专利名称：具有雌激素活性的(3r,4r)－反－3,4－二芳基苯并二氢吡喃衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学式I的化合物，其中的取代基R2和R3为反式构型排列 其中，R1是H或C1-C6烷基；C3-C7环烷基；R2是苯基，可选择地取代有1至5个独立选自由OH，C1-C6烷基，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和苯基组成的群组的取代基，其中R4是C1-C6烷基；R3是取代有OR5的苯基，其中R5具有化学式(II)，(III)或(IV)的结构 其中Y选自NHR4，NR42，NHCOR4，NHSO2R4，CONHR4，CONR4，CONR42，COOH，COOR4，SO2R4，SOR4，SONHR4，SONR42，C3-C7杂环，可以是饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，可选择地取代有1至3个独立选自由H，OH，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基，优选NHR4，NR42或氮杂环，其中R4如上文所限定，以及化学式I的化合物的酯，醚和盐，还可有医药学上可接受的赋形剂，以及一种制备方法，和一种使用化学式I的化合物，或其盐，还可有医药学上可接受的赋形剂预防和/或治疗与雌激素有关的患者的病症的方法。
背景技术：
绝经期是妇女一生中经历剧烈的生理变化的最危险阶段，并被定义为妇女一生中从生殖向非生殖阶段转变的过渡时期，这是由于月经的停止并在平均年龄五十岁是出现。特别是在以循环性性激素水平的变化为特征的绝经后阶段，最剧烈的变化是血浆中17-β-雌二醇的水平降至不到更年期前的百分之十，这导致许多慢性忧郁症并经常被称为绝经后综合症。从妇女目前大约八十年的生命跨度的现实情况看来，妇女一生的大约三分之一处于后绝经后状态。这意味着如今绝经后状态对妇女健康造成的长期影响可能要比本世纪初寿命相当短时大的多。
雌激素缺乏是与后更年期综合症相关的最重要的危险因素。须最长期的治疗的绝经后综合症的一些主要影响包括骨质疏松症，骨丢失，骨生成，心血管影响，特别是高血脂症、血栓形成和血管舒缩紊乱、神经退化性影响例如中风，阿尔茨海默氏型老年痴呆和帕金森氏症，绝经期综合症的症状包括潮红、泌尿生殖道萎缩、抑郁、狂躁、精神分裂症、尿失禁、痛经减轻、功能失调性子宫出血缓解、有助于卵巢发育，痤疮和多毛症的治疗。
骨质疏松症可以定义为每单位体积的骨质量的减少，并伴有骨微观结构的改变，这会导致骨头更易骨折。最常见的骨折发生在那些相关联的骨头上也就不足为怪了，这些骨头高度依靠小梁骨的支持的骨骼如椎骨，颈骨，支承重量的骨如股骨和前臂骨。髋部骨折、科利斯骨折和椎骨压缩性骨折确实是绝经后骨质疏松导致的特征性骨折。在大多数情况下，相对于骨生成，常常因骨质破坏(再吸收)的不断增加而发生骨丢失，并且大多数妇女在绝经后3至6年内会失去骨小梁间隔内20％至60％的骨质。
骨质疏松症，特别是绝经后骨质疏松症代表了妇女保健中的一个主要问题，为老年人的生活质量带来了一定危险。对于减少这一危险因素和骨折发生率的努力导致了通过抑制骨再吸收和/或增强骨骼生成以保持骨密度的化合物的开发(Dwivedi I，Ray S，1995″Recent developments in the chemotherapy of osteoporosis″Progress in DrugResearch 45，289-338，Editor E Jucker，Birkhauser Vela；Marshall DH，Horsmann A，Nordin BEC，1977，″The prevention and management of post-menopausal osteoporosis″Acta Obstet Gynecol Scand(Suppl)6549-56；Hutchinson TA，Polansky SM，Feinstein AR，1979，″Postmenopausal estrogen protect against fractures of hip and distal radiusAcare-control study″Lancet 2705-709.雌激素替代疗法对心血管和中枢神经系统相关疾病也具有积极效果(Lobo RA，1990，″Cardiovascular implication of estrogenreplacement therapy″Obstetrics & Gynaecology 75185-245；Mendelson ME，Karas RH，1994，″Estrogen and the blood vessel wall″Current opinion in Cardiology 1994619-626；Stampfer MJ，Colditz GA，1991，″Estrogen replacement therapy and coronary heart diseasea quantitative assessment of the epidemiological evidence″Preventive Medicine 2047-63)。
心脏血管疾病是导致老年妇女患病和死亡的另一个主要原因。更年期和衰老增加了动脉硬化和冠状动脉疾病的危险。一般认为，脂肪代谢特征的改变与这种危险增加有关。
与男性相比，绝经前的妇女相对更少罹患心脏血管疾病。但随着绝经期的到来，这一保护逐渐失去。这种保护作用的丧去与雌激素特别是静止期雌激素调节血清脂质水平的能力有关。对雌激素降低血清脂质的确切机理的尚不完全了解，但有证据表明雌激素能够上调肝脏中的LDL受体以排除多余的胆固醇。
另外，雌激素显示对胆固醇的生物合成有一定影响，并对心脏血管健康有其它一些有益影响。据信，雌激素可直接影响血管壁的顺应性，减小外周阻力和预防动脉硬化。
还有报道称，进行雌激素替代疗法(ERT)的绝经后妇女体内的血清脂质可回到在更年期前的浓度(Gruber CJ，Tschugguel W，Schneeberger C，Huber JC，2002，″Production and actions of estrogens″The New England Journal of Medicine 346340-352；Bellino FL，Wise PM，2003″Nonhuman primate models of menopause workshop″Biologyof Reproduction 6810-18；Lobo RA 1990，“Cardiovascular implication of estrogenreplacement therapy″，Obstetrics and Gynaecology 7518S-24S；Medelson ME，Karas RD1994，″Estrogen and the blood vessel wall″，Current opinion in Cardiology，1994(9)619-626)。
目前可得到的流行病学数据表明，雌激素的生理学和药理学作用对妇女心血管疾病发病率和死亡率的总体影响并不依赖于年龄而减少(Knnel WH，Hjortland M，McNamara PM，1976″Menopause and risk of cardiovascular diseaseThe FraminghamStudy″，Ann Int Med 85447-5552)。此外，一项更近的分析的结论是，绝经后期雌激素替代疗法可减少约50％的罹患心脏血管疾病的危险(Stampfer MJ，Colditz GA，1991，″Estrogen replacement therapy and coronary heart diseasea quantitative assessment of theepidemiological evidence″，Preventive Medicine 2047-63)。
近年来人们对雌激素对于神经退化状态例如中风，阿尔茨海默氏病和帕金森氏症的神经保护作用越来越感兴趣。
