拉索昔芬片剂及其包衣层的制作方法

专利名称：拉索昔芬片剂及其包衣层的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，其通过利用拉索昔芬(lasofoxifene)作为活性成分使药物分布和效力均匀，并包含能在生产过程中减少活性成分损失的二氧化硅。还公开了生产这种组合物的方法。
背景技术：
US5552412描述了一类有效的和口服起作用的选择性雌激素受体调节剂(SERMS)(如四氢化萘-2-酚的衍生物)，它们能用于治疗或预防乳腺癌、骨质疏松症、肥胖症、心血管病、高胆固醇血症、子宫内膜异位症和前列腺疾病。这些特定的SERMS由于比当前市售的SERMS(如雷洛昔芬，raloxifene)提高了口服生物利用度而受到关注。US5552412中描述的SERMS非常有效并因此能用于低剂量形式。但是，组合物在较低剂量范围时的制剂对在药物产品生产过程中保持一致的效力和均匀性提出了挑战。特别关注的是活性成分由于粘着或吸附到混合步骤中活性SERM暴露的金属表面上(如与金属混合机叶片和容器表面接触)而损失。尽管在小规模设备中可有效地实施人工刷扫步骤回收粘着到金属表面的活性成分，但在大规模生产环境中，人工刷扫步骤既不有效也不理想。液体工艺能最小化药物产品生产过程中的药物损失问题；但是，对氧化敏感的化合物(如四氢化萘-2-酚的衍生物)使液体工艺特别难于在活性成分不降解的情况下进行。因此，在药物尤其是具有低剂量含量的那些药物生产过程中，需要能减少活性成分粘着到金属表面的改进配方和工艺。
发明概述本发明提供一种药物组合物，其包含有片芯和水性包衣层，其中，片芯包括约0.3至约14.0w/w％的顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚、其前体药物或者该化合物或前体药物的可药用盐、水合物或溶剂化物，约3.0w/w％的崩解剂，约0.5w/w％的助流剂(glidant)，约1.0w/w％的润滑剂和约77.0w/w％至约91.0w/w％的稀释剂/填充剂；水性包衣层包括约1.5w/w％的聚合物、约0.9w/w％的遮光剂、约0.4w/w％的增塑剂、约1.5w/w％的药物可接受稀释剂/填充剂和任选的着色剂。
本发明还提供一种胶囊药物组合物，该组合物具有约0.3至约14.0w/w％的顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚作为活性成分、其前体药物或者该化合物或前体药物的可药用盐、水合物或溶剂化物，约3.0w/w％的崩解剂，约0.5w/w％的助流剂，约1.0w/w％的润滑剂和约81.0w/w％至约95.0w/w％的稀释剂/填充剂。
另外，本发明提供一种药物分布和效力均匀的生产药物组合物的方法。该方法包括步骤(按以下顺序)(1)在高剪切造粒机中掺合适宜时间(约5分钟)的二氧化硅和至少一种药物可接受赋形剂、载体或稀释剂产生掺合混合物；(2)向造粒机中加入活性成分并再掺合一段时间(约10至约15分钟)形成活性掺合物；(3)将活性掺合物从造粒机中转移到掺合机中；(4)任选地，向活性掺合物中加入一种或多种药物可接受赋形剂、载体或稀释剂；以及(5)掺合适宜的一段时间(约5分钟)形成具有活性成分分布均匀和效力均匀的药物组合物。然后可将得到的掺合组合物进一步加工成所需的单元剂型。在优选剂型中，活性成分的存在量为每单元剂量约0.01至10.0mg(每单元剂量优选约0.05至约5.0mg，更优选约0.05至约4.0mg，特别优选约0.1至约3.5mg，最优选约0.1至约2.5mg)，二氧化硅的存在量为单元剂型重量的约0.1至约2％(更优选为单元剂型重量的约0.15至1.0％，最优选为单元剂型重量的约0.25至约0.75％)。
在本发明的另一实施方案中，提供一种使用上述方法制备的药物组合物。尤其是提供一种包括活性成分(优选拉索昔芬)、二氧化硅和至少一种药物可接受赋形剂、载体或稀释剂的低剂量药物组合物，其中活性成分的存在量小于4.0％w/w活性成分(更优选≥约0.01％w/w活性成分并且＜4％w/w活性成分，特别优选≥约0.01％w/w活性成分并且≤约3.5％w/w活性成分，最优选≥约0.1％w/w活性成分并且≤约2.5％w/w活性成分)，二氧化硅的存在量为约0.1至约2重量％。
在本发明的另一实施方案中，提供一种包括片芯和水性包衣层的低剂量即释(immediate release)药物组合物，其中片芯包括约0.3至约0.7w/w％的顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚作为活性成分、其前体药物或者该化合物或前体药物的可药用盐、水合物或溶剂化物，和约3.0w/w％的崩解剂，约0.5w/w％的助流剂，约1.0w/w％的润滑剂和约91.0w/w％的稀释剂/填充剂，水性包衣层包括约1.5w/w％的聚合物，约0.9w/w％的遮光剂，约0.4w/w％的增塑剂，约1.5w/w％的药物可接受稀释剂/填充剂和任选的着色剂。
在本发明的又一实施方案中，提供一种能通过上述方法被制备成单元剂型尤其是低剂量形式的药物。
定义本文使用的术语“均匀分布”是指掺合的混合物符合10个单独掺合物样品能获得理论强度90-110％的效力并且所有掺合物样品的RSD＜5％的FDA标准(Guidance for Industry ANDA′sBlend Uniformity Analysis，1999年8月出版)。
术语“均匀效力”是指掺合的混合物能在整个生产过程中保持大于或等于约90％的药物物质活性水平。
术语“药物可接受”是指物质或组合物必须与包含其它成分的制剂和/或正用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。
术语“活性成分”是指治疗上有效的化合物，和它的任何前体药物以及化合物与前体药物的可药用盐、水合物和溶剂化物。
