含苦味药物和pH敏感性聚合物的掩味的药物组合物的制作方法

专利名称：含苦味药物和pH敏感性聚合物的掩味的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含苦味药物及pH敏感性聚合物的掩味组合物及制备该组合物的方法。本发明还涉及包含苦味药物及pH敏感性聚合物的掩味药物组合物的制备方法。
背景技术：
虽然开发了许多输送系统以用于不同的给药途径，例如口服给药、肠胃外给药、经鼻给药以及透皮给药等等，但是对于药物输送，口服给药途径仍然最具吸引力，因为该给药模式是简单、方便、非侵入性及常见的药物输送方法。大多数处方药被设计为口服应用，因为患者可以自我给药而不用住院治疗。口服剂型可根据药物的性质、用药的性质以及对输送系统中所需要的任何特别作用的需求而设计。常规的口服剂型包括诸如溶液、混悬剂的液体混合物，诸如片剂和胶囊及充液胶囊等等的固体剂型。该固体剂型还可根据所需要的治疗作用，如控释、缓释或者延释，来改良。然而，极端年龄的患者，例如儿童及老年人，在吞咽固体口服剂型时经常感到困难。对于这些患者，药物主要以诸如溶液、乳液及混悬液的液体剂型来提供。这些剂型通常将活性药物成分可感知地暴露于味蕾，当药物具有极不愉快的味道或苦味时，这就成为很严重的问题。
由于口服给药，药物的苦味在许多方面是不利因素。味道是控制依从性的重要参数。药物的不良味道引起吞咽困难或引起患者逃避服药，因而导致低的患者依从性。常规的诸如甜味剂、氨基酸、调味剂的掩味技术在掩盖极苦药物的味道中通常是不成功的，这些极苦药物例如奎宁、barberin、艾托考昔、抗生素，例如左氧氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、环丙沙星、头孢呋辛酯、乙琥红霉素及克拉霉素。因此掩味技术被认为是重要的，并由许多研究者来开发该技术。
当药物具有极不愉快的味道和苦味时，掩味是主要问题。另外，此问题不仅限于诸如溶液、干糖浆和混悬液的液体口服组合物，而且在咀嚼片或分散片的配制过程中时也可能遇到此问题，其中这些剂型通常使得活性成分可感知地暴露于味蕾。依赖于剂型的种类，已使用各种方法来克服药物的不良味道和苦味。
专利申请WO 03/13470公开了使用glycyrrhyzinate铵掩味制剂，由帕罗西丁和glycyrrhyzinate的干燥混合物组成，其可被制造为可分散粉剂或可用模具制成可分散或咀嚼片。专利申请WO03/11227公开了一种用于布洛芬给药的味道掩盖组合物，其在含有聚合物、卡波姆934的布洛芬咀嚼片形式下，可引起咽喉捕获。欧洲专利第1219291号公开了咀嚼片和扑热息痛活性组分的质地掩盖(texture masked)颗粒，其被味道掩盖聚合物乙基纤维素，形成聚合物薄膜，以及羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇800和乙酰氨基磺酸钾的质地掩盖包被溶液包被。
在另外一篇专利申请JP 2002363066中，公开了一种味道掩盖的药物或食品组合物，它适于制成颗粒，片剂或者咀嚼片。味道掩盖的细小颗粒通过使用聚合物如乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素得到。欧洲专利EP1166777公开了由掩盖了味道的颗粒制成的咀嚼片。活性组分布洛芬被肠道聚合物HPMCP和不溶解薄膜形成剂醋酸纤维素包被，且无咽喉灼伤的咀嚼片由混合天冬酰苯丙氨酸甲酯，乙酰氨基磺酸钾，柠檬酸，粒状甘露醇，富马酸，维晶纤维素和香料的包被颗粒制成。
味道掩盖技术也被扩展到可分散剂型及迅速分解片剂中。专利申请WO01/58449公开了需要药物立即释放的帕罗西丁的水分散性粉剂和片剂，以及含有甲基丙烯酸共聚物的味道掩盖剂。该味道掩盖组合物通过帕罗西丁和聚合物的喷雾干燥法得到。
专利申请WO 02/64119公开了在口腔中能够掩盖令人不快味道和在消化道中片剂中活性成分被快速吸收的快速分解片剂。该公开文件只限于中性或碱性条件下水中难溶但在酸性条件下水中溶解度高且产生令人不快味道的药物。不同药物分子的物理化学性质是不同的且这样的体系不适于水溶性药物。专利申请WO 01/52848公开了一种利奈唑胺的味道掩盖口服制剂，其通过乙基纤维素与一种任意的虫胶密封包衣的溶剂凝聚微囊化抗生素，并且更进一步用功能性聚合物Eudragit L30D包被颗粒被制成混悬液，快速分解泡腾剂或咀嚼片。这些配制的微粒体在对儿童和老年患者口服给药前能够混悬在水介质中，这些患者不愿意和/或发现吞咽片剂等很困难。可配制快速分解片剂，它能够在口中迅速分散到味道掩盖的颗粒中。
从前尝试过各种味道掩盖方法，包括使用离子交换树脂，药物可接受赋形剂的络合作用，以及脂质和不同的聚合物材料对药物的包被。在这些方法中，包被是味道掩盖中最广泛应用的技术。活性成分的包被可以使用已知的任何技术，如微包囊法，热熔成粒法，沃斯特包衣法，喷雾干燥法。
味道掩盖方法中的一种是使用离子交换树脂。使用各种阴离子树脂如DuoliteAP143/1083(消胆胺脂(cholestyramine resin)，美国药典)，阳离子树脂如Amberlite IRP 64(异丁烯酸与二乙烯基苯交联共聚物)以及Dowex(基于聚苯乙烯磺酸与二乙烯基苯交联)。转让给Schering Plough的美国专利6514492公开了使用离子交换树脂AMBERLITE.RTM.IRP 69来掩盖喹诺酮衍生物的味道以此消除口服液体制剂中喹诺酮类的苦味。
专利申请WO01/70194公开了适于在消费者口中附着和溶解的快速溶解口服薄膜。该薄膜由作为苦味药物右美沙芬的味道掩盖剂的离子交换树脂、安伯莱特(amberlite)和水溶性聚合物支链淀粉组成。该薄膜附着在口腔中并溶解释放活性成分。如果味道掩盖想使用在液体口服制剂中，在制剂中使用水溶性聚合物将限制传输系统的使用。此外，这样的传输系统在依从性非常重要的儿童和老年制剂中可能不好被接受。美国专利第6,001,392号公开了一种含有吸附在聚磺苯乙烯树脂上的右美沙芬口服给药控释糖浆悬浮液。药物聚合物复合物被乙基纤维素或者乙基纤维素乳液与增塑剂和如SURELEASE的水中可分散的聚合物的混合物包被。对需要速效性作用直接释放的药物，活性组分的控制释放可能不是有利的且释放的延迟可能还是具有有限吸收窗的药物的问题。
在掩盖极苦药物且药物要长时间分散在液体口服组合物中时发现使用离子交换树脂吸附含有氨基的药物来掩盖味道适应性有限。
络合作用是掩盖苦味药物味道的另一种方法。美国专利4,808,411公开了一种由25％到95％的乙琥红霉素和75％到5％的卡波姆组成的味道掩盖组合物，其中药物和卡波姆通过乙琥红霉素与卡波姆的离子相互作用结合。该合成物进一步包被在官能性的羟基丙基甲基纤维素聚合物中使制剂可口。乙琥红霉素从合成物中缓慢释放以避免口中明显感到苦味。很明显，正如专利中公开的那样，实现了苦味药物的缓慢释放而不是快速释放。但是络合作用单独地对于味道掩盖并不是十分充分的，且为了达到期望的可口性官能性高分子包被也是需要的，而且因为药物释放不应受到损害，络合剂的选择是重要的。
药物包被是另一种方法，但是单独使用证明只对中等苦味药物或包裹颗粒在给药前制造成为水制剂或者在非水介质中制造的药物产品有效。