关于缺血性中风模型中雄性比雌性以及切除卵巢的比未切除的雌性动物遭受的脑损伤更严重的报告也是有用的。已知雌激素可以增加N-甲基-D-天门冬氨酸酯受体的密度，并增加对海马(为参与记忆的区域)神经元内这些受体介导的输入的敏感性。绝经后妇女的雌二醇枯竭状态与中风，认知缺陷，潮红，情绪变化以及阿尔茨海默氏病的早发和严重程度有关。一些流行病学数据表明，在绝经后妇女中，雌二醇的不足与认知功能的下降和阿尔茨海默氏病的危险性升高有关(Gruber CJ，Tschugguel W，Schneeberger C，Huber JC，2002″Production and actions of estrogens″，The New EnglandJournal of Medicine 346340-352；Dhandapani KM，Brann DW，2002，″Protective effectsof estrogen and Selective Estrogen Receptor Modulators in the brain″Biology ofReproduction 671379-1385)。
以人为对象的短期研究表明，升高的雌激素水平与绝经后妇女的较高记忆商有关(Kampen DL，Sherwin BB，1994″Estrogen use and verbal memory in healthypostmenopausal women”，Obstetrics & Gynaecology 83979-983；Ohkura T，Isse K，Akazawa K，Hamanioto M，Yoshimasa Y，Hagino N，1995，″Long-term estrogenreplacement therapy in female patients with dementia of the Alzheimer Type7 Casereports″，Dementia 699-107)另外，使用外源性雌激素可提高外科手术绝经后妇女的短期记忆。而且，流行病学发现表明，雌激素治疗会有效降低妇女阿尔茨海默氏病和帕金森氏症的危险(Paganini-Hill A，Henderson VW，1994，″Estrogen deficiency and risk of Alzheimer′sdisease in women″，Am J Epidemiol 140256-261；Ohkura T，Isse K，Akazawa K，Hamamoto M，Yoshimasa Y，Hagino N，1995，″Long-term estrogen replacement therapy infemale patients with dementia of the Alzheimer Type7 case reports″，Dementia 699-107)。
虽然雌激素增强认知功能的机理尚不明确，但推测可能与雌激素对脑血流的直接影响(Goldman H，Skelley Eb，Sandman CA，Kastin AJ，Murphy S，1976，″Hormones andregional brain blood flow″，Pharnacik Biochem Rev 5(suppl 1)165-169；Ohkura T，Teshima Y，Isse K，Mastuda H，Inoue T，Sakai Y，Iwasaki N，Yaoi Y，1995，″Estrogenincreases cerebral and cerebella blood flows in postmenopausal women″，MenopauseJNorth Am Menopause Soc 213-18)和神经元细胞的活性有关(Singh M，Meyer EM，Simpkins JW，1995，″The effect of ovariectomy and estradiol replacement on brain-derivedneurotrophic factor messenger ribonucleic acid expression in cortical and hippocampal brainregions of female Sprague-Dawley rats″，Endocrinology 1362320-2324；McMillan PJ，Singer CA，Dorsa DM，1996，″The effects of ovariectomy and estrogen replacement on trkAand choline acetyltransferase mRNA expression in the basal forebrain of the adult femaleSprague-Dawley rat″，Neurosci 161860-1865)。
虽然雌激素替代对多种器官和组织的有益影响是无可质疑的，但雌激素疗法的剂量和疗程还是与患子宫内膜增生症和癌症的危险性升高有关的。伴随的环黄体酮的使用确实会减少子宫内膜病变的危险，但这是以重新出现规律性子宫出血这种很多病人都讨厌的结果为代价达到的。除了雌激素对子宫内膜的刺激作用，还有相当多的关于长期的雌激素替代与患乳癌危险性增加之间联系的不同报道(Bergkvist L，Adami HO，Persson I，Hoover R，Schairer C，1989，″The risk of breast cancer after estrogen andestrogen-progestin replacement″，N Eng J Med，321293-297；Coiditz GA，Hankinson SE，Hunter DJ，Willett WX，Manson JE，Stampfer MJ，Hennekens C，Rosner B，Speizer FE，1995，″The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausalwomen″，N Eng J Med 3321593)。而且，雌激素替代还有其它一些副作用，虽然不致于威胁生命，但仍显示因雌激素使用不当而使病人难以接受。
到目前为止，乳癌仍是妇女的最常见的恶性疾病(占全部新发癌症病例的22％)。全世界在协同努力开发新的和更安全的乳癌治疗药物。他莫昔芬(诺瓦得士)，一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，是目前应用最广泛的用于治疗雌激素受体阳性(ER+ve)乳癌的药物。他莫昔芬通过与细胞雌激素受体的竞争性结合至来抑制肿瘤细胞的雌激素依赖性生长。
然而，由于他莫昔芬也具有类似雌激素的作用，其还可诱发接受治疗者的子宫内膜癌、深静脉血栓症和肺栓塞。另外，已知在啮齿动物的终生活检中，他莫昔芬可诱导DNA加合物形成和产生肝脏肿瘤。因此，迫切需要开发用于治疗乳癌的更安全的选择性雌激素受体调节剂(SERMs)(Baum M，Odling-Smee W，Houghton J，Riley D，Taylor H，1994，″Endometrial cancer during tamoxifen treatment″，Lancet 3431291；Clemons M，Danson S，Howell A，2002，″Tamoxifen(′Nolvadex′)Antitumour treatment.A review″，Cancer Treatment Reviews 28165-180；Huggins，C，Yang NC，1962，″Induction and extinction of mammary cancer″，Science 137257-262；Williams GM，Latropoulos，MJ，Djordjevic MV，Kaltenberg OP，1993，″The triphenylethylene drugtamoxifen is a strong liver carcinogen in the rat″，Carcinogenesis 14315-317；Meier CR，Jick H，1998，″Tamoxifen and risk of idiopathic venous thromboembolism″，Br J ClinPharmacol 45608-612)。
在大多数哺乳动物中，卵子的植入依靠于雌激素和黄体酮对子宫的连续作用，并被认为是避孕的优选外围部位。开发能在受体水平抑制内源激素作用并导致着床抑制的激素拮抗剂(抗雌激素和抗孕酮)是一种有前途的控制或调节人类和其它动物繁殖的方法。先前的研究表明，使用抗雌激素物质(最近因其组织选择性作用而称为选择性雌激素受体调节剂(SERMs))可以阻止卵子植入。