术语“适宜的一段时间”或“合适的一段时间”是指为达到所需效果或结果需要的一段时间。例如，可以掺合混合物直到效力分布达到，在掺合的混合物的应用或使用时所需要的可接受数量范围内。
本文使用的术语“单元剂量(unit dose)”或“单元药量(unit dosage)”是指包含适于产生所需治疗效果的具有规定量活性成分的物理离散单元(physicallydiscrete unit)。单元剂量或单元药量可以以片剂、胶囊、香囊(sachet)等形式存在，本文中称为“单元剂型”。
术语“即释(immediate release)”是指药物剂型能在给药后立即提供释放。
术语“延时释放(timed release)”是指药物剂型能在给药直到经过一定的时间后防止药物释放。
术语“缓释(sustained release)”是指药物剂型能在预先决定的一定时间段内提供基本上连续的释放。

发明内容
本发明提供一种药物组合物，其具有片芯和水性包衣层，片芯包括约0.3至约14.0w/w％的顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚、其前体药物或者该化合物或前体药物的可药用盐、水合物或溶剂化物，约3.0w/w％的崩解剂，约0.5w/w％的助流剂，约1.0w/w％的润滑剂和约77.0w/w％至约91.0w/w％的稀释剂/填充剂，水性包衣层包括约1.5w/w％的聚合物，约0.9w/w％的遮光剂，约0.4w/w％的增塑剂，约1.5w/w％的药物可接受稀释剂/填充剂和任选的着色剂。
本发明还提供一种胶囊内的药物组合物，该组合物具有约0.3至约14.0w/w％的顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚作为活性成分、其前体药物或者该化合物或前体药物的可药用盐、水合物或溶剂化物，和约3.0w/w％的崩解剂，约0.5w/w％的助流剂，约1.0w/w％的润滑剂和约81.0w/w％至约95.0w/w％的稀释剂/填充剂。
另外，本发明提供在生产包含高效活性成分的药物组合物的过程中保持均匀性和效力的方法。该方法包括在药物组合物或药物生产过程中减少粘附到设备金属表面的活性成分损失的手段。尤其关注活性成分为下式(I)的SERM化合物、其前体药物或者该化合物或前体药物的可药用盐、水合物或溶剂化物。
式(I)其中E和B分别选自CH和N；R1为氢、羟基、氟或氯；和G为
或 优选的化合物包括顺-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚；(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚；顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚；顺-1-[6′-吡咯烷乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-1-(4′-吡咯烷乙氧基苯基)-2-(4″-氟代苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚；和1-(4′-吡咯烷乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。更优选的化合物为顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚、其前体药物或者该化合物或前体药物的可药用盐、水合物或溶剂化物。
式(I)的化合物为非常有效的化合物，因此需要特殊处理以减少生产过程中对于操作人员的暴露。另外，式(I)的化合物对氧化敏感，这限制或排除了在药物产品生产过程中包含过氧化物杂质(如聚乙二醇)的液体或材料的使用。生产片剂的常规方法一般在压缩成片剂前使用湿法或干法造粒步骤。
干法造粒的混合工艺的类型可分成两大类(i)间歇和(ii)连续。药物工业中使用的最普遍的类型是间歇型，其一次混合不到一批或整批的制剂。在间歇型混合机中，通过旋转整个混合机壳或主体实现颗粒移动。对于不同类型的间歇型混合机的简图和说明，可参见Pharmaceutical Dosage Forms，Vol.2，Lieberman，H.A.，L.Lachman，和J.B.Schwartz(Eds.)，Marcel Dekker，Inc.，New York，pp40-57(1990)。
在掺合/碾磨/掺合(Blend/Mill/Blend)干法造粒工艺中，通常使用以下步骤(1)使活性成分通过适宜尺寸的筛然后在掺合机(如双壳掺合机)中掺合适宜的一段时间产生掺合混合物；(2)通过适宜尺寸的筛筛选赋形剂掺合物并将一部分筛选过的赋形剂掺合物加入到包含活性成分的掺合机中；(3)掺合该混合物适宜的一段时间；(4)通过适宜尺寸的筛筛选活性掺合物；
(5)向掺合机中装入剩余筛选过的赋形剂掺合物的一半，然后装入从步骤(4)得到的筛选过的活性掺合物；(6)掺合该混合物适宜的一段时间；(7)将剩余的筛选过的赋形剂掺合物加入到活性混合物中并掺合适宜的一段时间；(8)使从步骤(7)得到的掺合混合物通过磨；(9)在掺合机中掺合从步骤(8)得到的活性混合物适宜的一段时间；和(10)加入任何其它的赋形剂、载体或稀释剂，并掺合直到达到可接受的材料分布。
常规的掺合/碾磨/掺合干法工艺存在几个缺陷。例如，劳动强度大，多尘的操作增加了操作人员暴露于活性成分，到金属表面的暴露的增加增大了效力损失的风险。另外，对粒径分布宽和颗粒密度差异大的混合物还观察到离析问题。滚筒式掺合机一般不适于细颗粒体系，因为可能没有足够的剪切以减少颗粒聚集，如果粉末自由流动，对于低剂量活性成分的加入可能需要连续稀释。
