专利名称：血栓烷a2受体拮抗剂和cox－2抑制剂的药物组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有环加氧酶-2(COX-2)抑制剂和血栓烷A2受体拮抗剂的组合物。该组合物可用于治疗患者疼痛或炎症，且比单独施用COX-2抑制剂具有较少的诱发不利心血管作用的风险。本发明不仅仅包括这些组合物，还包括治疗患者的方法。
背景技术：
COX-2特异性抑制剂超过一千五百万的美国人每日服用非类固醇抗炎症药物(NSAID)作为疼痛或炎症的治疗。遗憾的是，许多这类药物与胃肠道并发症的高发病相关，包括胃炎、消化不良、十二指肠溃疡、穿孔和出血。结果，已估计美国每年有多达15,000人死于服用NSAID(www.emedmag.com/stories/storyReader $ 118)。
大多数NSAID通过非选择性阻断两种酶环加氧酶-1(COX-1)和环加氧酶-2(COX-2)发挥作用。看起来COX-2的抑制主要负责缓解疼痛和炎症，而COX-1的抑制主要负责胃肠道的损害(Vane，et al.，Am.J.Med.1042S-8S(1998))。结果，业已开发了特异于COX-2的抑制剂，其中一些已经上市。这些药物保持了缓解疼痛的能力，但是就对胃肠道副作用而言更安全(Griswold，等人，Med.Res.Rev.16(2)181-206(1996)；Lane，J.Rheumatol 24(Suppl 49)20-4(1997)；Lipsky，等人，J.Rheumatol.24(Suppl 49)9-14(1997))。
更多近期研究已开始考虑仅阻断一种环加氧酶但不阻断另一种的策略。(Mukherjee，等人，JAMX 286954-959(2001)；Science 296539-541(2002))。COX-1制造血栓烷，其引起血管收缩和血小板变得粘稠。这些活性均促进心脏病发作或中风。相反，COX-2促进前列环素的产生，其扩张血管且防止血小板凝集。在正常人中，两种酶相互平衡。COX-2特异性抑制剂通过仅阻断前列环素的产生而允许血栓烷的产生不经校验，从而扰乱了这种平衡。结果，COX-2抑制剂增加了不利的心血管事件的风险。
血栓烷A2受体拮抗剂血栓烷A2/前列腺素H2受体拮抗剂已知尤其在治疗动脉或静脉血栓形成、不稳定心绞痛、短暂缺血发作和高血压中有效(U.S.5,100,889)。这类药物包括7-氧杂双环庚烷取代的前列腺素类似物(U.S.5,100,889；Rosenfeld，等人，Cardiovascular Drug Rev.1997-115(2001))、苯酮酸(benzenealkonic acids)(U.S.5,618,941)和苯磺酰胺衍生物(U.S.5,597,848)。总的来说，尚未报道这些化合物对COX-1或COX-2具有直接作用。
发明概述本发明基于如下概念与施用COX-2特异性抑制剂相关的心血管疾病风险可通过共同施用阻断血栓烷A2受体被其配体激活的药剂加以避免。本发明包括相关的组合物、治疗药包和治疗方法。
第一方面，本发明涉及一种单位剂量形式的药物组合物，其含有COX-2抑制剂和血栓烷A2受体拮抗剂。所述药物均以向患者施用一或多单位剂量的组合物的治疗有效量存在。术语“单位剂量”或“单位剂量形式”是指单次药物施用单位。以举例的方式，含有COX-2抑制剂和血栓烷A2受体拮抗剂的一个药片、胶囊、锭剂、用于注射的药瓶即为一个单位剂量形式。如此处所用，术语“COX-2抑制剂”是指特异性抑制COX-2而对COX-1几乎没有作用或没有作用的药剂。例如，在引起COX-2的50％抑制的剂量下，COX-2抑制剂对COX-1的抑制小于10％。术语“治疗有效”是指存在足量的药物以产生所给药物的治疗作用。例如，如果治疗患者的疼痛，则COX-2的“治疗有效量”为足以减轻疼痛的严重性或持续时间的剂量。如果治疗患者的炎症，则需要足够的药物以减轻相关的疼痛或肿胀。对血栓烷A2受体抑制剂而言，需要存在足够量以治疗或防止与血栓烷A2相关的心血管问题。这意味着，通常，需要0.1mg-500mg(优选1-100mg)。