专利申请WO 02/092106公开了一种含有聚卡波非和大环内酯类抗生素的味道掩盖组合物。该复合成物进一步被耐酸聚合物丙烯酸树脂L10055TM包被，在肠道中释放。对于某些药物来说生物利用度不会由于在小肠中释放要使用肠衣而改变，但是狭窄吸收窗的药物限制在胃的上部区域，生物利用度可能会由于使用肠衣而改变。欧洲专利EP 0409254公开了使用乙基纤维素与溶胀剂掩盖具有使人厌恶的味道的口服粉粒制剂，活性组分快速从所述成分中释放。美国专利第5,635,200号公开了苦味药物雷尼替丁的由脂质包衣和在非水介质中这些被包裹的颗粒的分散来制备味道掩盖制剂。美国专利申请第2003-028025号公开了适用于口服药剂形尤其是儿科药物成分的加替沙星的味道掩盖组合物。加替沙星的晶体共沉淀物和硬脂酸和软脂酸的一种或两种被用于有效地掩盖口中以及通过足量的14天循环的水混悬液中加替沙星的苦味。
专利申请WO 02/72111公开了一种味道掩盖药物泰利霉素混悬液。使用了4种不同的包衣剂Novata AB，Eudragit E100，单硬脂酸甘油酯和滑石粉M10，且需要至少三层连续包衣层以掩盖泰利霉素的味道。所述公开的包被的颗粒可进一步制成能够重组为混悬液的干糖浆。美国专利4,865,851公开了另一种掩盖高苦味的方法，用掩盖味道的完整脂质包衣或者脂质混合物包被的颗粒形式的头孢呋辛酯。
使用脂质的味道掩盖包衣要求脂质的熔点要足够高以避免在口中溶化但也不能过高以致活性成分溶化或者化学降解。具有最大生物利用度的无定形头孢呋辛酯有70℃左右的低熔点且药物与脂质的熔点差异是微小的。混合物雾化的温度也比脂质的熔点高。基于脂质的微包囊法需要较复杂的热熔成粒法工艺用来生产微粒而不产生对药物分子的不利影响。
英国专利第2081092号也公开了为了达到味道掩盖目的的脂质包衣。然而，发现蜡状包衣导致活性组分的溶解度在肠道中变差。此外，该专利公开了通过蜡与水涨性的聚合物混合的技术来克服这个问题。该专利中提及的水涨性的聚合物的使用使之不太适用于诸如混悬液和干糖浆的液体口服药。美国专利第5,286,489号描述一种通过苦味活性成分与甲基丙烯酸甲酯共聚物混合形成的多孔药物聚合物基质，其中活性成分对共聚物的重量比至少为1∶1，并可有效掩盖药物的味道。专利中所描述的实施例没有一个公开了这些聚合物中药物从基质中释放的效果。然而从现有技术的教导中可以预见药物从基质中的释放被阻碍了。
专利申请WO 00/56266公开了使用高粘度水涨性聚合物卡波姆与薄膜结合形成聚甲基丙烯酸酯和通道剂(channelising agent)来掩盖苦味药物的味道。水涨性聚合物助剂的添加在胃的介质中快速释放活性组分。在另外一个专利申请WO 00/76479中公开了一种含有异丁烯酸共聚物和邻苯二甲酸聚合物的两种肠道聚合物混合而成的掩味组合物。该专利公开了通道剂的使用，该通道剂含有辅助活性组分释放的水溶或者水涨性材料。该专利中公开的肠道聚合物在聚合物可溶的碱性pH值下释放活性组分是已知的。由于肠道聚合物的使用且由于药物具有限制在胃肠道上部的狭窄吸收窗，活性组分的释放会被延迟。因此这种体系会被限制使用。
M.Cuna等人(参见M.Cuna，M.L.Lorenzo，J.L.Vila-Jato，D.Torres，M.J.Alonso，Acta Technologiae et Legis Medicamenti.volume VII，N.3，1996)公开了用于掩盖味道的高苦味药物头孢呋辛酯的微囊法，其使用不同的聚合物材料如乙酸纤维素trimellitate，HPMCP-50，HPMCP-55，目的是掩盖味道和确保在肠腔内释放。
在另一出版物中，Alonso等人(参见M.J.Alonso，M.LLorenzo-Lamosa，M.Cuna，J.L.Vila-Jato and D.Torres，JournalMicroencapsulation，1997，Volume14，No.5，607-616)描述了高苦药物头孢呋辛酯在pH敏感的丙烯酸微球的胶囊化以形成混悬液剂型。使用的丙烯酸聚合物是Eudragit ETM，Eudragit RL100TM，Eudragit L100-55TM。阳离子聚合物Eudragit ETM显示与头孢呋辛酯的负相互作用。肠聚合物EudragitL100-55TM在碱性pH值下有良好的释放作用。
在上述的公开中，在碱性介质中研究头孢呋辛酯的释放。与此相反Dantzig等人(参见Anne H.Danzig，Dale C.Duckworth，Linda B.Tabas，Biochimica et Biophysica Acta 1191，1994，7-13)表明通过肠腔中酯酶将头孢呋辛酯水解成为头孢呋辛，降低头孢呋辛酯在肠腔中的浓度，导致吸收减少以及人体中头孢呋辛酯的低生物利用度。头孢呋辛酯已经只有32-50％的生物利用度，任何由于制剂方面的原因使生物利用度下降都应该减少。
掩味制剂应设计成不以牺牲药物的生物利用度为代价且诸如肠衣这样的聚合物的使用不应影响达到峰值的时间。此外，药物应该充分吸收以确保血浆中的有效治疗浓度。Vogelman等人(参见B.Vogelman，William A.Craig 108(5，pt2)835-40，Journal Pediatric 1986 & B.Vogelman，William A.Craig，S.Ebert，S.Gudmundsson，J.Leggett，J.Infect.Diseases1988，158(4)，831-47)证明杀菌应是快速和强烈的，且杀菌效果与浓度成比例增长。在高药物浓度下，杀菌是完全的和几乎瞬间完成的。对于某些药物迅速和完全的吸收以及高全身浓度对于产生期望的治疗效果来说是重要的。
由于其物理化学特性，在制剂过程中，某些药物具有挑战性，例如，第二代头孢菌素抗生素头孢呋辛酯和来自环氧化酶2抑制剂类的塞来考昔。塞来考昔和头孢呋辛均具有相对高的剂量需求，这就进一步加大了进行有效治疗剂量给药的难度。当与水介质接触时，头孢呋辛酯趋于凝胶状，这迫使剂型在体内形成凝胶之前快速分解为颗粒，并更快地释放药物。与头孢呋辛酯相关的另一问题涉及药物的极度苦味，这使头孢呋辛酯必需配制成包被的输送系统以使其变得可口。塞来考昔有极低的水溶性且在胃肠道中不易溶解与分散来迅速吸收，此外，公知塞来考昔的无定形形式增加其溶解性及其生物利用度，但是与水介质接触时它趋向结晶。具有组方问题且需要以快速释放制剂的给药以克服低生物利用度的活性分子需要在不损害生物利用度，并且掩盖活性成分苦味的同时能够快速释放活性成分的有保护性的聚合物包被。
专利申请WO 02/43707公开了有双层薄膜包被的头孢呋辛酯的味道掩盖片剂组合物，其中第一层包衣起苦味掩盖作用，第二层包衣延迟片剂的破裂时间超过40秒。因为头孢呋辛酯与水介质接触时有胶凝趋势，从而生物利用度下降，头孢呋辛从剂型的核中迅速释放是更加期望的。
美国专利第5,599,556号公开了液态制剂，其中活性组分用从醇溶谷蛋白谷物蛋白质中获得的单一外部聚合物包衣和增塑剂包被。与聚乙烯吡咯烷酮共混合的苦味药物克拉仙霉素被醇溶谷蛋白包被以实现味道掩盖并且被包被的颗粒被分散到pH值高于6的混悬介质中。包衣被设计成当组合物离开口中到达胃中是能迅速降解。大多数的液体口服药物组合物是在pH值为3.5-5.5时制剂的(参见US Pharmacopoeia/NationalFormulary 23/NF18，1995)。某些药物可能在更高的pH值时不稳定，而某些药用可能在极酸的pH值时不稳定，并且趋向延时降解。
美国专利第5,489,436号公开了一种包被的药物制成的咀嚼片，包衣被设计成在胃中的低pH值可以溶解，但是在口中相对较高的pH值时不能溶于水。该包衣包括甲基丙烯酸二甲氨乙酯和中性异丁烯酸酯与纤维素酯聚合物混合物。以上所提及的味道掩盖口服制剂的“反肠道”包被方法连同咀嚼片一起被公开了。
专利申请WO 02/096392公开了高水溶性药物盐酸塞替利嗪的味道掩盖。使用有效掩盖塞替利嗪片剂味道并且能够在胃中常见的酸性条件下立即释放药物的聚合物，该聚合物例如羟基丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，乙基纤维素。