研究还显示了SERMs对子宫的特殊作用，即抑制脱膜期间胚胎信号对子宫内膜的感受性，而不会影响胚胎至胚泡阶段的植入前发育(Singh MM，2001，″Centchroman，aselective estrogen receptor modulator，as contraceptive and in the management of hormonerelated clinical disorders″，Medicinal Research Reviews 21302-347；Nityanand S，Chandravati，Singh L，Srivastava JS，Kamboj VP，1988，″Clinical evaluation ofcentchromanA new oral contraceptive″，InHormone Antagonists for Fertility Regulation，Eds Puri CP，Van Look PFA，Indian Society for the Study of Reproduction and Fertility，Bombay，India，223-230；Puri V，Kamboj VP，Chandra H，Ray S，Kole PL，Dhawan BN，Anand N，1988，″Results of multicentric trial of centchroman″，InPharmacology for Healthin Asia，Eds Dhawan BN，Agarwal KK，Arora RB，Parmar SS，Allied Publishers，NewDelhi，439-447；Nityanand S，Kamboj VP，Chandravati，Das K，Gupta K，Rohtagi P，BayejaR，Jina R，Mitra R，Sharma U，1994，″Contraceptive efficacy and safety of centchromanwith biweekly-cum-weekly schdule″，InCurrent Concepts in Fertility Regulation andReproduction，Eds Puri CP，Van Look PFA，Wiley Eastern Ltd.，New Delhi，61-68；Nityanand S，Gupta RC，Kamboj VP，Srivastava PK，Berry M，1995，″CentchromanCurrent Status as a contraceptive″，Indian Progress in Family Welfare 1026-31；NityanandS，Anand N，1996，″CentchromanA nonsteroidal antifertility agent″，FOGSI FOCUS，March issue8-10)。
这样的SERMs还被成功用于诱导处于辅助生殖程序的无月经妇女排卵(Roy SN，Kumari GL，Modoiya K，Prakash V，Ray S，1976，″Induction of ovulation in human withcentchroman，a preliminary report″，Fertility and Sterility 271108-1110)并抑制产后泌乳(Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(Seventh Edition)Macmillan Publishing Company，1985，pages 1321-1423)。
根据前面的讨论可以看出，利用具有理想的药理学特性并能够模拟雌激素对骨骼、心血管系统和中枢神经系统的有益作用，而又没有对子宫和乳房的不良副作用的治疗，可从根本上提供一种“安全雌激素”，它能够显著影响从雌激素替代疗法中受益病人的数目。在认识到雌激素对机体许多系统和疾病状况的有益作用后，仍需要开发更为有效的、以机体不同组织为选择性靶组织的雌激素拮抗剂。因此，本发明提供新的化合物，药物可接受的盐和其组合物以及使用这些化合物预防和治疗
(a)哺乳动物的雌激素缺乏或丧失状态，特别是骨质疏松、骨丢失、骨生成、心血管病变尤其是高血脂症、血栓形成和血管运动系统、神经退化性影响例如中风、阿尔茨海默氏病和帕金森氏症，更年期症状包括潮红，泌尿生殖道萎缩，抑郁，狂躁，精神分裂症及其类似症状，尿失禁、痛经减轻、功能失调性子宫出血缓解，有助于卵巢发育、痤疮和多毛症的治疗；(b)雌激素依懒性或非依懒性肿瘤，例如前列腺癌，乳癌，子宫癌，子宫颈癌和直肠癌；(c)有助于卵巢的发育和功能；(d)控制或调节人类和其它动物的繁殖；(e)预防先兆或习惯性流产；(f)抑制产后泌乳；(g)生理性失调例如肥胖，抑郁等；(h)调节非胰岛素依赖性糖尿病的葡萄糖代谢发明内容发明目的本发明的主要目的是开发化学式I的化合物，其中的取代基R2和R3为反式构型排列 其中，R1是H或C1-C6烷基；C3-C7环烷基；R2是苯基，可选择地取代有1至5个独立选自由OH，C1-C6烷基，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和苯基组成的群组的取代基，其中R4是C1-C6烷基；R3是取代有OR5的苯基，其中R5具有化学式(II)，(III)或(IV)的结构
其中Y选自NHR4，NR42，NHCOR4，NHSO2R4，CONHR4，CONR4，CONR42，COOH，COOR4，SO2R4，SOR4，SONHR4，SONR42，C3-C7杂环，可以是饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，选择性地取代有1至3个独立选自由H，OH，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基，优选NHR4，NR42或氮杂环，其中R4如上文所限定，以及化学式I的化合物的酯，醚和盐，还可有医药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一主要目的是开发一种制备化学式I的化合物的方法。
本发明的再一个目的是开发预防和/或治疗与雌激素相关疾病的方法，所述方法包括给患者使用有效药物剂量的可含有医药上可接受的赋形剂的结构式I化合物或其盐。
本发明的再一个目的是开发如权利要求14所述的预防和/或治疗方法，其中所述方法更适于用相对雌激素受体结合亲和力(RBA)在5至7之间的化合物治疗由雌激素缺乏状态导致的疾病或症状。
本发明的再一个目的是开发一种如权利要求14所述的预防和/或治疗方法，其中所述方法有利于用T/C比小于等于0.6的化合物治疗由骨质疏松症、骨丢失、骨生成导致的疾病。
本发明的再一个目的是开发一种如权利要求14所述的预防和/或治疗方法，其中所述方法有助于治疗影响心血管系统的疾病，特别是高血脂症，血栓形成和血管舒缩系统疾病。
本发明的再一个目的是开发一种治疗显示神经退化性影响的疾病，特别是中风，阿尔茨海默氏型老年性痴呆和帕金森氏症的方法。
本发明还有一目的是开发一种有助于治疗显示更年期症状，更特别是潮红，泌尿生殖道萎缩，抑郁，狂躁，精神分裂症，尿失禁，痛经，功能失调性子宫出血，痤疮，多毛症，卵巢发育异常的疾病的方法。
本发明的再一个目的是开发一种LC50为17至20uM的化合物治疗肿瘤疾病，特别是前列腺癌，乳癌，子宫癌，子宫颈癌和直肠癌的方法。
本发明还有一目的是开发一种治疗方法，其中肿瘤的体积减少25％。
本发明的再一个目的是开发一种控制人类和其它动物生育力的方法。
本发明的再一个的是开发一种治疗先兆或习惯性流产的方法。
本发明的再一个目的是开发一种抑制产后泌乳的方法。
本发明的再一个目的是开发一种处理某些生理性失调特别是肥胖和抑郁的方法。
本发明的再一个的是开发一种控制非胰岛素依赖性糖尿病的葡萄糖代谢的方法。
发明内容
本发明涉及化学式I的化合物，其中的取代基R2和R3为反式构型排列 其中R1是H或C1-C6烷基；C3-C7环烷基；R2是苯基，可选择地取代有1至5个独立选自由OH，C1-C6烷基，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和苯基组成的群组的取代基，其中R4是C1-C6烷基；R3是取代有OR5的苯基，其中R5具有化学式(II)，(III)或(IV)的结构
其中Y选自NHR4，NR42，NHCOR4，NHSO2R4，CONHR4，CONR4，CONR42，COOH，COOR4，SO2R4，SOR4，SONHR4，SONR42，C3-C7杂环，可以是饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，选择地取代有1至3个独立选自由H，OH，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基，优选NHR4，NR42或氮杂环，其中R4如上文所限定，以及化学式I的化合物的酯，醚和盐，还可有医药学上可接受的赋形剂，其一种制备方法，和一种使用化学式I的化合物，或其盐，还可有医药学上可接受的赋形剂预防和/或治疗与雌激素有关的患者的病症的方法。