当使用上述干法造粒工艺掺合包含式(I)化合物的制剂时，在造粒颗粒上会观察到效力的不均匀分布。尽管在常规的湿法造粒工艺中大大降低了操作人员暴露于活性成分的可能性，但活性成分在工艺过程中暴露于液体并溶解氧，这增加了化合物氧化的可能性。降低湿法造粒工艺中式(I)化合物的化学不稳定性的努力没有成功。但是，申请人发现使用改装后用于干法工艺的高剪切湿法工艺掺合设备，解决了在常规干法和湿法造粒工艺中观察到的操作人员暴露于药物和减少了活性成分由于氧化而降解这两个问题。
高速造粒机为带有大混合机刮板的固定壳混合机，该刮板能混合成分、消除混合机容器内的死区并为密切混合成分的高速切碎机叶片提供混合机内含物。该设备极其快速并提供密切的固/固混合。在立式混合机(如可从LDIGE Industries，Paderborn，Germany；NIRO Inc.，Columbia，MD；和DIOSNA Dierks & Soehne GmbH，Osnabrueck，Germany得到的设备)中，旋转的混合叶轮在高速下离心混合颗粒造成高度流态化材料涡流。以非常高的速度旋转的切削机打断材料的上升循环并将产物转向成垂直流(vertical flow)。对于更详细的描述，参见Record，P.C.，Manuf.Chem.Aerosol.News，50，65(1979)。其它合适的高速造粒机包括SpectrumTM和Pharma MatrixTM(均可从Niro Pharma Systems，Columbia，MD得到)。
本发明提供一种干法工艺，其包括以下步骤(1)在高剪切造粒机内掺合适宜长时间的至少一种药物可接受赋形剂、载体或稀释剂；(2)向造粒机中加入活性成分并再掺合一段时间形成活性掺合物；(3)将活性掺合物从造粒机中转移到掺合机；(4)任选地，向混合物中加入一种或多种药物可接受赋形剂、载体或稀释剂；以及(5)掺合合适的一段时间以形成活性组分在组合物中均匀分布的最终药物组合物。
将最终的药物组合物加工成单元剂型(如片剂、胶囊或香囊)，然后包装销售。加工步骤随具体的单元剂型而不同。例如，片剂通常在压力下被压缩成所需的形状，胶囊或香囊需要简单的充填操作。本领域技术人员熟知用于生产各种单元剂型的过程。
活性掺合物通常包括一种或多种药物可接受赋形剂、载体或稀释剂。使用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于所应用活性成分的手段和目的。通常，片剂制剂包括材料如稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂和其混合物。合适的稀释剂包括各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(如氯化钠)、糖粉和粉状纤维素(powered cellulose)衍生物。更具体地说，稀释剂或填充剂的例子包括乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、可压缩糖、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预糊化淀粉、葡萄糖结合剂、葡聚糖、糊精、葡萄糖、麦芽糊精、碳酸钙、二元磷酸钙、三元磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、泊洛沙姆如聚氧乙烯和羟丙基甲基纤维素。为确保掺合物含量均匀，优选使用粒径小于或等于约30微米的体均直径(volume mean diameter)药物物质。优选的稀释剂为微晶纤维素(如可由FMCPharmaceutical，Philadelphia，PA得到的AvicelPH102或PH101)和乳糖。微晶纤维素的平均粒径通常在约90μm至约200μm的范围内。合适等级的乳糖包括无水乳糖(平均为约152μm)、一水乳糖和喷雾干燥的乳糖(如Fast FloTMlactose，平均为约87μm，可由Foremost Corp.，Baraboo，WI得到)。通常，微晶纤维素的存在量为约20wt％至约90wt％，乳糖的存在量为约65wt％至约85wt％。
如果需要，可加入粘合剂。合适的粘合剂包括物质如纤维素类(如纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和羟甲基纤维素)、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、淀粉、糖(如乳糖、蔗糖、果糖和葡萄糖)、天然胶或合成胶(如阿拉伯树胶、藻酸盐和阿拉伯胶)和蜡。
在片剂制剂中一般使用润滑剂防止在冲模中片剂和冲头的粘接。合适的润滑剂包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰基富马酸钠(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。优选的润滑剂为硬脂酸镁。通常，硬脂酸镁的存在量为约0.25wt％至约5.0wt％。
还可向组合物中加入崩解剂以破碎剂型并释放化合物。合适的崩解剂包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、低级烷基取代羟丙基纤维素、波尔阿克里林钾盐(polacrillin patassium)、淀粉、预糊化淀粉和海藻酸钠。其中，优选交联羧甲基纤维素钠、低级烷基取代羟丙基纤维素、甲基纤维素和波尔阿克里林钾盐，最优选交联羧甲基纤维素钠。通常，交联羧甲基纤维素钠的存在量为约0.5wt％至约5.0wt％。剂型中包含的崩解剂的量取决于几个因素，包括分散性质、porosigen性质(下面讨论)和选择的崩解剂的性质。通常，崩解剂将占剂型的1wt％至25wt％，优选3wt％至20wt％。
本发明的水性包衣层包括聚合物、遮光剂、增塑剂、药物可接受稀释剂/填充剂和任选的着色剂。
聚合物的例子包括纤维素类如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。聚合物的其它例子包括乙烯基类如聚乙烯吡咯烷酮。在这些聚合物中，最优选的为羟丙基甲基纤维素。