从以上的公开文件中可以明显看出，味道掩盖可以通过许多方法实现。肠道聚合物如eudragit L被用于味道掩盖，但是唾液酸度接近5.8并且这些聚合物在pH高于5.5时溶解。因此药物有可能部分浸出。故亟需开发味道掩盖聚合物，从而在口中的唾液酸度和在如液体口服药的其他重构的介质中苦味完全被聚合物掩盖，并且能进一步保护药物处于生物活性形式，并防止水分进入剂型，来预防其转变为溶剂化或者多晶形的形式。
尽管在以上提及的例子中聚合物包衣的使用在与唾液接触时，咀嚼过程中能有效延缓药物的溶出，在制备与液体介质接触时长时间储存的味道掩盖的液体组分时它有不利的方面。以上所述的参考文献中，没有一篇文献能够满足在如混悬液、干糖浆的药物组合物中掩盖药物的苦味，该干糖浆中的药物应在通常的重组期14天内不会在混悬液中浸出，且不能满足在摄取后在胃中释放又不影响生物利用度。尽管本领域公知的各种各样的掩盖苦味药物味道的技术和药物添加剂，还是需要找到针对特定试剂的种有效的技术、添加剂或其组合。
发明目的本发明的目的是提供口服的掩味组合物，该组合物可即刻输送基本量的活性苦味药，并通过应用特异性合成的pH敏感性聚合物而具有改进的适口性，该pH敏感性聚合物在胃的酸性条件下溶解或膨胀，以及在中性或近中性介质中不溶解或不膨胀，其可应用于各种药物的口服剂型。本发明所用的术语口服剂型意指通过口将所述组合物输送至个体的胃肠道的，意欲向个体给药的任何药物组合物。口服剂型包括片剂，例如咀嚼片、分散片、包衣片；诸如干糖浆和混悬剂的液体。
本发明的目的是提供由pH敏感性聚合物组成的掩味的组合物，还提供了这些聚合物的合成方法以及包含这些聚合物的药物组合物的制备方法。
本发明另一目的是合成聚合物，其可有效地掩盖所述药物的不良味道但不危害该药物的溶出速率和生物利用度，且还在胃脘中快速释放该药物。
本发明另一目的是开发pH敏感性聚合物，其适用于掩味的口服液，例如混悬剂、干糖浆，和掩味的固体剂型，例如咀嚼片、快速分散片和常规片剂。
本发明另一目的是阻止所述药物在唾液酸度时和在重组介质中从所述液体和固体剂型中浸析。
本发明另一目的是通过本领域公知的各种方法，例如，微囊化、托盘干燥、流化床处理和喷雾干燥等等来对所述苦味药物颗粒进行包被。
本发明另一目的是配制包含所包被颗粒的液体口服剂型。
发明概述因此，本发明提供了包含pH敏感性聚合物和苦味药物的，式为P[A(x)B(y)C(z)]D的掩味药物组合物，其中P为包含(A)疏水单体、(B)碱性单体和(C)亲水单体的pH敏感性聚合物及(D)为苦味药物，且(x)＝30-95％、(y)＝5-70％、(z)＝0-60％，均以重量/重量(w/w)表示，以及(P)∶(D)的比为30∶1-0.2∶1w/w。
在本发明另一实施方案中，疏水单体(A)为丙烯酸或甲基丙烯酸酯，其选自丙烯酸环己酯、丙烯酸十二酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸丙酯，优选为丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
在本发明另一实施方案中，所述碱性单体(B)选自氨烷基丙烯酸和甲基丙烯酸酯，其选自丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶乙酯、甲基丙烯酸2-叔丁氨基乙酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，优选为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和丙烯酸二乙氨基乙酯。
在本发明另一实施方案中，所述碱性单体(B)为烯基吡啶，其选自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-异丙稀基吡啶、异丙稀基吡啶，优选为4-乙烯基吡啶。
在本发明另一实施方案中，所述碱性单体(B)选自乙烯基喹啉、氨烷基乙烯醚、氨乙基苯乙烯和烯丙胺，优选为烯丙胺。
在本发明另一实施方案中，所述亲水单体(C)为丙烯酸或甲基丙烯酸酯，其选自甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙基乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟乙基乙酯、优选为甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸羟乙基乙酯。
在本发明另一实施方案中，所述药物包括大环内酯类抗生素，其选自乙琥红霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素；氟喹诺酮类，其选自环丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸；头孢菌素类，其选自头孢呋辛、头孢力新、头孢羟氨苄、头孢泊肟酯(cepfodoximeproxetil)和选自布洛芬和双氯酚酸钠的非甾体类抗炎止痛药物，和选自艾托考昔和塞来考昔的COX-2抑制剂，选自马来酸氯苯那敏的抗组织胺药，选自利奈唑胺的唑烷酮类，和其它诸如右美沙芬的药物。
在本发明另一实施方案中，用于最佳地掩盖苦药味道的总的聚合物对药物的比例为30∶1-0.2∶1重量比。更优选的聚合物对药物的比例为为5∶1-0.4∶1重量比。
在本发明另一实施方案中，所述pH敏感性聚合物在胃中的酸性pH≤3溶解或膨胀，并在pH＞3.5时不溶解或不膨胀。
在本发明另一实施方案中，使用所述药物本身或其药物可接受的盐或酯或酰胺。
本发明另一实施方案中，所述药物以微粒的形式分散在所述聚合物基质内或用其来进行包被。
在本发明另一实施方案中，可用本发明所述组合物来制备的药物剂型可以是诸如干糖浆或混悬剂的口服液，和咀嚼片或分散片。
本发明另一实施方案中，包含所述微粒的药物组合物本身，或其药物可接受的剂型，在唾液酸度时从所述口服剂型中释放最小量的药物，但是在胃的pH≤3中，即刻快速释放基本量的药物。
在优选的实施方案中，所述微粒可配制为水混悬液或在液体介质中进行重组用于正常的贮存期。
在另一实施方案中，所述药物组合物可通过任何公知的技术，优选地通过微囊化、喷雾干燥、流化床处理、在非溶剂中共沉淀或者通过托盘干燥法，将所述苦味药物分散或包被在pH敏感性聚合物基质内来获得。
在另一实施方案中，应用pH为4.5的，包含蔗糖、什锦水果味调味剂、枸橼酸和聚乙烯吡咯烷酮的重组介质对以颗粒形式存在的掩味的药物聚合物基质进行混悬。
本发明也涉及包含pH敏感性聚合物和苦味药物的，式为P[A(x)B(y)C(z)]D的掩味药物组合物的制备方法，其中P为包含(A)疏水单体、(B)碱性单体和(C)亲水单体的pH敏感性聚合物及(D)为苦味药物，且(x)＝30-95％、(y)＝5-70％、(z)＝0-60％，均以重量/重量(w/w)表述，以及(P)∶(D)的比为30∶1-0.2∶1w/w。
在本发明另一实施方案中，疏水单体(A)为丙烯酸或甲基丙烯酸酯，其选自丙烯酸环己酯、丙烯酸十二酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸丙酯，优选为丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