发明的详细说明因此，本发明涉及化学式I的化合物，其中的取代基R2和R3为反式构型排列 其中R1是H或C1-C6烷基；C3-C7环烷基；R2是苯基，可选择地取代有1至5个独立选自由OH，C1-C6烷基，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和苯基组成的群组的取代基，其中R4是C1-C6烷基；R3是取代有OR5的苯基，其中R5具有化学式(II)，(III)或(IV)的结构
其中Y选自NHR4，NR42，NHCOR4，NHSO2R4，CONHR4，CONR4，CONR42，COOH，COOR4，SO2R4，SOR4，SONHR4，SONR42，C3-C7杂环，可以是饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，选择地取代有1至3个独立选自由H，OH，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基，优选NHR4，NR42或氮杂环，其中R4如上文所限定，以及化学式I的化合物的酯，醚和盐，还可有医药学上可接受的赋形剂，其一种制备方法，和一种使用化学式I的化合物，或其盐，还可有医药学上可接受的赋形剂预防和/或治疗与雌激素有关的患者的病症的方法。
在本发明的主要实施例中，在化学式I的化合物中，取代基R2和R3为反式构型排列，其中化学式I的化合物里的取代基R2和R3为反式构型排列 其中R1是H或C1-C6烷基；C3-C7环烷基；R2是苯基，可选择地取代有1至5个独立选自由OH，C1-C6烷基，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和苯基组成的群组的取代基，其中R4是C1-C6烷基；R3是取代有OR5的苯基，其中R5具有化学式(II)，(III)或(IV)的结构
其中Y选自NHR4，NR42，NHCOR4，NHSO2R4，CONHR4，CONR4，CONR42，COOH，COOR4，SO2R4，SOR4，SONHR4，SONR42，C3-C7杂环，可以是饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，选择地取代有1至3个独立选自由H，OH，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基，优选NHR4，NR42或氮杂环，其中R4如上文所限定，以及化学式I的化合物的酯，醚和盐，还可有医药学上可接受的赋形剂。
在本发明的另一主要实施例中，其中R3是取代有-OR5的苯基，其中R5具有化学式II的结构，其中Y是C3-C7杂环，饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，选择地取代有1至3个独立选自由H，OH，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基。
在本发明的另一主要实施例中，其中R3是取代有-OR5的苯基，其中R5具有化学式III的结构，其中Y是C3-C7杂环，饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，选择地取代有1至3个独立选自由H，OH，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基。
在本发明的还有一主要实施例中，其中R3是取代有-OR5的苯基，其中R5具有化学式IV的结构，其中Y是C3-C7杂环，饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，选择地取代有1至3个独立选自由H，OH，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基。
在本发明的还有一主要实施例中，其中R1优选甲基。
在本发明的还有一主要实施例中，其中R2优选苯基。
在本发明的还有一主要实施例中，其中R4优选丁基。
在本发明的还有一主要实施例中，其中优选的化合物是
a、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2R)-3-甲氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃b、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2R)-3-乙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃c、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-丙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)苯并二氢吡喃d、(3R，4R)-4-(4-[{2R)-3-丁氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃e、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2R)-3-戊氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃f、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2R)-3-二甲氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃g、(3R，4R)-4-(4-[{2R)-3-二乙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃h、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2R)-3-二丙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃i、(3R，4R)-4-(4-[{2R)-3-二丁氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃j、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2R)-3-二戊氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃k、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-吡咯烷基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃l、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-哌啶基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃m、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-吗啉基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃
