg化合物I。圆形片剂可以是以下大小例如直径5至15mm，优选7至10mm，最优选约9mm。片剂的厚度可以是2至5mm，优选2.5至4mm。使用6至18KN的压片力制备压制片，优选8至14KN。圆形片剂优选含有100mg化合物I。100mg片剂优选为刻痕片，最优选片剂在一面具有断裂刻痕。
此外，包含约100mg化合物I的本发明的片剂还具有约30至140N、例如40至140N、30至100N、40至100N、优选50至80N的硬度。包含约400mg化合物I的本发明的片剂可以具有100至270N、例如100至250N、160至270N、160至250N、优选195至235N的硬度。
片剂的崩解时间可以是约20分钟或更短。对于100mg化合物I的片剂，崩解时间优选为约2至10分钟，优选4至10分钟，例如4至8分钟。对于400mg化合物I的片剂，崩解时间优选为约7至15分钟，优选8至15分钟，例如8至14分钟。
片剂的脆碎度根据美国药典测定。按照美国药典的建议测定的本发明片剂的脆碎度为0％。
此外，本发明的片剂还可以着色和/或将片剂或包衣进行标记以赋于其独特的外观并使其可被立即识别。使用染料可用于改善外观以及用于鉴别片剂。适于制药业使用的染料通常包括类胡萝卜素、氧化铁和叶绿素。本发明的片剂可以用压印代码进行标记。
可使用的操作方法可以是本领域常规的或已知的方法，或以这些方法为基础，例如L.Lachman等人.The Theory and Practice of IndustrialPharmacy，第3版，1986，H.Sucker等人，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991，Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第4版.(Springer Verlag，1971)和Remington’s Pharmaceutical Sciences，第13版，(Mack出版公司，1970)或更新版本中所述的那些。
如标准试验所示的那样，本发明的片剂可用于化合物I的人类适应症，例如抗肿瘤治疗。本发明的片剂的活性和特点可以在标准临床试验和/或动物试验中证明。
本发明的片剂特别可用于例如治疗非恶性和恶性增殖性疾病，例如白血病、神经胶质细胞瘤、肉瘤、前列腺-、乳腺-、胃肠-、肺-、卵巢肿瘤。
包含药理学有效量的化合物I或化合物I的盐的本发明的片剂可以作为单独的活性药物施用或与另一种活性药物一起施用，例如与其它药物同时或分别施用。
此外，所获得的本发明的片剂既对制备过程稳定，又在以常规包装例如密封的铝泡罩包装进行贮存的过程中稳定，例如贮存2年或甚至3年稳定。如在常规试验中所测定的那样，在该段时间中可以有小于约5％、例如2或3％或更少的化合物I或化合物I的盐降解。
本发明的片剂，例如100和400mg片剂与市售的化合物I的硬明胶胶囊剂(100mg)生物等效。以单薄膜包衣片形式施用硬明胶胶囊的400mg化合物I(4×100mg)耐受性良好。
根据年龄、个体状况、施用方式和所涉及的临床情况，向体重约70kg的患者施用有效的剂量，例如每天施用包含例如100-1000mg、例如100至800mg、优选100至600mg、特别是400mg化合物I的本发明的片剂。
本发明还涉及向需要所述治疗的人类患者施用片剂形式的化合物I或其可要用盐的方法，每天一次，施用时间超过3个月。本发明特别涉及这样的方法向成年人施用日剂量为100至1000mg、优选100至800mg、特别是200至600mg、优选400mg的化合物I。应当理解对于任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括年龄、体重、综合健康状况、与一种或多种活性药物的药物联用、疾病的种类和严重程度。
相应地，另一方面，本发明提供了治疗所述患者的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者施用包含药理学有效量的化合物I的盐的本发明的片剂，任选地与另一种药物例如环孢素、雷帕霉素、子囊霉素、皮质类甾醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、白瑞夸尔、来氟洛米、咪唑立宾、霉酚酸和/或霉酚酸酯同时、相继或分别施用。
当本发明的片剂在联合治疗中共同施用时，化合物I的甲磺酸盐的剂量可以降低至例如其单独使用时剂量的二分之一至三分之一。
药物成套包装包含本发明的片剂和用于指导将化合物I的一片或多片片剂口服施用的印制说明书。
以下非限制性的实施例用于阐述本发明。