在本发明另一实施方案中，所述碱性单体(B)选自氨烷基丙烯酸和甲基丙烯酸酯，其选自丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶乙酯、甲基丙烯酸2-叔丁氨基乙酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，优选为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和丙烯酸二乙氨基乙酯。
在本发明另一实施方案中，所述碱性单体(B)为烯基吡啶，其选自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-异丙稀基吡啶、异丙稀基吡啶，优选为4-乙烯基吡啶。
在本发明另一实施方案中，所述碱性单体(B)选自乙烯基喹啉、氨烷基乙烯醚、氨乙基苯乙烯和烯丙胺，优选为烯丙胺。
在本发明另一实施方案中，所述亲水单体(C)为丙烯酸或甲基丙烯酸酯，其选自甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙基乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟乙基乙酯、优选为甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸羟乙基乙酯。
在本发明另一实施方案中，所述药物包括大环内酯类抗生素，其选自乙琥红霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素；氟喹诺酮类，其选自环丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸；头孢菌素类，其选自头孢呋辛、头孢力新、头孢羟氨苄、头孢泊肟酯(cepfodoximeproxetil)和选自布洛芬和双氯酚酸钠的非甾体类抗炎止痛药物，和选自艾托考昔和塞来考昔的COX-2抑制剂，选自马来酸氯苯那敏的抗组织胺药，选自利奈唑胺的唑烷酮类，和其它诸如右美沙芬的药物。
在本发明另一实施方案中，使用所述药物本身或其药物可接受的盐或酯或酰胺在本发明另一实施方案中，用于最佳地掩盖苦药味道的总的聚合物对药物的比例为30∶1-0.2∶1重量比。更优选的聚合物对药物的比例为5∶1-0.4∶1重量比。
在本发明另一实施方案中，所述pH敏感性聚合物在胃中酸性pH≤3溶解或膨胀，并在pH＞3.5时不溶解或不膨胀。
本发明另一实施方案中，所述药物以微粒的形式分散在所述聚合物基质内或用其来进行包被。
发明的详细说明本发明提供了口服的药物组合物，其有效地掩盖了有效成分的苦味，不愉快的以及其它方面的不良味道。更特别地，本发明涉及可用于许多药物组合物的pH敏感性聚合物的合成，该pH敏感性聚合物提供苦味活性成分的味道掩盖及基本的即刻释放和吸收，其在诸如片剂、咀嚼片或分散片及混悬剂或干糖浆的固体和液体剂型中通常是合适的。本发明也涉及制备这种组合物的方法。
由于反肠道聚合物在pH≤3酸性中溶解或膨胀，并如在唾液及最多14天的完整贮存期中在重组介质中所见的、防止该药物在pH＞3.5中释放，所以本发明所述组合物以掩味制剂的形式提供苦味活性化合物的基本的即刻释放。合成的pH敏感性聚合物基本上包括疏水单体、碱性单体及任选的亲水单体。
本发明的重要特征在于提供了苦味药物的掩味微囊，其作为混悬剂、快速崩解剂、泡腾剂或咀嚼片适用于口服给药，以及更特别地涉及这样的口服剂型，在该口服剂型中药物的苦味通过pH敏感性聚合物对所述微囊进行功能性膜包被来掩盖。根据本发明，用于掩盖口服有效的苦味药物味道的掩味微囊包括通过乳化、溶剂蒸发或溶剂提取或通过喷雾干燥技术制备的在聚合物包衣基质中的药物微囊。更尤其地本发明涉及诸如干糖浆的、意欲儿科使用的味道掩盖的液体口服制剂。同样地所述制剂适用于所有的，由于物理因素或偏爱，更喜欢液体制剂的患者。本发明所述掩味组合物的优点还在于从该组合物中制成的重组液体制剂在正常的治疗剂量日程中，通常最多14天内是稳定的。
根据本发明的基本特征，苦味药物的味道掩盖通过应用pH敏感性聚合物对该苦药进行包被来完成，其中该聚合物在胃的酸性条件下基本上溶解或膨胀，并在中性或近中性的pH环境中不溶解或不膨胀。当应用于药物剂型时，例如，诸如干糖浆或混悬剂的口服液和诸如咀嚼片或分散片的片剂，所述pH敏感性聚合物在胃的酸性pH环境中释放所述活性成分，但是通过防止该药物在唾液酸度或混悬介质或近中性的水环境中渗漏来保持适口的味道。所述pH敏感性聚合物通过应用基本上来源于疏水单体和碱性单体类及任选的亲水单体来合成。
本发明另一方面是配制包被的苦味药物的混悬剂并在最多14天的重组期中，防止该药物在混悬介质中渗漏，且还确保活性药物在模拟胃液中基本释放而未影响生物利用度。本发明所述pH敏感性聚合物抑制所述活性剂在pH＞3.5的水介质中释放，因此抑制苦味药物在唾液中，也在重组介质中，如口服液中浸析，并在胃的pH≤3的环境中快速释放该药物。
本发明也提供了苦味药物的味道掩盖，该苦味药物例如为大环内酯类抗生素，例如，乙琥红霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素；氟喹诺酮类，例如，环丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸；头孢菌素类，例如，头孢呋辛、头孢力新、头孢羟氨苄、头孢泊肟酯(cepfodoxime proxetil)和诸如布洛芬和双氯酚酸钠的非甾体类抗炎止痛药物，及诸如艾托考昔和塞来考昔的COX-2抑制剂，诸如马来酸氯苯那敏的抗组织胺药，诸如利奈唑胺的唑烷酮类，和其它诸如右美沙芬的药物。药物本身或其药物可接受的盐或酯或酰胺可用于本发明。优选地用于实施本发明的药物可选自头孢呋辛酯、环丙沙星、塞来考昔和克拉仙霉素。本发明所述的药物组合物中，用于最佳地掩盖苦药味道的总聚合物对药物的比例为30∶1至0.2∶1重量比。更优选地聚合物对药物的比例为5∶1-0.4∶1重量比。
特别地，本发明包括制剂的开发，该制剂用作稳定的掩味的液体混悬剂，其能够被摄入，而不产生与所述活性剂相关的不良味道，同时当暴露在人类胃中的pH水平时，仍提供即刻的生物利用度。
如本发明所述，所获得的掩味颗粒的另一特征在于可任选地与其它药物可接受的诸如调味剂、甜味剂、助悬剂和/或防腐剂的赋形剂混合，并配制为干糖浆或压制成快速崩解剂、泡腾剂或咀嚼片。稳定的水性混悬液可从干糖浆粉末中配制，以用于不愿意和/或难以吞咽片剂的儿童和老年患者的最多14天口服给药。快速崩解片剂在口中快速崩解，因此适用于那些难以吞咽片剂的患者的口服给药。这种口服给药的剂型在最多14天内，在重组介质酸度中，至多释放10％，最优选地至多5％，但是在胃酸中，15分钟内至少快速释放40-60％，以及1小时内至少70％。
所述微囊的平均粒度约为30-1000微米，最优选为约100-500微米。
可使用的苦味的、不良味道的药物的例子包括，但不限于大环内酯类抗生素，例如，乙琥红霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素；氟喹诺酮类，例如，环丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸；头孢菌素类，例如，头孢呋辛、头孢力新、头孢羟氨苄、头孢泊肟酯(cepfodoxime proxetil)和诸如布洛芬和双氯酚酸钠的非甾体类抗炎止痛药物；及诸如塞来考昔和艾托考昔的COX-2抑制剂；诸如马来酸氯苯那敏的抗组织胺药；诸如利奈唑胺的唑烷酮类，和其它诸如右美沙芬的药物。
在过去聚甲基丙烯酸酯和纤维素聚合物的各种衍生物已用于包被头孢呋辛酯药物。该药物从这些材料中的释放特征谱依赖于用于包被的聚合物类型。专利申请WO0236126中公开了头孢呋辛酯从包含eudragit L30D、eudragit RL 30D和eudragit RS 30D的组合物中持续释放。头孢呋辛酯在0.07N HCl中1小时并在pH为6.8的磷酸缓冲液中的释放公开如下时间 60分钟 120分钟 180分钟 240分钟 360分钟释放％34.6 44.367.483.796.1