n、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-哌嗪基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃o、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-环己胺基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃p、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2S)-3-甲氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃q、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2S)-3-乙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃r、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-丙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃s、(3R，4R)-4-(4-[{2S)-3-丁氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃t、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2S)-3-戊氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃u、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2S)-3-二甲氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃v、(3R，4R)-4-(4-[{2S)-3-二乙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃w、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2S)-3-二丙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃x、(3R，4R)-4-(4-[{2S)-3-二丁氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基)-2，2-二甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃y、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2S)-二戊氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃z、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-吡咯烷基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃
aa、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-哌啶基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃bb、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-吗啉基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃cc、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-哌嗪基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃dd、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-环己胺基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃ee、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{3-甲氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃ff、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{3-乙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃gg、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2-丙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃hh、(3R，4R)-4-(4-[{3-丁氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃ii、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{3-戊氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃jj、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{3-二甲氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃kk、(3R，4R)-4-(4-[{3-二乙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃ll、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{3-二丙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基-7-甲氧基苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃mm、(3R，4R)-4-(4-[{3-二丁氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃
nn、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{3-二戊氨基-2-羟基}丙氧基]苯基-7-甲氧基苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃oo、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-吡咯烷基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃pp、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-哌啶基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃qq、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-吗啉基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃rr、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-哌嗪基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃ss、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-环己胺基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃在本发明的还有一主要实施例中，其中的盐是选自由酸加成盐包括甲酸盐、乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙稀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、溴苯甲酸盐、碘苯甲酸盐、硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、烷基苯甲酸盐、烷氧基苯甲酸盐、烷氧羰基苯甲酸盐、萘-2苯甲酸盐、丁酸盐、苯基丁酸盐、羟基丁酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙烯酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、重硫酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐、溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、甲苯磺酸盐及其类似物组成的群组。另外，本发明包括本发明这些化合物的烷基或芳基卤化物加成盐，其中卤代烃选自由C1至C18的卤代烃组成的群组，芳基卤化物选自由苄基卤化物和取代的苄基卤化物组成的群组。
在本发明的还有一主要实施例中，其中最优选的盐是丁烯二酸盐，抗坏血酸盐，氢氯化物和甲基碘。