优选的用于组合物的COX-2抑制剂为塞来考昔、罗非考昔、美洛昔康、JTE-522、L-745，337、NS398。血栓烷A2受体拮抗剂包括7-氧杂双环庚烷取代的前列腺素类似物，如U.S.5,100,889中所述、苯酮酸和苯磺酰胺类似物。最优选的药物为伊非曲班和塞来考昔或罗非考昔。已知，除非另外说明，涉及的COX-2抑制剂或血栓烷A2受体拮抗剂包括所有药物学可接受的形式的已知药物。例如在组合物中可使用药物的药学可接受的盐。通常，COX-2抑制剂的量为1-500mg。
上述治疗药剂，即COX-2抑制剂和血栓烷A2受体拮抗剂可以治疗药包的形式提供。每一药包可含有一个或多个带有单位剂量治疗性药剂的完整药物容器，且包括涉及在应答COX-2抑制剂或血栓烷A2受体拮抗剂的任何病症治疗中所述药包的使用的标签。所述疾病包括炎症(例如，与关节炎相关的疼痛)、疼痛(例如，与头痛、肌肉痛或手术后疼痛相关的疼痛)和心血管疾病(例如，动脉或静脉血栓形成、心绞痛、或高血压)治疗中所述药包的使用。
本发明还包括治疗患者应答COX-2抑制剂或血栓烷A2受体拮抗剂的任一病症的方法，其是通过施用上述药物组合物或通过顺序地以合时(co-timely)的方式施两种药物，即第二种药物在第一种药物仍旧呈治疗有效量时施用。任一上述具体病症可以用此方法治疗。优选的药物时伊非曲班和塞来考昔或罗非考昔。
发明详述A.COX-2抑制剂和血栓烷A2受体拮抗剂与许多NSAID相关的胃肠道毒性似乎是由于COX-1的抑制，而抗炎症作用主要是由于COX-2的抑制。选择性抑制COX-2同工酶的药物，例如，塞来考昔、罗非考昔、美洛昔康、吡罗昔康、JTE-522和L-745，337造成痛觉丧失并减轻炎症而不影响消化道。
尽管如上述，COX-2特异性抑制剂降低了与抑制COX-1和COX-2的NSAID相关的胃肠道并发症，由于在缺乏正常水平的前列环素下持续产生血栓烷，它们增加了严重心血管疾病的风险。本发明通过将血栓烷A2受体拮抗剂包括在治疗组合物和方法中解决了这一问题。
COX-2抑制剂业已在本领域中充分描述，且其中有些(例如塞来考昔和罗非考昔)目前业已作为治疗上可商购的。类似的，已有多种血栓烷A2受体拮抗剂被公开，用于合成这些化合物的方法也描述了双环庚烷取代的前列腺素类似物的合成(U.S.5,100,889；Rosenfeld，等人，Cardiovascular Drug Rev.，97-115(2001))、苯酮酸(U.S.，5,618,941)和苯磺酰胺衍生物(U.S.，5,597,848)。任一所述在先方法均可用于获得适于本发明的药剂。
B施用路线上述方法和组合物与任一剂型或施用路线相适应。因此，药剂可口服、鼻内、直肠内、舌下、经颊、胃肠道外、或透皮施用。剂量形式可包括片剂、trochees、胶囊、小胶囊、糖锭剂、锭剂、胃肠道外剂型、液体、粉剂和设计用于植入或施用于皮肤表面的制剂。通常，预期口服剂型是最方便的。所有的剂型可利用本领域已知的标准方法制备(参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，A.Oslo.编，Easton，PA(1980))。