Alonso公开了头孢呋辛酯从通过应用eudragit E、eudragit L100-55和eudragit RL-100的聚合物包衣来获得的微粒中释放(参见M.J.Alonso，M.L Lorenzo-Lamosa，M.Cuna，J.L.Vila-Jato and D.Torres，Journal ofMicroencapsulation，1997，Volume 14，No.5，607-616)。在0.07N HCl中20-30分钟时，头孢呋辛酯从eudragit E微球中几乎完全释放。与0.07N HCl中相比，在pH为7的Sorensens缓冲液中头孢呋辛酯从eudragit E微球中缓慢释放。释放数据概述如下0.07N HCl介质时间 10分钟至20分钟释放％高至80-100pH5.8 Sorensens缓冲液介质时间 10分钟 20分钟 30分钟 40分钟 50分钟 60分钟释放％最多20 30 40 45 50 60但是，阳离子聚合物eudragit E显示与头孢呋辛酯的负相互作用，在eudragit E存在下，头孢呋辛酯显示显著的降解作用。用eudragit L 55和RL的微球在pH5.2的条件下2小时，释放＜9％，在pH6.0的条件下30分钟，显著释放75％的量。
M.Cuna等人公开了应用不同的聚合材料，例如，醋酸纤维素偏苯三酸酯、HPMCP-50、HPMCP-55对头孢呋辛酯进行包被来掩盖味道(参见M.Cuna，M.L.Lorenzo，J.L.Vila Jato，D.Torres，M.J.Alonso，ActaTechnologiae et Legis Medicamenti.volume VII，N.3，1996)。释放数据概述如下(利用HPMCP-55的微球)在pH5.2时时间15分钟至60分钟释放％小于15％(利用HPMCP-55的微球)在pH6.0时时间15分钟 30分钟释放％50-7575-100在上述公开中，在碱性介质中对头孢呋辛酯的释放进行研究，其中Dantzig等人(参见Anne H.Dantzig，Dale C.Duckworth，Linda B.Tabas，Biochimica et Biophysica Acta 1191，1994，7-13)表明在肠内腔中酯酶将头孢呋辛酯水解为头孢呋辛，减少了内腔中头孢呋辛酯浓度，并导致吸收减少，使得头孢呋辛酯在人体内的生物利用度降低。
在水介质的存在下，诸如头孢呋辛酯的药物分子趋于凝胶化。而且如果所述片剂在贮存期间未防潮，则导致不良的溶解性并降低药物生物利用度。因此，头孢呋辛酯的液体口服制剂在重组期间需要防潮。因为酶、酯酶将其水解为头孢呋辛，头孢呋辛不能经肠道吸收从而减少其生物利用度，所以头孢呋辛酯在胃肠道中具有有限的吸收区域。头孢呋辛酯也与极苦味道相关。因此，头孢呋辛酯的药物组合物需要掩盖味道。因此，对于头孢呋辛酯，水溶性和肠溶性包衣的应用受到了限制。在本发明的优选实施方案中，用来掩盖味道的苦味药物包括头孢呋辛酯、盐酸环丙沙星和克拉仙霉素。本发明的一个特征在于所述聚合物在酸性pH条件下快速膨胀和/或溶解，同时从该聚合物包衣中快速释放药物，例如头孢呋辛酯，其具有32-50％的低的生物利用度，因此未引起任何吸收延迟及改变其生物利用度。所述药物从本发明所用聚合物中的释放公开于本发明另一特征在于可用pH敏感性聚合物，通过微囊化、喷雾干燥、流化床处理、在非溶剂中共沉淀，或者通过托盘干燥法对所述药物进行包被来获得本发明所述组合物。该药物分散在该聚合物基质内。
在另一特征中，所述掩味组合物通过所述药物在聚合物基质中微囊化来产生。苦味药物的微囊化可通过乳化、溶剂蒸发或溶剂提取和药物聚合物溶液的喷雾干燥或药物分散在聚合物溶液中来获得。如果所述药物不溶于该聚合物溶液中，则在诸如表面活性剂的分散剂的协助下，将该药物均匀地分散在该聚合物溶液中。优选的表面活性剂为属于SPAN和TWEEN类的非离子型表面活性剂。优选的溶剂为所述药物和聚合物均溶解在该溶剂中。在本发明的优选实施方案中，所选择的用于溶解该药物和聚合物的溶剂为醇，例如，甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；氯化烃，例如，二氯甲烷、氯仿；酮，例如甲基乙基酮、甲基异丁基酮和丙酮。用于溶解该药物和聚合物的优选的溶剂为甲醇、丙酮和二氯甲烷。用于溶解该药物和聚合物的溶剂优选为丙酮或甲醇与二氯甲烷的1∶1至1∶1.5混合物。
所述苦味药物的掩味微囊可通过乳化溶剂蒸发技术的微囊化来获得。分散相为含该药物和聚合物的有机溶剂，以及分散介质为液体石蜡。将合成的pH敏感性聚合物溶解在有机溶剂中(丙酮、甲醇、二氯甲烷或甲醇与二氯甲烷的1∶1至1∶1.5混合物)。将所述药物加入该聚合物溶液中产生溶液或均匀的分散体。将该有机相加入包含span 85(0.1至1％重量/重量(w/w))的轻液体石蜡中。1000rpm的恒定机械搅拌速率和室温持续3-4小时。蒸发溶剂，以及过滤分离所获得的微球，用石油醚洗涤并在27℃时真空干燥最多24小时。
所述苦味药物的掩味微囊还可通过乳化溶剂提取技术的微囊化来获得。分散相为含该药物和聚合物的有机溶剂，以及分散介质为液体石蜡。将合成的pH敏感性聚合物溶解在有机溶剂中(丙酮、甲醇、二氯甲烷或甲醇与二氯甲烷的1∶1至1∶1.5混合物)。将所述药物加入该聚合物溶液中产生溶液或均匀的分散体。将该有机相加入包含span 85(0.1至1％重量/重量(w/w))的轻液体石蜡中。500rpm的恒定机械搅拌速率和25℃持续30分钟，并以5ml/分钟的速率加入40ml己烷或环己烷，随后再快速加入40ml己烷或环己烷。再持续搅拌10-15分钟，然后过滤分离该微粒，用石油醚或正己烷洗涤并在27℃时真空干燥最多24小时。
或者，所述掩味微粒可通过喷雾干燥来获得。将有机溶剂中的药物-聚合物溶液或分散体喷雾干燥以获得掩味微粒。干燥气体可以是诸如氮气、氩气和二氧化碳的惰性气体或空气。本发明优选的气体为空气。喷雾干燥器的气体入口温度依赖于所用的溶剂，但是可以为35至150℃，优选为40至60℃。气体出口温度同样依赖于溶剂，但是可以为25至50℃，优选为25至40℃。将该聚合物溶解在甲醇或甲醇与二氯甲烷的1∶1混合物中，以及将药物或者溶解或者分散在该聚合物溶液中。将所得混合物喷雾干燥以获得掩味微粒。
所得到的掩味粒子和颗粒可与诸如天然或人造香料、柠檬酸和酒石酸的调味剂，诸如蔗糖、糖精和天冬甜二肽(aspartame)的甜味剂，和其它药物可接受赋形剂混合以配制成常规的完整片剂、咀嚼片剂或分散片剂、干糖浆、悬浮液、囊剂或任何其它适当的口服剂型。
本发明更多地定向于液体口服组合物的味道掩盖，该液体口服组合物适用于老年患者或那些难以吞咽固体剂型的患者。该掩味药物组合物通过在液体载体中对所述聚合物包被的药物颗粒进行重组来制备，该液体载体包含蔗糖、调味剂和枸橼酸和诸如纤维素衍生物或聚乙烯吡咯烷酮或黄单胞菌胶等等的助悬剂。本发明所述的掩味的药物组合物可用包含蔗糖、什锦水果味调味剂、枸橼酸和聚乙烯吡咯烷酮的pH为4.5的重组介质来制备。
下文提供的实施例1-12中对示例性的掩味药物组合物进行与时间相关的药物释放的测定。在37±0.5℃时，在900ml的0.07N盐酸中，应用100rpm旋转的USP II型仪器对头孢呋辛酯从所述掩味颗粒中释放进行测试。在15、30、45、60和90分钟时取出样品。每次取出的量用新鲜的介质来替换以维持漏槽条件(sink conditions)。