遮光剂的例子包括二氧化钛和滑石粉。
增塑剂的例子包括多元醇如丙三醇和聚乙二醇和乙酸酯类如三乙酸甘油酯(三醋精)和柠檬酸三乙酯。
助流剂的例子包括二氧化硅、滑石粉和玉米淀粉。
任选地，本发明的组合物可包括着色剂。这类着色剂可从众多商业提供商得到，并为本领域技术人员所熟知。
其它有用的添加剂包括材料如延缓溶解剂(如石蜡)、再吸收促进剂(如季铵化合物)、表面活性剂(如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠)、吸附载体(如高岭土和膨润土)、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂(如柠檬酸、薄荷醇、糖胶或橙粉)、稳定剂(如柠檬酸或柠檬酸钠)、粘合剂(如羟丙基甲基纤维素)及其混合物。
在最初掺合步骤中在将组分加入到高剪切造粒机中的顺序上有很大的灵活性。优选地，不将药物物质首先加入到高剪切滚筒中。在高剪切造粒机中掺合的典型掺合时间为约10分钟至约15分钟。尽管可使用大于15分钟的掺合时间，但应注意不要使掺合物分层。造粒机桨叶速度一般在约55％-约65％的机组容量(unit capacity)下运转，切削机优选在最慢速度设置下运转。过高的桨叶速度会导致掺合物的流态化并造成掺合物效力损失。
在高剪切掺合步骤后，在双壳“V”式或箱式掺合机中掺合活性掺合物。典型的掺合时间为约5分钟，尽管小规模批量直到约15分钟被成功地掺合。然后将润滑剂加入到活性掺合物中，并在双壳“V”式或箱式掺合机中掺合约5分钟。
上述工艺提供了在活性成分不显著降解的情况下，有效的混合和活性成分的更均匀分布；但是，由于化合物粘着或吸引到设备的金属表面(如叶片和容器表面)造成的活性成分损失尤其对低剂量制剂(如小于4mg/单元剂量)提出了额外的挑战。助流剂如滑石粉的加入不能解决这个问题。尽管向制剂中加入滑石粉减少了掺合过程中活性成分的损失(掺合组合物的效力从77.2％提高到91.0％)，但滑石粉不能完全防止到金属表面的粘附。当在掺合滑石粉制剂后进行人工刷扫步骤时，观察到效力增加到96.8％，这表明约5％至约6％的活性成分仍粘着在金属表面上。非常有效活性成分如式(I)的化合物的5-6％损失是影响重大的。但是，当向制剂中加入二氧化硅(如由W.R.Grace，Columbia，MD得到的SyloidTM244FP)时，在不增加人工刷扫步骤的情况下，观察到掺合组合物的效力从77.2％提高到96.3％。
尽管已利用向药物制剂中加入二氧化硅来提高粉末掺合物的流动性并最小化片剂的重量变化，但掺入SiO2(如上面观察到的)出乎意料和令人惊奇地减少了由于吸附或粘着到加工设备金属表面引起的活性成分损失。各种二氧化硅可从众多商业提供商得到，并为本领域技术人员所熟知。一种特别有用的二氧化硅为胶体二氧化硅，其为通过硅化合物如四氯化硅气相水解制备的亚微煅制二氧化硅(submicron fumed silica)。胶体二氧化为无定形粉末，可从众多厂商买到，包括Cabot Corporation，Boston，MA(Cab-O-SilTM)；Degussa，Inc.，Düsseldorf，Germany(AerosilTM)；E.I.DuPont & Co.，Wilmington，DE；和W.R.Grace & Co.，Columbia，MD(SyloidTM)。胶体二氧化硅还称为胶体氧化硅、煅制氧化硅、轻质无水硅酸、硅酸酐和煅制二氧化硅等。通过改变生产工艺可以生产各种商业等级的胶体二氧化硅。这些变化不影响二氧化硅含量、比重、折射率、颜色或无定形形式。但是，已知这些变化能改变胶体二氧化硅产品的粒径、表面积和体积密度。二氧化硅的平均粒径一般小于或等于约15μm/体积密度(小于或等于约21.0lbs./ft3(336kg/m3))。优选地，二氧化硅为干粉的形式而不是液体悬浮液的形式。
通常，二氧化硅的存在量为剂型重量的约0.1至约2wt％，优选为约0.15至约1.0wt％，最优选为剂型重量的约0.10至约0.50％。
美国专利号US5552412中描述了制备式(I)化合物的过程，本文引入作为参考，在WO97/16434中描述了外消旋混合物的消除。可使用活性成分本身或其可药用盐、溶剂化物和/或水合物的形式。术语“可药用盐”是指由无机酸和有机酸得到的无毒酸加成盐(non-toxic acid addition salts)。合适的盐衍生物包括卤化物、硫氰酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、芳基磺酸盐、烷基硫酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦膦酸盐、链烷酸盐、环烷基链烷酸盐、芳基链烷酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐(pectinates)、苦味酸盐、新戊酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、三氟乙酸盐等。式(I)的化合物的优选盐为酒石酸盐(尤其是D-酒石酸盐)或柠檬酸盐。优选的化合物为拉索昔芬(顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚)。通常，药物组合物中活性成分的存在量小于或等于约14％w/w。对于低剂量应用，药物组合物中活性成分的存在量一般小于4.0％w/w活性成分，更优选≥约0.01％w/w活性成分和＜4.0％w/w活性成分，特别优选≥约0.01％w/w活性成分和≤约3.5％w/w活性成分，最优选≥约0.1％w/w活性成分和≤约2.5％w/w活性成分。
