专利名称：治疗功能性肠紊乱的4－(2－氟苯基)－6－甲基－2－(1－哌嗪基)噻吩并[2,3－d]嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及已知化合物的新用途。
背景技术：
4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-(1-哌嗪基)噻吩并[2，3-D]嘧啶一水合物盐酸盐是已知的(参见US-A-4695568)，具有抗抑郁药活性。它具有5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取阻断的性质，这被认为是它作为抗抑郁药的作用机制。该化合物还具有5HT-3阻断活性。
功能性肠紊乱是很常见的，包括过敏性肠综合征(IBS)和机能性消化不良。IBS是胃肠病学家诊断的最常见的疾病，也是开业医生遇到的较常见的疾病之一。在大多数工业化国家，总患病率类似(大约10％)。一些患病率估计已经达到20％。该疾病对卫生保健的使用和间接的花费、主要是缺勤造成的间接花费有很大的经济影响。
IBS分为同样流行的两类，便秘为主的和腹泻为主的。可以提供的治疗通常有限。
近来治疗以腹泻为主的IBS的方法包括使用阿洛司琼。这种药是通过阻断5HT-3受体起作用的。具有该作用机制的其它药物对该疾病只显示出了某些有限的活性，包括格拉司琼。阿洛司琼尽管有效，但由于对结肠的副作用而被撤回。
近来治疗以便秘为主的IBS的方法包括激活5HT4受体。两种这样的激动剂正进行临床试验，也就是替加色罗和普卢卡必利。正在研究的其它方法包括使用5HT1激动剂例如丁螺环酮。
机能性消化不良是以胃对食物以及上腹部的疼痛不适或疼痛的调节削弱为特征的。常常容易过饱和体重减轻。这种疾病还没有被完全认识。治疗包括解痉药和影响肠动力的药。早期的研究建议丁螺环酮和5-羟色胺再摄取抑制剂可能有用。
发明概述令人惊奇的是，已经发现上述已知化合物(在此称为MCI-225)具有功能性肠紊乱的治疗活性。5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取阻断以及5HT-3受体阻断的联合此前还未明确地证明是功能性肠紊乱激活的原因。此外，MCI-225在有效治疗功能性肠紊乱的剂量水平上会产生一些发生率较低的通常已知与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的临床应用有关的副作用，例如产生恶心和呕吐或诱导性功能障碍。可以预见，可以使用活性成分的任何合适形式，例如其它盐的形式或前药或活性代谢产物。
优选实例的描述凭借本发明，功能性肠紊乱及相关的疼痛症状可以被治疗，例如控制或预防。这些疾病包括过敏性肠综合征，包括腹泻为主的、便秘为主的和交替便秘/腹泻IBS。患者可以是男性或女性，腹泻为主的IBS尤其和妇女有关。
为了在本发明中使用，活性化合物可以以任何合适的形式与常规稀释剂或载体一起制剂。活性化合物优选通过口服途径给药，给药的其它合适途径包括舌下/口腔、经皮、肌内、鼻内、直肠、胃肠外、皮下、肺部和局部。活性剂的有效剂量取决于疾病的性质和程度、患者的年龄和状况以及本领域技术人员已知的其它因素。通常日剂量可以是0.1mg到1g。
含活性成分的药物组合物可以是舌下片剂或贴剂的形式。口服使用的合适组合物包括片剂、锭剂、糖锭、水或油混悬液、分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆和酏剂。合适的添加剂包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。片剂包含活性成分与无毒的药学可接受的赋形剂相混合，例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或通过能延缓在胃肠道中崩解和吸收的已知技术进行包衣，从而提供维持较长时间的持续作用。例如可以采用时间延缓材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以被包衣形成用于控释的渗透治疗片剂。硬明胶胶囊可以包括惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；软明胶胶囊可以包括水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
现在描述本发明所基于的数据。在一项使用未经阉割的动物的研究中，可以评价药物抑制响应结肠直肠膨胀的反射抑制的能力。在该模型中，反射抑制象征着内脏感受伤害的神经传递的调节，因此，药物能用于功能性肠紊乱(例如IBS)，参见Kozlowski等人，2000，Gut 46，474-480。异常性疼痛和内脏痛是功能性肠紊乱的重要组成。
研究用雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g)进行实验。用异氟烷(氧气中含2.5％)诱导麻醉，用alpha chlorolose(80mg/kg i.v.)维持麻醉。对左颈动脉插管以测量血压和心率，对左颈静脉插管用于给药。如果需要的话，植入气管插管用于人工呼吸。将10mm长的乳胶气球插入直肠内，使得气球的顶端距离肛外缘20mm(Kozlowski等人，supra)。通过双内腔套管将气球与压力传感器相连，还与充满盐水以使气球胀大/缩小的注射器相连。在整个实验过程中，用恒温毯使体温恒定地维持在36-38℃。
一旦获得稳定的基线参数(大约20分钟以后)，就以5分钟的间隔用增加体积的盐水(0.5-2.5ml)使气球迅速膨胀30秒，记录血压的最后变化。构建三个不同的响应曲线，各个曲线之间有10分钟的稳定期。在一组动物中，最终的膨胀响应曲线开始前10分钟，静脉内进行MCI-225(3mg/kg)的一次推注给药；在第二组动物中，进行赋形剂的一次推注剂量给药。通过分析引起抑制响应的结肠直肠膨胀的变化，测定MCI-225和赋形剂的效果。
在加药前，气球体积为0.5、1.0、1.5、2.0和2.5ml时，由气球膨胀引起的动脉血压下降(用mmHg表示的平均动脉压的平均绝对下降，有括弧内的平均标准误差)分别为2.7(1.9)、12.4(5.9)、24.0(8.9)、36.3(4.8)和43.4(6.0)(所有的，除了最终值n＝6、最终值n＝5)。以3mg/kg i.v.给予MCI-225以后，相应的值分别为2.2(1.65)、6.3(2.6)、10.6(3.9)、15.3(5.4)和24.6(7.3)(所有值，除了最终值n＝6、最终值n＝5)。
结果清楚地显示，MCI-225抑制膨胀诱导的血压下降。以3mg/kg给予MCI-225以后，由2.0和2.5ml气球体积引起的血压下降统计学显著地降低了，p值(配对t检验)分别小于0.01和小于0.05。
权利要求
1.4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-(1-哌嗪基)噻吩并[2，3-D]嘧啶或其盐在制备治疗功能性肠紊乱的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中，盐是一水合物盐酸盐。
3.根据权利要求1或2的用途，其中，疾病是过敏性肠综合征。
4.根据权利要求3的用途，其中，疾病是腹泻为主的过敏性肠综合征。
5.根据权利要求4的用途，其中，疾病是妇女患者所患的。
6.根据权利要求3的用途，其中，疾病是交替便秘/腹泻过敏性肠综合征。
7.根据权利要求3的用途，其中，疾病是便秘为主的过敏性肠综合征。
全文摘要
4－(2－氟苯基)－6－甲基－2－(1－哌嗪基)噻吩并(2，3－D)嘧啶或其盐在制备治疗功能性肠紊乱的药物中的应用。
文档编号A61P1/10GK1668307SQ03816290
公开日2005年9月14日 申请日期2003年7月9日 优先权日2002年7月10日
发明者D·卡瓦拉, R·W·格里斯特伍德 申请人:阿瑞科诺沃治疗有限公司