在37±0.5℃时，在900ml的0.1N盐酸缓冲液中，应用100rpm旋转的USP II型仪器对盐酸环丙沙星从所述掩味颗粒中释放进行测定。在15、30、45和60分钟时取出样品。每次取出的量用新鲜的介质来替换以维持漏槽条件。
在37±0.5℃时，在900ml的pH为2.8的醋酸缓冲液中，应用100rpm旋转的USP II型仪器对克拉仙霉素从所述掩味颗粒中释放进行测定。在15、30、45和60分钟时取出样品。每次取出的量用新鲜的介质来替换以维持漏槽条件。
通过在37±0.5℃时，应用100rpm旋转的USP II型仪器，将由塞来考昔和聚合物组成的组合物在100ml的0.1N HCl中放置30分钟，随后加入900ml的0.1N NaOH溶液来对塞来考昔从掩味颗粒中释放进行测定。在15、30、45和60分钟时从0.1N NaOH溶液中取出样品。每次取出的量用新鲜的介质来替换以维持漏槽条件。
下文参考示例性实施例来描述掩味组合物及其特性，不应以任何方式理解为对本发明范围的限制。
实施例1可通过乳化溶剂蒸发技术来获得掩味微囊。将3.50g环丙沙星分散在聚合物溶液中，该聚合物溶液包含45ml甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合物中的900mg聚合物。该聚合物的单体组成为60％重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％重量比的甲基丙烯酸羟乙酯和15％重量比的乙烯吡啶。以0.5％重量/重量(w/w)加入非离子型表面活性剂Span 85以促进环丙沙星在该聚合物溶液中分散。在机械搅拌下将环丙沙星分散相滴加入轻液体石蜡浴中。室温下持续1000rpm的恒定机械搅拌速率3-4小时。蒸发溶剂，以及所获得的微球通过过滤来分离，用石油醚洗涤并在27℃时真空干燥24小时。对所制备的组合物的药物释放模式进行研究，以及结果列于表1中。表1中的结果显示该药物是即刻释放的。
实施例2通过乳化溶剂蒸发技术的微囊化来获得所述苦味药物的掩味微囊。将2.35g环丙沙星分散在聚合物溶液中，该聚合物溶液包含40ml甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合物中的7.0g聚合物。该聚合物的单体组成为60％重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％重量比的甲基丙烯酸羟乙酯和15％重量比的乙烯吡啶。应用类似于实施例1中所述的方法完成环丙沙星与该pH敏感性聚合物的微囊化。对所制备的组合物的药物释放模式进行研究，以及结果列于表2中。
实施例3通过乳化溶剂蒸发技术的微囊化来获得掩味微囊。将2.0g克拉仙霉素溶解在聚合物溶液中，该聚合物溶液包含40ml甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合物中的4.0g聚合物。该聚合物的单体组成为60％重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％重量比的甲基丙烯酸羟乙酯和15％重量比的乙烯吡啶。应用类似于实施例1的方法完成克拉仙霉素与pH敏感性聚合物的微囊化。对所制备的组合物的药物释放模式进行研究，以及结果列于表3中。
实施例4通过乳化溶剂蒸发技术的微囊化来获得掩味微囊。将2.0g克拉仙霉素溶解在聚合物溶液中，该聚合物溶液包含30ml甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合物中的1.2g聚合物。该聚合物的单体组成为60％重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％重量比的甲基丙烯酸羟乙酯和15％重量比的乙烯吡啶。应用类似于实施例1的方法完成克拉仙霉素与pH敏感性聚合物的微囊化。对所制备的组合物的药物释放模式进行研究，以及结果列于表4中。
实施例5
通过乳化溶剂蒸发技术的微囊化来获得头孢菌素类抗生素头孢呋辛酯的掩味微囊。将2.0g头孢呋辛酯溶解在聚合物溶液中，该聚合物溶液包含40ml甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合物中的6.0g聚合物。该聚合物的单体组成为43％重量比的甲基丙烯酸甲酯、42％重量比的甲基丙烯酸羟乙酯和15％重量比的乙烯吡啶。应用类似于实施例1的方法完成头孢呋辛酯与pH敏感性聚合物的微囊化。对所制备的组合物的药物释放模式进行研究，以及结果列于表5中。
实施例5中制备的掩味药物组合物微囊通过应用pH为4.5的，包含85％重量/容积的蔗糖、2％什锦水果味调味剂qs.、枸橼酸qs.和聚乙烯吡咯烷酮的重组介质，来制备成含有等价于4个剂量药物的微粒。7天贮存期间的药物释放显示于表6中。
表6
实施例6通过乳化溶剂蒸发技术的微囊化来获得头孢呋辛酯的掩味微囊。将2.0g头孢呋辛酯溶解在聚合物溶液中，该聚合物溶液包含40ml甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合物中的6.0g聚合物。该聚合物的单体组成为60％重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％重量比的甲基丙烯酸羟乙酯和15％重量比的乙烯吡啶。应用类似于实施例1中所述方法完成头孢呋辛酯与pH敏感性聚合物的微囊化。对所制备的组合物的药物释放模式进行研究，以及结果列于表7中。
实施例6中制备的掩味药物组合物微囊通过应用pH为4.5的，包含85％重量/容积的蔗糖、2％的什锦水果味调味剂qs.、枸橼酸qs.和聚乙烯吡咯烷酮的重组介质，来制备成含有等价于4个剂量药物的微粒。7天贮存期间的药物释放显示于表8中。
表8
实施例7通过乳化溶剂蒸发技术的微囊化来获得苦味药物头孢菌素类抗生素头孢呋辛酯的掩味微囊。将2.0g头孢呋辛酯溶解在聚合物溶液中，该聚合物溶液包含40ml甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合物中的6.0g聚合物。该聚合物的单体组成为70％重量比的甲基丙烯酸甲酯和30％重量比的乙烯吡啶。应用类似于实施例1中所述方法完成头孢呋辛酯与pH敏感性聚合物的微囊化。对所制备的组合物的药物释放模式进行研究，以及结果列于表9中。
实施例7中制备的掩味药物组合物微囊通过应用pH为4.5的，包含85％重量/容积的蔗糖、2％的什锦水果味调味剂qs.、枸橼酸qs.和聚乙烯吡咯烷酮的重组介质，来制备成含有等价于4个剂量药物的微粒。7天贮存期间的药物释放显示于表10中。
表10
实施例8通过乳化溶剂蒸发技术的微囊化来获得苦味药物头孢菌素类抗生素头孢呋辛酯的掩味微囊。将2.0g头孢呋辛酯溶解在聚合物溶液中，该聚合物溶液包含40ml甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合物中的6.0g聚合物。该聚合物的单体组成为35％重量比的甲基丙烯酸甲酯、35％重量比的甲基丙烯酸羟乙酯和30％重量比的乙烯吡啶。应用类似于实施例1中所述方法完成头孢呋辛酯与pH敏感性聚合物的微囊化。对所制备的组合物的药物释放模式进行研究，以及结果列于表11中。