可使用药物组合物生产每单元剂量包含约0.05mg至约10.0mg活性成分、优选每单元剂量包含约0.1mg至约5.0mg活性成分的单元剂型。片剂大小(即单元剂型)一般在约100mg和600mg之间。本文中使用的“低剂量剂型”是指包含少于约5.0mg活性成分的单元剂量。典型的低剂量剂型包含约0.01至约5.0mg的活性成分，优选约0.05mg至约4.0mg，更优选约0.1mg至约3.5mg，最优选约0.1mg至2.5mg。
例如，0.25mg、0.1mg和0.05mg片剂的片剂制剂一般由包含约0.14％w/w活性成分的混合物组成，并通过改变片剂大小以获得合适的剂量；相反，0.5mg片剂制剂通常包含具有约0.68％w/w活性成分的混合物。通常通过增加或减少加入到制剂中的稀释剂(如乳糖)的数量来调节最终药物组合物中活性成分的浓度。
通常通过在旋转式压片机中压缩来制备片剂。但是，用于片剂成型的具体方法是非限制性的并为本领域中技术人员所熟知。在片剂成型后，经常用一个或多个包衣层包衣片剂。可用包衣层包衣片剂以遮蔽味道、用作密封剂和/或用作在片剂表面上印刷标志或商标的接受体。常用的包衣层为糖包衣层(如蔗糖或山梨醇包衣)。或者，可用成膜保护剂包衣片剂以调整片剂的溶解性质。例如，可用能阻止溶解可预知一段时间成膜包衣层包衣片剂，并因而导致活性成分延迟或延长释放。合适的成膜保护剂包括纤维素(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。包衣层配方还可包括添加剂如增溶剂(如三醋精)、防腐剂、甜味剂、调味剂、着色剂和其它已知的为药物提供精美外观的添加剂。还可通过在配方中使用大量味道爽口的物质如甘露醇将化合物制成可咀嚼片剂。
优选地，本发明的水性包衣层包括由Colorcon，West Point，PennsylvaniaOpadry II生产的Opadry II(Y-30-13579-A)和Opadry Clear(YS-2-19114-A)，其用作遮光包衣层，其包含一水合乳糖、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、三醋精和FD&C Yellow No.6铝染料(aluminum lake)。用作上光包衣层的Opadry Clear包含羟丙基甲基纤维素和三醋精。
或者，可将活性药物混合物装填到硬壳胶囊中，也称为干充填胶囊(DFC，dry-filled capsule)。胶囊配方和生产工艺类似于已描述的片剂片芯配方和生产工艺。硬壳胶囊可由明胶和水或羟丙基甲基纤维素、水和胶凝剂(琼脂糖胶或鹿角菜胶)组成。
这种胶囊组合物不使用水性包衣层。胶囊内的药物组合物包括约0.3至约14.0w/w％的拉索昔芬，其前体药物或者该化合物或前体药物的药物可接受盐、水合物或溶剂化物，约3.0w/w％的崩解剂，约0.5w/w％的助流剂，约1.0w/w％的润滑剂和约81.0w/w％至约95.0w/w％的稀释剂/填充剂。
可按照各种方式包装药物组合物(或制剂)。通常，销售制品包括以适宜形式容纳药物组合物的容器。合适的容器为本领域技术人员所熟知，其包括材料如瓶(塑料和玻璃)、香囊、金属箔泡包装等。容器还可包括防止不小心碰到包装内含物的防损害装置(tamper proof assemblage)。另外，容器一般还在其上面放置描述容器内含物和任何适宜警告或指示的标签。
本文描述的包含式(I)化合物的药物组合物用于治疗或预防乳腺癌、骨质疏松症、肥胖症、心血管病、高胆固醇血症、子宫内膜异位症和前列腺疾病。因此，可在用于上述治疗应用的药物的生产中使用本文描述的包含式(I)化合物的药物制剂和工艺。
可向需要这种治疗或预防的人给予治疗有效量的制成药物。本文使用的术语“治疗有效量”是指能抑制或预防上述各种病理症状或其综合症状和后遗症的活性成分的量。术语“抑制(inhibit或inhibiting)”是指阻止、治疗、缓解、改善、停止、限制、减缓或逆转病情进展，或降低相关的病理症状或综合症的严重性或从正被治疗的个别症状得到缓解。同样地，适当时可使用药物制剂同时用于药物治疗(急性或慢性)和/或预防(prophylactic)(预防，prevention)给药。剂量、频率和持续时间将根据下列因素而变化，如正被治疗的病症的性质和严重程度、患者的年龄和平常健康状况以及患者对活性成分的耐受性。可以按照单一日剂量、一天中多剂量或甚至周剂量的形式提供药物组合物或药物。服法可持续约2-3天到几周或更长。典型地，以每天1次约0.25mg至约10.0mg的单元剂量为人类患者给予药物组合物，但上述剂量可根据患者的年龄、体重和医学病症和给药类型适当地变化。
下面的实施例说明了式(I)化合物的制备和它们在药物组合物中的使用以及本发明的生产工艺。尽管使用了具体的SERM化合物(拉索昔芬)说明本发明，但本领域技术人员能认识到本发明的工艺可用于任何将从借助本发明提高药物组合物中活性成分效力和分布均匀性中受益的化合物。实施例在任何方面都不用于限制本发明的范围，也不应当认为有此限制。
实施例顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚(“拉索昔芬”)的制备按美国专利US5552412所述制备拉索昔芬，并在下文中仿制。
将盐酸1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢化萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(萘福昔定盐酸盐，Nafoxidene hydrochloride)(1.0g，2.16mmol)在包含1.0g氢氧化钯/碳的20mL无水乙醇中的溶液于60psi(0.41MPa)20℃下氢化19小时。过滤并蒸发得到863mg(93％)顺-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。
1H-NMR(CDCl3.)δ3.50-3.80(m，3H)，3.85(s，3H)，4.20-4.40(m，3H)，6.80-7.00(m，3H)；MS 428(P+1).