活性成分可以与药物组合物中常用的任一载体或赋形剂联合使用，例如滑石粉、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水性溶剂、油类、石蜡油衍生物、二醇类等。颜色或调味剂也可加入为口服施用设计的制剂中。可利用水或生理学相容的有机溶剂制备溶液，例如乙醇、1-2丙二醇、聚乙二醇类、二甲基亚砜、脂肪醇类、甘油三酯类、甘油偏酯类等。含有活性成分的胃肠道组合物可利用常规技术制备，且包括无菌等渗盐水、水、1，3-丁二醇、乙醇、1，2-丙二醇、与水混合的聚乙二醇、Ringer′s溶液等。
COX-2抑制剂特别用于治疗疼痛，例如由于偏头痛和炎症引起的疼痛。因此，本发明包括通过施用血栓烷A2受体拮抗剂与COX-2抑制剂的组合治疗这类疾病的方法。这些药物应当以合时的方式给予，且应当以足以减轻疼痛或炎症的量施用。通常，预期药物应当在24小时给予二者中的一种和另一种。
C.剂量就治疗剂而言，预期本领域普通技术人员能使用临床药物周知的方法根据具体病例调节剂量。不仅如此，按照针对两种优选的COX-2抑制剂和最优选的血栓烷A2受体拮抗剂的一般指导也能有用。
塞来考昔(Celebrex)当以约100-200mg包含在片剂中时特别有用。推荐剂量一般为100mg每日两次，或200mg每日一次(参见，Bolten，J.，Rheumatolog.Suppl.，512-7(May，1998))。在本发明的组合物和方法中塞来考昔是优选的COX-2抑制剂，且一般每单位剂量呈50-500mg。特别的，优选是利用10-100mg伊非曲班和100-400mg塞来考昔的方法和组合物。
用于口服施用的罗非考昔(Vioxx的片剂为12.5、25或50mg，口服悬液每5ml含有12.5mg或25mg罗非考昔。用于治疗急性疼痛的推荐初始每日剂量为50mg。罗非考昔的峰值血浆浓度一般为在口服施用后约2-3小时出现，药物的半寿期为约17小时。
血栓烷A2受体拮抗剂应当呈如上述引用的多种专利公开文本中建议的足以治疗心血管疾病的量。对伊非曲班而言，一般应当给予1mg/kg/日-100mg/kg/日的量。如需要，药剂也可给予以治疗任一已经公开能够顺应血栓烷A2受体拮抗剂治疗的任一心血管疾病。
每日剂量可以以单次或多次方案提供，优选后者。这些仅仅是简单的指导，因为实际的剂量必须仔细选择，并由负责医生基于每一患者特有的临床因素来确定。优选的每日剂量可以由本领域已知的方法确定，并将受到如患者年龄、疾病状况、与施用的具体药物相关的副作用和其他临床上相关的因素的影响。
在有些病例中，患者可能在开始用本发明组合物治疗时业已服用药物。这些另外的药物可以继续服用，只要患者未报告有不可接受的副作用。
权利要求
1.一种单位剂量形式的药物组合物，包含(a)COX-2抑制剂；和(b)血栓烷A2受体拮抗剂；其中所述COX-2抑制剂和所述血栓烷A2受体拮抗剂为治疗有效量。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述COX-2抑制剂选自塞来考昔、罗非考昔、美洛昔康、JTE-522、L-745，337、 NS398，和其药学可接受的盐。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述COX-2抑制剂是塞来考昔或其药学可接受的盐。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述塞来考昔的量为5-500mg。
5.权利要求2的药物组合物，其中所述COX-2抑制剂是罗非考昔或其药学可接受的盐。
6.权利要求2的药物组合物，其中所述COX-2抑制剂是美洛昔康或其药学可接受的盐。
7.权利要求2的药物组合物，其中所述COX-2抑制剂是JTE-522或其药学可接受的盐。