本发明的再一个主要实施例中，其中的化合物或其盐的物理形态有凝胶囊或压成药片或药丸或设计成锭剂形式，包含与环糊精衍生物的配合物、注射用制剂、气雾剂、颗粒、粉末、口服液、粘膜粘附制剂、凝胶制剂、片剂、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、脂质体释放系统、植入剂、栓剂、阴道栓剂、微乳剂、纳米乳剂、微粒、纳米颗粒、控制释放的释放系统、透皮给药系统和靶向释放系统例如与单克隆抗体或其它合适的载体部分相结合的结合物。
在本发明的还有一主要实施例中，其中医药学上可接受的赋形剂选自由下列物质组成的群组i、稀释剂例如乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、蔗糖、柠檬酸钠、磷酸二钙或单独的任何其它类似成分或其适当的组合。
ii、粘合剂例如黄耆胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或单独的任何其它类似成分或其适当的组合。
iii、崩解剂例如琼脂、碳酸钙、碳酸钠、硅酸盐、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯/木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠或单独的任何其它类似成分或其适当的组合。
iv、滑润剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、固体聚乙烯乙二醇、月桂醇硫酸钠或单独的任何其它类似成分或其适当的组合。
v、助流剂例如凝胶态二氧化硅或单独的任何其它类似成分或其适当的组合。
vi、甜味剂例如蔗糖、糖精或单独的任何其它类似成分或其适当的组合。
vii、增香剂例如薄荷油、甲基水杨酸酯、甜橙香精、香草香精或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合。
viii、润湿剂例如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合。
xi、吸收剂例如高岭土、膨润土或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合。
x、溶液阻滞剂例如蜡、石蜡或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合。
在本发明的另一主要实施例中、其中有制备化学式I的化合物的方法，所述方法包括下列步骤
a.无溶剂或在包括二甲亚砜，二甲基甲酰胺的非质子溶剂中，在碱性物质例如K2CO3存在的情况下，于50至120℃间的温度范围内，使化学式V的化合物与式VI，VII，VIII的化合物发生反应，在化学式V的化合物中，取代基R2和R6处于(3R，4R)构型排列其中R1和R2如化学式I所限定，R6是在C2，C3或C4，优选C4处取代有羟基取代基的苯基。
b得到结构如化学式IX(a-c)的化合物，其中R1和R2如化学式I所限定。
c无溶剂或在有机溶剂例如苯，二甲亚砜，二甲基甲酰胺的存在下，使化学式IX(a-c)的化合物与亲核试剂反应，其优选化学式X的胺，其中R7和R8可独立的是氢，C1-C6烷基包括直链和带有支链的烷基基团例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，C1-C6的环烷基包括环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷或形成C3-C7杂环，可以是饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，选择地取代有1，2，3个独立选自由H，OH，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基，其中R4如上文所限定。以及d得到化学式XI(a-c)的化合物，还可以通过用酸处理游离碱将胺衍生物转化为其相应的盐例如盐酸盐，丁烯二酸盐，柠檬酸盐。
e其中Y，R1和R2如上文所限定。
在本发明的还有一主要实施例中，提供一种预防和/或治疗与雌激素有关的患者的病症所需的方法，所述方法包括对患者使用一种有效药物剂量的化学式I的化合物，或其盐，还可有医药学上可接受的赋形剂的步骤。
在本发明的还有一主要实施例中，其中的盐是选自由酸加成盐包括甲酸盐、乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙稀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、溴苯甲酸盐、碘苯甲酸盐、硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、烷基苯甲酸盐、烷氧基苯甲酸盐、烷氧羰基苯甲酸盐、萘-2苯甲酸盐、丁酸盐、苯基丁酸盐、羟基丁酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙烯酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、重硫酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐、溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、甲苯磺酸盐及其类似物组成的群组。另外，本发明包括本发明这些化合物的烷基或芳基卤化物加成盐，其中卤代烃选自由C1至C18的卤代烃组成的群组，芳基卤化物选自由苄基卤化物和取代的苄基卤化物组成的群组。
在本发明的还有一主要实施例中，其中最优选的盐是丁烯二酸盐、抗坏血酸盐、氢氯化物和甲基碘。
在本发明的还有一主要实施例中，其中药物的使用是通过选自由口服、全身、局部组成的群组和由选自由静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、皮内、口腔、鼻内、吸入、阴道内、直肠和透皮组成的群组的局部应用的不同途径。
在本发明的还有一主要实施例中，其中优选的使用途径是口服途径。
在本发明的还有一主要实施例中，其中化学式I的化合物和其盐的物理形态可以是凝胶囊或压成药片或药丸或设计成锭剂形式，包含与环糊精衍生物的配合物、可注射用制剂、气雾剂、颗粒、粉末、口服液、粘膜粘附制剂、凝胶制剂、片剂、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、脂质体释放系统、植入剂、栓剂、阴道栓剂、微乳剂、纳米乳剂、微粒、纳米颗粒、控制释放的释放系统、透皮给药系统和靶向传送系统例如与单克隆抗体或其它合适的载体部分相结合。
在本发明的还有一主要实施例中，其中医药学上可接受的赋形剂选自由下列物质组成的群组i、稀释剂例如乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、蔗糖、柠檬酸钠、磷酸 二钙或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；ii、粘合剂例如黄耆胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；iii、崩解剂例如琼脂、碳酸钙、碳酸钠、硅酸盐、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯/木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；iv 滑润剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、固体聚乙烯乙二醇、月桂醇硫酸钠或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；v 助流剂例如凝胶态二氧化硅或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；vi 甜味剂例如蔗糖、糖精或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；vii 增香剂例如薄荷油、甲基水杨酸酯、甜橙香精、香草香精或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合；
viii 润湿剂例如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合；xi 吸收剂例如高岭土、膨润土或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合；x 溶液阻滞剂例如蜡、石蜡或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合。