向400mg(0.94mmol)顺-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的25mL二氯甲烷溶液中在0℃搅拌滴加1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液4.7ml(4.7mmol)。在室温下3小时后，将反应物倒入100mL快速搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液中。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到287mg(产率74％)拉索昔芬，作为游离碱。
1H-NMR(CDCl3)δ3.35(dd，1H)，4.00(t，2H)，4.21(d，1H)，6.35(ABq，4H).
通过用过量的二噁烷中的4N HCl处理碱溶液，然后蒸发至干燥并用醚研磨制备相应的盐酸盐(MS415[P+1])。
或者，可使用下面描述的过程制备拉索昔芬。
1-[2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷的制备强烈搅拌无水CeCl3(138g，560mmol)和THF(500mL)的混合物2小时。在分离烧瓶中，将1-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]吡咯烷(100g，370mmol)的THF(1000mL)溶液冷却至-78℃，并在20分钟内缓慢加入n-BuU(在己烷中2.6M，169mL，440mmol)。15分钟后，经由套管将溶液加入到于-78℃冷却的CeCl3浆液中，并在-78℃下搅拌反应2小时。在-78℃经由套管将6-甲氧基-1-四氢萘酮(65.2g，370mmol)的THF(1000mL)溶液加入到芳基铈反应物中。使反应缓慢升温至室温，并搅拌总计16小时。通过CeliteTM垫过滤混合物。在真空中浓缩滤液，并加入3N HCl(500mL)和Et2O(500mL)。搅拌15分钟后，分离层。再用Et2O(2×)洗涤水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，浓缩得到6-甲氧基-1-四氢萘酮(22g)。用5NNaOH碱化水层至pH12，并加入15％的(NH4)2CO3水溶液(1000mL)。用CH2Cl2(2×)萃取水层混合物。干燥(MgSO4)有机溶液，过滤，浓缩得到棕色油。蒸馏(110-140℃，0.2mmHg)出杂质得到产物(74g，57％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92-6.99(m，3H)，6.78(d，J＝2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，5.92(t，J＝4.7Hz，1H)，4.15(t Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.81(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(m，2H)，2.37(m，2H)，1.84(m，4H).
1-[2-[4，(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷的制备向1-{2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(23g，72mmol)的THF(700mL)溶液中分批加入过溴溴化吡啶鎓(21.22g，60.55mmol)。搅拌反应物60小时。借助THF通过Celite垫过滤沉淀物。将灰白色固体溶解于CH2Cl2和MeOH中，并从Celite中滤掉。依次用0.5N HCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤有机溶液。干燥(MgSO4)有机溶液，过滤，浓缩得到棕色固体(21.5g，83％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝2.2Hz，1H)，6.55(m，2H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.96m，(4H)，2.66(m，4H)，1.85(m，4H).