实施例9将有机溶剂中的头孢呋辛酯-聚合物溶液喷雾干燥以获得掩味微粒。该聚合物的单体组成为60％聚合物重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％聚合物重量比的甲基丙烯酸羟乙酯和15％聚合物重量比的4-乙烯基吡啶。干燥气体为空气。喷雾干燥器的入口空气温度为40℃至70℃。出口空气温度为25℃至60℃。将2.4g重量的该聚合物溶解在甲醇和二氯甲烷的1∶1混合物中，并将4.8g重量的头孢呋辛酯加入该聚合物溶液中。雾化范围为1kg至2kg。加料速率为20至85rpm。所得溶液喷雾干燥以获得掩味微粒。对所制备的组合物的药物释放模式进行研究，以及结果列于表12中。
实施例9中制备的掩味药物组合物微囊通过应用pH为4.5的，包含85％重量/容积的蔗糖、2％什锦水果味调味剂qs.、枸橼酸qs.和聚乙烯吡咯烷酮的重组介质，来制备成含有等价于5个剂量药物的微粒。7天贮存期间的药物释放显示于表13中。
表13
实施例10将有机溶剂中的头孢呋辛酯-聚合物溶液喷雾干燥以获得掩味微粒。该聚合物的单体组成为60％聚合物重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％聚合物重量比的甲基丙烯酸羟乙酯和15％聚合物重量比的4-乙烯基吡啶。所用的溶剂为甲醇和二氯甲烷的1∶1混合物。干燥气体为空气。喷雾干燥器的入口空气温度为40℃至70℃。出口空气温度为25℃至60℃。将2.4g重量的该聚合物溶解在甲醇和二氯甲烷的1∶1混合物中，并将4.8g重量的头孢呋辛酯加入该聚合物溶液中。雾化范围为1kg至2kg。加料速率为20至85rpm。所得溶液喷雾干燥以获得掩味微粒。对所制备的组合物的药物释放模式进行研究，以及结果列于表14中。
实施例10中制备的掩味药物组合物微囊通过应用pH为4.5的，包含85％重量/容积的蔗糖、2％的什锦水果味调味剂qs.、枸橼酸qs.和聚乙烯吡咯烷酮的重组介质，来制备成含有等价于5个剂量的药物的微粒。7天贮存期间的药物释放显示于表15中。
表15
实施例11将有机溶剂中的塞来考昔-聚合物溶液喷雾干燥以获得掩味微粒。该聚合物的单体组成为60％聚合物重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％聚合物重量比的甲基丙烯酸羟乙酯和15％聚合物重量比的4-乙烯基吡啶。所用的溶剂为甲醇和二氯甲烷的(1.5∶1)混合物。干燥气体为空气。喷雾干燥器的入口空气温度为40℃至70℃。出口空气温度为25℃至60℃。将1.5g重量的该聚合物溶解在甲醇和二氯甲烷的混合物(1.5∶1)中，并将2.0g重量的塞来考昔加入该聚合物溶液中。雾化范围为1kg至2kg。加料速率为20至85rpm。所得溶液喷雾干燥以获得掩味微粒。对所制备的组合物的药物释放模式进行研究，以及结果列于表16中。
实施例12将有机溶剂中的塞来考昔-聚合物溶液喷雾干燥以获得掩味微粒。该聚合物的单体组成为60％聚合物重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％聚合物重量比的甲基丙烯酸羟乙酯和15％聚合物重量比的4-乙烯基吡啶。所用的溶剂为甲醇和二氯甲烷的(1.5∶1)混合物。干燥气体为空气。喷雾干燥器的入口空气温度为40℃至70℃。出口空气温度为25℃至60℃。将0.750g重量的该聚合物溶解在甲醇和二氯甲烷的混合物(1.5∶1)中，并将2.0g重量的塞来考昔加入该聚合物溶液中。雾化范围为1kg至2kg。加料速率为20至85rpm。所得溶液喷雾干燥以获得掩味微粒。对所制备的组合物的药物释放模式进行研究，以及结果列于表17中。
权利要求
1.包含pH敏感性聚合物和苦味药物，且式为P[A(x)B(y)C(z)]D的掩味药物组合物，其中P为包含(A)疏水单体、(B)碱性单体和(C)亲水单体的pH敏感性聚合物及(D)为苦味药物，且(x)＝30-95％、(y)＝5-70％、(z)＝0-60％，均以重量/重量(w/w)表示，以及(P)∶(D)的比为30∶1至0.2∶1w/w。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述疏水单体(A)为丙烯酸或甲基丙烯酸酯，所述丙烯酸或甲基丙烯酸酯选自丙烯酸环己酯、丙烯酸十二酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸丙酯，优选为丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述碱性单体(B)选自氨烷基丙烯酸和甲基丙烯酸酯，所述氨烷基丙烯酸和甲基丙烯酸酯选自甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶乙酯、甲基丙烯酸2-叔丁氨基乙酯。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述碱性单体(B)选自甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和丙烯酸二乙氨基乙酯。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述碱性单体(B)为烯基吡啶，所述烯基吡啶选自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-异丙稀基吡啶和异丙稀基吡啶。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述碱性单体(B)为4-乙烯基吡啶。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述碱性单体(B)选自乙烯基喹啉、氨烷基乙烯醚、氨乙基苯乙烯和烯丙胺。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述碱性单体(B)为烯丙胺。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述亲水单体(C)为丙烯酸或甲基丙烯酸酯，所述丙烯酸或甲基丙烯酸酯选自甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙基乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟乙基乙酯。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述亲水单体(C)选自甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸羟乙基乙酯。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物包括大环内酯类抗生素，所述大环内酯类抗生素选自乙琥红霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素；氟喹诺酮类，所述氟喹诺酮类选自环丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸；头孢菌素类，所述头孢菌素类选自头孢呋辛、头孢力新、头孢羟氨苄、头孢泊肟酯；选自布洛芬和双氯酚酸钠的非甾体类抗炎止痛药物；和选自艾托考昔和塞来考昔的COX-2抑制剂；选自马来酸氯苯那敏的抗组织胺药；选自利奈唑胺的噁唑烷酮类；和其它诸如右美沙芬的药物。
12.如权利要求1所述的组合物，其中使用所述药物本身或其药物可接受的盐或酯或酰胺。
13.如权利要求1所述的组合物，其中所述总的聚合物对药物的比例为30∶1至0.2∶1重量比。
14.如权利要求1所述的组合物，其中所述总的聚合物对药物的比例为5∶1至0.4∶1重量比。
15.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物以微粒的形式分散在所述聚合物基质内或用所述聚合物基质进行包被。