实施例1片剂制剂(100mg片剂)每个剂型单位的组成和每批的量每个单位的组成组分每批的量(kg)(mg)化合物I的甲磺酸盐12119.500 167.300微晶纤维素1(1.1) 25.000 35.000羟丙甲纤维素/羟丙基甲基纤维素1(1.1) 2.500 3.500微晶纤维素3(1.1) 9.850 13.790交联聚维酮(1.2) 28.000 39.200无水胶态二氧化硅/胶态二氧化硅 (1.3) 1.250 1.750硬脂酸镁 (1.4) 1.400 1.960基础包衣premix yellow (1.5) 7.1258.55049.975 14.3644基础包衣premix red(1.5) 0.3750.45040.525 0.7564总重 195.000 196.500 273.000 275.000单位/批 1'400'0001颗粒的组分，2119.5mg化合物I的甲磺酸盐等于100mg化合物I的游离碱，3在外相中加入微晶纤维素作为干粘合剂，4包括20％的包衣分散物的制备过量以弥补包衣过程中的喷雾损失。
包含100mg化合物I游离碱的本发明的片剂和以上的片剂通过以下方法制备将化合物I的盐与(1.1)的混合物湿法制粒、与3(1.1)、(1.2)、(1.3)和(1.4)混合、压制并用包衣混合物(1.5)的水分散物将得到的片剂包衣。
包衣过程可在低温、例如约35至约38℃下进行。包衣过程可以以优选为每小时每kg芯(“芯”相当于压制的内相和外相)30至105g、例如每小时每kg芯35至105g包衣分散物的喷雾速度进行。
实施例2片剂制剂(400mg片剂)包含400mg化合物I的本发明的片剂和以下的片剂通过以下方法制备将化合物I的盐与(1.1)的混合物湿法制粒、与3(1.1)、(1.2)、(1.3)和(1.4)混合、压制并用包衣混合物(1.5)的水分散物将得到的片剂包衣。
每个剂型单位的组成和每批的量每个单位的组成组成 每批的量(kg)(mg)化合物I的甲磺酸盐12478.000 167.300微晶纤维素1(1.1) 100.000 35.000羟丙甲纤维素/羟丙基甲基纤维素1(1.1) 10.0003.500微晶纤维素3(1.1) 39.40013.790交联聚维酮 (1.2) 112.000 39.200无水胶态二氧化硅/胶态二氧化硅(1.3) 5.000 1.750硬脂酸镁(1.4) 5.600 1.960基础包衣premix yellow (1.5) 17.100 20.42545.9858.5884基础包衣premix red (1.5) 0.9001.07540.3150.4524总重 768.000 771.500268.800 270.000单位/批 350'0001颗粒的组分，2478mg化合物I的甲磺酸盐等于400mg化合物I的游离碱，3在外相中加入微晶纤维素作为干粘合剂，4包括20％的包衣分散物的制备过量以弥补包衣过程中的喷雾损失。
包衣过程可在低温、例如约35至约38℃下进行。包衣过程可以以优选为每小时每kg芯(“芯”相当于压制的内相和外相)30至105g、例如每小时每kg芯35至105g包衣分散物的喷雾速度进行。
实施例3片剂的大小
权利要求
1.片剂，该片剂包含药理学有效量的化合物I或其可药用盐，基于片剂总重量计，活性部分的量为约30％至80％。
2.一种片剂，该片剂包含(a)药理学有效量的化合物I，和(b)一种或多种适于制备片剂的可药用赋形剂，其中化合物I或其可药用盐存在的量为以片剂总重量计，活性部分的量为约30％至80％。
3.权利要求1或2的片剂，其中化合物I或其可药用盐存在的量为以片剂总重量计，活性部分的量为50％至80％。
4.权利要求1至3中任一项的片剂，其中化合物I是单甲磺酸盐形式。
5.权利要求4的片剂，其中化合物I的甲磺酸盐是其β晶形。
6.权利要求1至5中任一项的片剂，其中所述赋形剂包括至少一种粘合剂。
7.权利要求1至6中任一项的片剂，其中所述赋形剂包括总量为基于片剂总重量计约1％至25％的至少一种粘合剂，总量为基于片剂总重量计约10％至35％的至少一种崩解剂，总量为基于片剂总重量计约0.5％至3％的至少一种助流剂，和/或总量为基于片剂总重量计约0.5％至2％的至少一种润滑剂。
8.权利要求6或7的片剂，其中所述粘合剂包括微晶纤维素或羟丙基甲基纤维素或其混合物。
9.权利要求7或8的片剂，其中所述崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮。
10.权利要求7至9中任一项的片剂，其中所述助流剂包括胶态二氧化硅和/或无水胶态二氧化硅。
11.权利要求7至10中任一项的片剂，其中所述润滑剂包括硬脂酸镁。
12.制备以上权利要求中任一项的片剂的方法，该方法包括(i)将化合物I或其可药用盐与可药用赋形剂进行混合；(ii)湿法制粒；(iii)与可药用赋形剂混合以形成混合物；和(iv)压制步骤(iii)中获得的混合物以形成片剂。
13.权利要求12的方法，其中对片剂进行包衣。
14.权利要求1至11中任一项的片剂，该片剂是用湿法制粒方法制备的。
15.治疗患者的方法，该方法包括给需要所述治疗的患者施用包含药理学有效量的化合物I的权利要求1至11或14中任一项的片剂。
全文摘要
本发明涉及包含基于片剂总重量计活性部分约30％至80％的式(1)的化合物I或其可药用盐作为活性成分的高药物载荷片剂。
文档编号A61K47/12GK1646103SQ03808869
公开日2005年7月27日 申请日期2003年4月22日 优先权日2002年4月23日
发明者C-P·卢夫特恩施泰纳, J-C·比安希, J·奥戈尔卡, O·卡尔布 申请人:诺瓦提斯公司