盐酸1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢化萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(萘福昔定盐酸盐，Nafoxidene hydrochloride)的制备向1-[2-[4-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷(19g，44mmol)、苯基硼酸(7.0g，57mmol)和四(三苯膦)钯(1.75g，1.51mmol)在THF(300mL)中的混合物中加入在H2O(100mL)中的Na2CO3(13g，123mmol)。在回流下加热反应18小时。分离层，并先后用H2O和盐水洗涤有机层。干燥(MgSO4)有机溶液，过滤，浓缩得到17.96g棕色固体。将残余物溶解到CH2Cl2和EtOAc(250mL)的1∶1混合物中，并加入在Et2O(100mL)中的1N HCl。搅拌2小时后，使产物从溶液中结晶并通过过滤收集11g物质。浓缩母液至其体积一半又得到7.3g产物。顺-1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷的制备将盐酸1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢化萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(萘福昔定盐酸盐，Nafoxidene hydrochloride)(75g，162mmol)溶解到1000mL EtOH和300mL MeOH中。加入干燥的Pd(OH)2/碳，并在50℃和50psi(0.34MPa)下在Parr振荡器上氢化混合物68小时。借助Celite滤出催化剂，并在真空中除去溶剂。将得到的白色固体溶解到CH2Cl2中，并用饱和NaHCO3(含水的)洗涤溶液。干燥(MgSO4)有机溶液，过滤，浓缩得到灰白色固体(62.6g，90％)。
顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚的制备在100℃下加热顺-1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(12g，28mmol)、乙酸(75mL)和48％HBr(75mL)的混合物15小时。冷却溶液并通过过滤收集得到的白色沉淀物。将氢溴酸盐(9.6g，69％)溶解到CHCl3/MeOH中，并用饱和NaHCO3水溶液搅拌。分离层，并进一步用CHCl3/MeOH萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，浓缩得到灰白色泡沫产物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.04(m，3H)，6.74(m，2H)，6.63(d，J＝8.3Hz，2H)，6.50(m，3H)，6.28(d，J＝8.6Hz，2H)，4.14(d，J＝4.9Hz，1H)，3.94(t，J＝5.3Hz，2H)，3.24(dd，J＝12.5，4.1Hz，1H)，2.95(m，4H)，4H)，2.14(m，1H)，1.88(m，4H)，1.68(m，1H).
下面的实施例比较常规的湿法造粒工艺和溶液湿法造粒工艺与本发明(干法造粒工艺)。
实施例1实施例1中使用的下列材料可从下面列出的相应供应商得到AviceTMPH101FMC Pharmaceutical(Philadelphia，PA)(微晶纤维素)乳糖Fast FloTM316 Foremost Corp.(Baraboo，WI)硬脂酸镁 Mallinckrodt(St.Louis，MO)羟丙基纤维素 Hercules Inc.(Hopewell，VA)交联羧甲基纤维素钠 FMC Pharmaceutical(Philadelphia，PA)β-环糊精硫丁醚 使用US6153746中所述方法制备二氧化硅 Grace Davison(Columbia，MD)ProSolvTM50Penwest，Patterson，NJ(硅酸化的微晶纤维素)拉索昔芬常规湿法造粒工艺
(对比工艺)按照列出的顺序向高剪切掺合机中加入以下成分。
乳糖5.000g微晶纤维素 17.432g交联羧甲基纤维素钠 1.000g羟丙基纤维素1.250g二氧化硅0.125g拉索昔芬0.068g掺合混合物大约15分钟。掺合时，在8.5分钟时间内加入适宜量的水(干混合物的大约63％w/w)，然后再继续掺合30秒得到所需的湿块。然后在真空(约50毫巴(mB))下干燥湿块至水分含量小于约2％。通过装备有0.04英寸(0.10cm)的筛和设置在1750rpm速度下的圆边叶轮的锥形球磨机碾磨干燥的颗粒。在Turbula混合机上的150cc玻璃瓶中掺合混合物大约10分钟。向混合物中加入硬脂酸镁(0.125g)，然后掺合约5分钟。然后使用KilianTMT100压片机(由Kilian & Co.，Inc.，Horsham，PA得到)将活性混合物压缩成片剂。
溶液湿法造粒工艺中的拉索昔芬药物(对比工艺)向混合机装备的250mL玻璃烧杯中加入水(100mL)。在搅拌的同时，加入β-环糊精硫丁醚(0.452g)，然后加入拉索昔芬(0.113g)，搅拌直到β-环糊精硫丁醚和拉索昔芬溶解并形成溶液。然后按列出的顺序将下面的成分加入到高剪切掺合机中。
乳糖 5.000g硅酸化的微晶纤维素17.540g交联羧甲基纤维素钠1.000g羟丙基纤维素 1.250g掺合混合物约2分钟。在掺合的同时，在3分钟时间内加入拉索昔芬水溶液。然后在50℃的强制热风烘箱中干燥湿块至水分含量小于约1％。使干燥的颗粒通过装备有0.055英寸(0.14cm)的筛和设置在1750rpm速度下的圆边叶轮的锥形球磨机。向混合物中加入硬脂酸镁(0.125g)，然后掺合约5分钟。然后使用ManestyTMF-Press压片机(由Thomas Engineering Inc.，Hoffman Estates，IL得到)将活性混合物压缩成片剂。
拉索昔芬干法造粒工艺按列出的顺序将下面的成分加入到高剪切掺合机中。