16.如权利要求1所述的组合物，其中所述pH敏感性聚合物在胃中pH≤3的酸性中溶解或膨胀，并在Ph＞3.5时不溶解或不膨胀。
17.如权利要求1所述的组合物，其中可用本发明所述组合物制备的药物剂型选自包括干糖浆或混悬剂以及咀嚼或分散片。
18.如权利要求1所述的组合物，其中包含所述药物组合物包括所述微粒本身，或是药物可接受剂型，在唾液酸度时从所述口服剂型中释放最小量的药物，但是在胃的pH≤3中，即刻快速释放基本量的所述药物。
19.如权利要求1所述的组合物，其中所述微粒配制为水混悬液或在正常的贮存期中在水介质中重组。
20.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物组合物通过任何公知的技术，优选地通过微囊化、喷雾干燥、流化床处理、在非溶剂中共沉淀或者通过托盘干燥法，将所述苦味药物分散或包被在所述pH敏感性聚合物基质内来获得。
21.如权利要求1所述的组合物，其中所述颗粒形式的掩味药物聚合物基质应用pH为4.5的，包含蔗糖、什锦水果味调味剂、枸橼酸和聚乙烯吡咯烷酮的重组介质来进行混悬。
22.包含pH敏感性聚合物和苦味药物的，且式为P[A(x)B(y)C(z)]D的掩味药物组合物的制备方法，其中P为包含(A)疏水单体、(B)碱性单体和(C)亲水单体的pH敏感性聚合物及(D)为苦味药物，且(x)＝30-95％、(y)＝5-70％、(z)＝0-60％，均以重量/重量(w/w)表示，以及(P)∶(D)的比为30∶1至0.2∶1w/w，所述方法包括将微粒形式的所述药物分散或包被在由所述聚合物形成的基质内。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述疏水单体(A)为丙烯酸或甲基丙烯酸酯，所述丙烯酸或甲基丙烯酸酯选自丙烯酸环己酯、丙烯酸十二酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸丙酯，优选为丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述碱性单体(B)选自氨烷基丙烯酸和甲基丙烯酸酯，所述氨烷基丙烯酸和甲基丙烯酸酯选自甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶乙酯、甲基丙烯酸2-叔丁氨基乙酯，优选为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和丙烯酸二乙氨基乙酯。
25.如权利要求22所述的方法，其中所述碱性单体(B)为烯基吡啶，所述烯基吡啶选自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-异丙稀基吡啶和异丙稀基吡啶，优选为4-乙烯基吡啶。
26.如权利要求22所述的方法，其中所述碱性单体(B)选自乙烯基喹啉、氨烷基乙烯醚、氨乙基苯乙烯和烯丙胺，优选为烯丙胺。
27.如权利要求22所述的方法，其中在本发明另一实施方案中，所述亲水单体(C)为丙烯酸或甲基丙烯酸酯，所述丙烯酸或甲基丙烯酸酯选自甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙基乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟乙基乙酯，优选为甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸羟乙基乙酯。
28.如权利要求22所述的方法，其中所述药物包括大环内酯类抗生素，所述大环内酯类抗生素选自乙琥红霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素；氟喹诺酮类，所述氟喹诺酮类选自环丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸；头孢菌素类，所述头孢菌素类选自头孢呋辛、头孢力新、头孢羟氨苄、头孢泊肟酯；选自布洛芬和双氯酚酸钠的非甾体类抗炎止痛药物；和选自艾托考昔和塞来考昔的COX-2抑制剂；选自马来酸氯苯那敏的抗组织胺药；选自利奈唑胺的噁唑烷酮类；和其它诸如右美沙芬的药物。
29.如权利要求22所述的方法，其中使用所述药物本身或其药物可接受的盐或酯或酰胺。
30.如权利要求22所述的方法，其中所述总的聚合物对药物的比例为30∶1至0.2∶1重量比。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述总的聚合物对药物的比例为5∶1至0.4∶1重量比。
32.如权利要求22所述的方法，其中所述pH敏感性聚合物在胃中pH≤3的酸性中溶解或膨胀，并在Ph＞3.5时不溶解或不膨胀。
33.如权利要求22所述的方法，其中所述组合物通过乳化溶剂提取法的微囊化来获得。所述方法包括将所述pH敏感性聚合物溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂选自丙酮、甲醇、二氯甲烷以及甲醇与二氯甲烷的1∶1至1∶1.5混合物，将所述药物加入所述聚合物溶液中以获得溶液或均匀的分散体，将此有机相加入以0.1至1％w/w的量含有span 85的轻液体石蜡中，以约500rpm的速率机械地持续搅拌所述混合物且在约25℃的温度下持续约30分钟，以5ml/分钟的速率加入40ml己烷或环己烷，随后快速加入另一40ml己烷或环己烷，再持续搅拌10-15分钟，然后过滤分离所述微粒，用石油醚或正己烷洗涤并在27℃时真空干燥最多24小时。
34.如权利要求22所述的方法，其中所述聚合物包被的药物微粒通过喷雾干燥来获得，所述方法包括将有机溶剂中的所述药物-聚合物溶液或分散体喷雾以获得所述味道掩盖的微粒，在干燥气体的存在下，将所喷雾的微粒干燥，所述干燥气体选自氮气、氩气、二氧化碳和空气。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述喷雾干燥器的气体入口温度依赖于所用的溶剂，且为35至150℃。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述气体入口温度为40至60℃。
37.如权利要求34所述的方法，其中所述气体出口温度依赖于所用的溶剂，且为25至50℃。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述气体出口温度为25至40℃。
39.如权利要求34所述的方法，其中所述聚合物溶解在甲醇或甲醇与二氯甲烷的(1∶1)混合物中，且所述药物或者溶解或者分散在所述聚合物溶液中。
40.如权利要求22所述的方法，其中所述药物的味道掩盖微粒与调味剂、枸橼酸和酒石酸、选自蔗糖、糖精和天冬甜二肽的甜味剂、和其它药物可接受的赋形剂混合以配制为常规的片剂、咀嚼片或分散片、干糖浆、混悬剂、泡腾剂或任何其它适当的口服剂型。
全文摘要
本发明公开了包含用于掩盖极苦药物味道的pH敏感性聚合物的药物组合物。该pH敏感性聚合物用作反肠道包衣，其可在通常存在于胃中的pH为1.0－3.0的酸性中溶解，但是在pH为3.5－7中不溶解，从而抑制该苦味药物在唾液酸度中及在如口服液的重组介质酸度中释放。
文档编号A61K9/16GK1878539SQ200380110830
公开日2006年12月13日 申请日期2003年12月15日 优先权日2003年12月15日
发明者莫汉·戈帕里克希纳·库尔卡尼, 阿尼奥帕·拉梅什·曼乔治 申请人:科学与工业研究委员会