8.权利要求1或权利要求2的药物组合物，其中所述血栓烷A2受体拮抗剂是7-氧杂二环庚烷取代的前列腺素类似物、苯酮酸或苯磺酰胺衍生物。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述血栓烷A2受体抑制剂是7-氧杂二环庚烷取代的前列腺素类似物。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述7-氧杂二环庚烷取代的前列腺素类似物是伊非曲班。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述伊非曲班的量为5-500mg。
12.一种用于配发给患者的治疗药包，包括(a)一或多个单位剂量，每个所述单位剂量包含(i)COX-2抑制剂；和(ii)血栓烷A2受体拮抗剂；其中所述COX-2抑制剂和所述血栓烷A2受体拮抗剂为治疗有效量；和(b)用于上述的成品药物容器，所述容器装入所述一个单位剂量或多个单位剂量，且还包括涉及在应答COX-2抑制剂或血栓烷A2受体拮抗剂的任何病症治疗中所述药包的使用的标签。
13.权利要求12的治疗药包，其中所述标签涉及在炎症、疼痛或心血管疾病治疗中所述药包的使用。
14.权利要求13的治疗药包，其中所述标签涉及在治疗选自如下的心血管疾病中所述药包的使用动脉或静脉血栓形成、心绞痛、短暂性缺血发作和高血压。
15.权利要求13的治疗药包，其中所述标签涉及在治疗与头痛、肌肉痛或手术后疼痛相关的疼痛治疗中所述药包的使用。
16.权利要求13的治疗药包，其中所述标签涉及在与关节炎相关的炎症治疗中所述药包的使用。
17.权利要求13的治疗药包，其中所述COX-2抑制剂和所述血栓烷A2受体拮抗剂各自的量为5-500mg。
18.一种治疗患者中应答COX-2抑制剂或血栓烷A2受体拮抗剂的任一病症的方法，包括向所述患者施用权利要求1的药物组合物。
19.权利要求18的方法，其中治疗所述患者的疼痛、炎症或心血管疾病。
20.权利要求19的方法，其中治疗所述患者选自如下的心血管疾病动脉或静脉血栓形成、心绞痛、短暂性缺血发作和高血压。
21.权利要求19的方法，其中治疗所述患者与头痛、肌肉痛或手术后疼痛相关的疼痛。
22.权利要求19的方法，其中治疗所述患者与关节炎相关的炎症。
23.权利要求18-22中任一项的方法，其中所述血栓烷A2受体拮抗剂是伊非曲班，且所述COX-2抑制剂和所述伊非曲班各自为5-500mg的量。
24.一种治疗患者中应答COX-2抑制剂或血栓烷A2受体拮抗剂的任一病症的方法，包括以合时的方式向所述患者施用(a)COX-2抑制剂；和(b)血栓烷A2受体拮抗剂；其中以治疗有效量施用所述COX-2抑制剂和所述血栓烷A2受体拮抗剂。
25.权利要求24的方法，其中治疗所述患者疼痛、炎症或心血管疾病。
26.权利要求24的方法，其中治疗所述患者选自如下的心血管疾病动脉或静脉血栓形成、心绞痛、短暂性缺血发作和高血压。
27.权利要求24的方法，其中治疗所述患者与头痛、肌肉痛或手术后疼痛相关的疼痛。
28.权利要求24的方法，其中治疗所述患者与关节炎相关的炎症。
29.权利要求24-28中任一项的方法，其中所述血栓烷A2受体拮抗剂是伊非曲班，且所述COX-2抑制剂和所述伊非曲班各自为5-500mg的量。
全文摘要
本发明涉及一种可用于治疗炎症、疼痛和心血管疾病的治疗之方法和组合物。所述方法和组合物包括血栓烷A2受体拮抗剂和特异于环加氧酶－2抑制剂的组合。
文档编号A61K31/42GK1665538SQ03816130
公开日2005年9月7日 申请日期2003年7月3日 优先权日2002年7月9日
发明者H·R·布伦纳 申请人:B·M·R·A·有限公司