乳糖 1052.25g微晶纤维素375.00g交联羧甲基纤维素钠45.00g二氧化硅 7.50g拉索昔芬 5.25g掺合乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅5分钟。然后加入拉索昔芬并掺合约15分钟。然后将活性混合物从高剪切掺合机中卸出并在双壳“V”式掺合机中掺合约5分钟。向活性混合物中加入硬脂酸镁(7.50g)并掺合约5分钟。在Vector FreundTM碾压机设备上碾压活性混合物，并通过装备有0.033英寸(0.084cm)筛的旋转式造粒机碾磨(两种设备均得自VectorCorp.，Marion，IA)。在双壳“V”式掺合机中掺合活性颗粒约5分钟。向颗粒中加入另一部分硬脂酸镁(7.50g)并掺合约5分钟。在KilianTMT100旋转式压片机上将最终的混合物压缩成片剂。
根据体内和生产性能和化学稳定性选择拉索昔芬制剂的组分。已表明药物物质由于存在游离基或存在金属杂质而易于氧化，这可能通过螯合作用间接导致形成游离基。崩解剂交联羧甲基纤维素钠，被证实比其它崩解剂如羟乙酸淀粉钠或聚乙烯吡咯烷酮与药物物质在化学上更稳定。另外，还通过选择增塑剂，设计片剂薄膜包衣层体系以减少氧化降解。三醋精为根据化学稳定性选择的增塑剂，并被证实比其它增塑剂如聚乙二醇更稳定。
下面的表I归纳了利用高压液相色谱法观测的三种不同工艺的稳定性结果。
表I


下面的表II归纳了具有不同崩解剂的拉索昔芬制剂的稳定性结果。
表II

下面的表III归纳了薄膜包衣的拉索昔芬片剂制剂的稳定性结果。
表III

按下面例示制备本发明的即释低剂量制剂。
1.按顺序向适宜大小的高剪切掺合机中加入无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅，并在适宜的叶轮和造粒机速度下掺合5分钟。
2.加入酒石酸拉索昔芬，并在适宜的叶轮和造粒机速度下掺合15分钟。
3.将活性混合物从高剪切掺合机中卸出。
4.将活性混合物装入到适宜大小的双壳或箱式掺合机中并掺合5分钟。
5.向活性混合物中加入一半硬脂酸镁并掺合5分钟。
6.在适宜的碾压机设备上在适宜的轧辊压力、轧辊速度和进料速度下压实活性混合物。
7.通过装备有20目(0.033″)筛或等价物的适宜磨碾磨活性压实物。
8.将碾磨的活性混合物装入到适宜大小的双壳或箱式掺合机中并掺合5分钟。
9.将剩下的一半硬脂酸镁加入到碾磨的活性混合物中掺合5分钟。
10.在装备有适宜大小的刀具的旋转式压片机上压缩最终的混合物至重100mg。
11.在适宜大小的薄膜包衣设备上薄膜包衣片片芯。将适宜量的遮光和抛光薄膜包衣层涂敷到片剂上。
实施例号1拉索昔芬0.25mg薄膜包衣片剂组合物

1.基于理论效力为73.4％2.用于酒石酸拉索昔芬轻微效力变化的重量调节实施例号2拉索昔芬0.5mg薄膜包衣片剂组合物

1.基于理论效力为73.4％2.用于酒石酸拉索昔芬轻微效力变化的重量调节为与实施例14-17中描述的片剂比较，使用常规即释剂型压片赋形剂形成对照1片剂。
在前面说明书中使用的术语和表达用于描述条件而不是限制，在使用这类术语和表达时并不排除所示和所描述特征或这些部分的等价形式，应认为本发明的范围只由权利要求限定和限制。
权利要求
1.一种药物组合物，其包括片芯或胶囊填充物，片芯或填充物包含约0.3w/w％至约14.0w/w％的(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚、其前体药物或者该化合物或前体药物的可药用盐、水合物或溶剂化物，约3.0w/w％的崩解剂，约0.5w/w％的助流剂，约1.0w/w％的润滑剂和约81.0w/w％至约95.0w/w％的稀释剂/填充剂。
2.权利要求1所述的组合物，其中崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、波尔阿克里林钾盐、淀粉、预糊化淀粉和海藻酸钠；助流剂选自二氧化硅、滑石粉和玉米淀粉；润滑剂选自硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌；和稀释剂/填充剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、可压缩糖、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预糊化淀粉、葡萄糖结合剂、葡聚糖、糊精、葡萄糖、麦芽糊精、碳酸钙、二元磷酸钙、三元磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、泊洛沙姆如聚氧乙烯和羟丙基甲基纤维素。
3.权利要求1所述的组合物，其中崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；助流剂为二氧化硅；润滑剂为硬脂酸镁；稀释剂/填充剂为乳糖和微晶纤维素。
4.一种药物组合物，包括片芯或胶囊填充物，片芯或填充物包含约0.3w/w％的(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚或其可药用盐；约70％w/w％的乳糖；约25w/w％的微晶纤维素；约3w/w％的交联羧甲基纤维素钠；约0.5w/w％的二氧化硅；和约1.0w/w％的硬脂酸镁。
5.一种药物组合物，包括片芯或胶囊填充物，片芯或填充物包含约0.7w/w％的(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚或其可药用盐；约70％w/w％的乳糖；约25w/w％的微晶纤维素；约3w/w％的交联羧甲基纤维素钠；约0.5w/w％的二氧化硅；和约1.0w/w％的硬脂酸镁。
6.权利要求1、2、3、4或5所述的药物组合物，其中组合物为片剂并且片剂被包衣。
7.权利要求1、2、3、4或5所述的药物组合物，其中(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚为D-酒石酸盐形式。
全文摘要
本发明公开了药物分布和效力均匀的药物组合物和生产这种组合物的方法，其中使用拉索昔芬作为活性成分，并包含二氧化硅以降低生产过程中的活性成分损失。包衣的三醋精作为增塑剂，被证实赋予拉索昔芬良好的稳定性。
文档编号A61K31/40GK1668285SQ03816288
公开日2005年9月14日 申请日期2003年6月30日 优先权日2002年7月10日
发明者丹尼尔·S·吉勒 申请人:辉瑞产品公司