本发明的再一个主要实施例中，其中所述方法更适宜用对雌激素受体的相对结合亲和力(RBA)在5至7的化合物来治疗由雌激素缺乏状态导致的疾病或症状。
在本发明的还有一主要实施例中，其中所述的方法宜于使用T/C比小于等于0.6的化合物治疗由骨质疏松症，骨丢失，骨生成导致的疾病。
本发明的再一个主要实施例中，其中所述方法适用于治疗影响心血管系统的疾病，特别是高血脂症、血栓形成和血管舒缩系统疾病。
本发明的再一个主要实施例中，其中所述方法治疗显示神经退化性影响的疾病，特别是中风、阿尔茨海默氏病和帕金森氏症。
本发明的再一个主要实施例中，其中所述方法适于治疗显示绝经期综合症的病症，特别是潮红，泌尿生殖道萎缩、抑郁、狂躁、精神分裂症、尿失禁、痛经、功能失调性子宫出血、痤疮，、多毛症、卵巢发育异常。
在本发明的再一个主要实施例中，其中所述方法适于用LC50为17至20uM的化合物治疗肿瘤疾病，特别是前列腺癌，乳癌，子宫癌，子宫颈癌和直肠癌。
在本发明的还有一主要实施例中，其中肿瘤的体积减少25％。
在本发明的再一个主要实施例中，其中所述方法有助于控制人和其它动物的生育力。
在本发明的还有一主要实施例中，其中所述方法治疗先兆或习惯性流产。
在本发明的再一个主要实施例中，其中所述方法有助于抑制产后泌乳。
在本发明的还有一主要实施例中，其中所述方法有助于处理某些生理性失调，特别是肥胖和抑郁。
在本发明的再一个主要实施例中，其中所述方法有助于控制非胰岛素依赖性糖尿病的葡萄糖代谢。
根据首要实施例，本发明提供一类化学式(1)的新型(3R，4R)-反-3，4-二芳基苯并二氢吡喃衍生物或其医药学上可接受的盐或医药学上可接受的组合物，其中的取代基R2和R3处于(3R，4R)-反-构型排列，其中 R1是H或C1-C6烷基；R2是苯基，可选择地取代有1至5个独立选自由OH，C1-C6烷基，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和苯基组成的群组的取代基，其中R4是C1-C6烷基；C3-C7环烷基R3是取代有OR5的苯基，其中R5具有化学式(II)，(III)或(IV)的结构 其中Y选自NHR4，NR42，NHCOR4，NHSO2R4，CONHR4，CONR4，CONR42，COOH，COOR4，SO2R4，SOR4，SONHR4，SONR42，C3-C7杂环，可以是饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，选择地取代有1至3个独立选自由H，OH，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基，其中R4如上文所限定，以及其医药学上可接受的酯，醚和盐。
在上文的化学式中使用的一般化学术语具有其通常的意思。
例如，C1-C6烷基一词包括直链和带有支链的烷基基团例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。
卤素一词的意思是氯、溴、碘和氟。
C3-C7杂环一词包括例如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、2H-吡咯基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吗啉、硫代吗啉、异噻唑、异咋唑(isozazolyl)、恶唑基、恶二唑基、噻二唑基和噻唑基的基团。
在一个重要实施方案中，本发明提供单独含有治疗上有效剂量的结构通式1化合物或其药物可接受的盐的，或合并有雌激素或黄体酮或其两者以及一种或更多的医药上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在本发明的另一实施例中，本发明提供使用本发明的化合物或含有其医药上可接受的盐的组合物的医学方法，以及使用这些化合物预防和治疗雌激素不足或丧失导致的的综合症包括哺乳动物的雌激素不足或丧失状态特别是骨质疏松症、骨丢失，骨生成，心血管影响特别是高血脂症。
在本发明的医疗方法的另一个实施例中，本发明的化合物或其药物可接受的盐和组合物用于预防或治疗雌激素依懒性肿瘤例如乳癌。
在本发明的医疗方法的另一个实施例中，本发明的化合物用于预防或治疗与对内源性雌激素的异常生理反应有关的疾病或失调，包括调节人和其它动物生育能力。
本发明涉及医药和有机化学领域并提供用于预防或治疗雌激素依懒性或非雌激素依懒性疾病或症状新型(3R，4R)-反-3，4-二芳基苯并二氢吡喃衍生物，其医药学上可接受的盐和组合物，特别是预防或治疗由下列因素引起的疾病或症状(a)哺乳动物的雌激素不足或丧失状态，特别是骨质疏松症、骨丢失、骨生成、心血管影响更特别是高血脂症、血栓形成和血管运动系统、神经退化性影响例如中风、阿尔茨海默氏病和帕金森氏症、更年期症状包括潮红、泌尿生殖道萎缩、抑郁、狂躁、精神分裂症及其类似症状、尿失禁、痛经的减轻、功能失调性子宫出血缓解、有助于卵巢发育、痤疮和多毛症的治疗；(b)雌激素依懒性或非雌激素依懒性肿瘤，例如前列腺癌、乳癌、子宫癌、子宫颈癌和直肠癌；
(c)有助于卵巢的发育和活动；(d)控制或调节人和其它动物的生育力；(e)预防先兆或习惯性流产；(f)抑制产后泌乳；(g)处理生理性失调例如肥胖和抑郁等；(h)控制非胰岛素依赖型糖尿病的葡萄糖的代谢本发明进一步涉及制备本发明的主要方面的具有药物活性的化合物，其医药学上可接受的盐和组合物的方法。
本发明提供化学式(1)的新型(3R，4R)-反-3，4-二芳基苯并二氢吡喃衍生物或其医药学上可接受的盐或医药学上可接受的组合物，其中的取代基R2和R3处于(3R，4R)-反-构型排列，其中 R1是H或C1-C6烷基；R2是苯基，可选择地取代有1至5个独立选自由OH，C1-C6烷基，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和苯基组成的群组的取代基，其中R4是C1-C6烷基；C3-C7环烷基R3是取代有OR5的苯基，其中R5具有化学式(II)，(III)或(IV)的结构
其中Y选自NHR4、NR42、NHCOR4、NHSO2R4、CONHR4、CONR4、CONR42、COOH、COOR4、SO2R4、SOR4、SONHR4、SONR42、C3-C7杂环、可以是饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，选择地取代有1至3个独立选自由H、OH、卤素、硝基、氰基、SH、SR4、三卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基，其中R4如上文所限定，以及其医药学上可接受的酯，醚和盐。
在上文的化学式中使用的一般化学术语具有其通常的意思。
例如，C1-C6烷基一词包括直链和带有支链的烷基基团例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和异丁基。
卤素一词的意思是氯，溴，碘和氟。
C3-C7杂环一词包括例如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、2H-吡咯基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吗啉、硫代吗啉、异噻唑、异咋唑(isozazolyl)、恶唑基、恶二唑基、噻二唑基和噻唑基的基团。
本发明的化合物或其医药学上可接受的盐和组合物是一种新型选择性雌激素受体调节剂并提供使用这些化合物预防和治疗雌激素的不足或丧失的症状包括哺乳动物的雌激素不足或丧失状态，特别是骨质疏松症，骨丢失，骨骼生成，心脏血管的影响更特别是局部缺血性心脏病，预防或治疗雌激素依懒性和非雌激素依懒性癌症例如乳癌以及控制或调节人类和其它动物的繁殖。
“雌激素不足或丧失”一词的意思是指缺乏雌激素最佳水平的状况。这一水平因组织功能的不同而不同。因此，在某些情况下，雌激素不足或丧失可以是雌激素的完全缺乏，然而在其它的情况下，雌激素不足或丧失会涉及雌激素水平对正常的组织功能来说太低。对妇女来说，尽管有其它的原因，但是绝经和卵巢切除是导致雌激素丧失的两个最常见的原因。
本说明书和后附权利要求书通篇使用的“医药学上可接受的盐”一词表示的盐的类型披露于Berge等人的文章中(J.Phramaceutical Sciences，66(1)，1-19，1977)。合适的医药学上可接受的盐包括由无机酸例如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸及其类似的酸形成的盐和衍生自有机酸例如单脂肪酸和二羧酸、苯取代链烷酸、芳香酸、脂肪族和芳香磺酸的盐。还有，衍生自卤代烃(优选碘甲烷)和芳基卤化物的盐。
这些医药学上可接受的酸的加成盐包括甲酸盐、乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙稀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、溴苯甲酸盐、碘苯甲酸盐、硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、烷基苯甲酸盐、烷氧基苯甲酸盐、烷氧羰基苯甲酸盐、萘-2苯甲酸盐、丁酸盐、苯基丁酸盐、羟基丁酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙烯酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、重硫酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐、溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、甲苯磺酸盐及其类似物。另外，本发明包括本发明这些化合物的烷基或芳基卤化物的加成盐，其中卤代烃选自由C1至C18的卤代烃组成的群组，芳基卤化物选自由苄基卤化物和取代的苄基卤化物组成的群组。
最优选的盐是丁烯二酸盐或抗坏血酸盐或氢氯化物。
可按照本领域公知的步骤，使用已知的赋形剂制备本发明化合物的药物组合物或其医药上可接受的盐。
此处提及的预防或治疗失调或疾病的方法包括，给需要进行这些治疗的个人或任何其它的哺乳动物或动物，使用有效剂量的，含一或多种医药上可接受的载体或赋形剂的，本发明的一或多种化合物或其医药上可接受的盐或药物组合物。
可根据所述失调或疾病的类型和作出诊断的医疗人员的判断的不同，确定含有一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂的本发明的化合物或其组合物的摄入量及使用方式。
具有一或多种药物可接受的载体、赋形剂等的本发明的化合物或其药物可接受的盐或药物组合物、可按每周或每两周或每天一次或每天两次或每天三次给药，剂量范围从0.1mg至1000mg、更优选的是0.5mg至500mg，更优选的是1mg至100mg，或按分开的剂量使用。
本发明的化合物或其医药学上可接受的盐的有效药物剂量可以包裹在凝胶囊中或压成药片或药丸或设计成锭剂形式，包含与环糊精衍生物的配合物、可注射用制剂、气雾剂、颗粒、粉末、口服液、粘膜粘附制剂、凝胶制剂、片剂、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、脂质体释放系统、植入剂、栓剂、阴道栓剂、微乳剂、纳米乳剂、微粒、纳米颗粒、控制释放系统、透皮给药系统和靶向释放系统例如与单克隆抗体或其它合适的载体部分相结合的结合物这些药剂可以通过任何合适的途径使用例如口服、全身、局部或局部应用例如静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、皮内、口腔、鼻内、吸入、阴道内、直肠和透皮或任何传统的液体或固体剂量形式可达到的任何合适的方法，传统的传送，控制释放传送或靶向传送具有一或多种医药学上可接受的载体，赋形剂等的本发明的化合物或其药物组合物。
一种优选的使用本发明的化合物或其医药学上可接受的盐或医药学上可接受的组合物的方式是口服。
口服组合物通常包括本发明的化合物或其药物可接受的盐和一种或多种医药上可接受的赋形剂。
口服组合物例如药片、药丸、胶囊、粉末、颗粒及其类似物可以包括任何下列医药学上可接受的赋形剂1.稀释剂例如乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、蔗糖、柠檬酸钠、磷酸二钙或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；2.粘合剂例如黄耆胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；3.崩解剂例如琼脂、碳酸钙、碳酸钠、硅酸盐、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯/木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；4.滑润剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、固体聚乙烯乙二醇、月桂醇硫 酸钠或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；5.助流剂例如凝胶态二氧化硅或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；6.甜味剂例如蔗糖、糖精或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；7.增香剂例如薄荷油、甲基水杨酸酯、甜橙香精、香草香精或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合；8.润湿剂例如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合；9.吸收剂例如高岭土、膨润土或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合；
10.溶液阻滞剂例如蜡、石蜡或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合。
在一优选实施例中，本发明涉及的化合物，其中的R3是取代有OR5的苯基而其中的R3具有化学式II的结构。
在另一优选实施例中，本发明涉及的化合物，其中的R3是取代有-OR5的苯基而其中的R5具有化学式III的结构且其中的Y选自NHR4，NR42，NHCOR4，NHSO2R4，CONHR4，CONR42，COOH，COOR4，SO2R4，SOR4，SONHR4或SONR42。
在另一优选实施例中，本发明涉及的化合物，其中的R3是取代有-OR5的苯基而其中的R5具有化学式III的结构且其中的Y是C3-C7杂环，可以是饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，选择地取代有1至3个独立选自由H、OH、卤素、硝基、氰基、SH、SR4、三卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基。
在另一优选实施例中，本发明涉及的化合物，其中的R3是取代有OR5的苯基而其中的R5具有化学式IV的结构。
在另一优选实施例中，本发明涉及的化合物，其中的R3是取代有-OR5的苯基而其中的R5具有化学式IV的结构且其中的Y选自NHR4、NR42、NHCOR4、NHSO2R4、CONR、CONR42、COOH、COOR4、SO2R4、SOR4、SONHR4、SONR42。
在另一优选实施例中，本发明涉及的化合物，其中的R3是取代有-OR5的苯基而其中的R5具有化学式IV的结构且其中的Y是C3-C7杂环，可以是饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O、S和N组成的群组的杂原子，选择地取代有1至3个独立选自由H、OH、卤素、硝基、氰基、SH、SR4、三卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基。
在另一优选实施例中，本发明涉及的化合物，其中的R1是取代在C5、C6、C7或C8位置。在另一优选实施例中，本发明涉及的化合物，其中的R1是取代在C7位置。
在另一优选实施例中，本发明涉及的化合物，其中的R1是H，甲基或乙基，优选甲基。
在另一优选实施例中，本发明涉及的化合物，其中的R2是苯基，可选择地取代有1至5个独立选自由OH、C1-C6烷基、卤素、氰基、三卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基组成的群组的取代基、优选R2是苯基。
在另一优选实施例中，本发明涉及的化合物，其中的R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、苯基、己基、优选丁基。
可以使用本领域已知的苯并二氢吡喃化学技术制备本发明的化合物(例如参见PKArora，PL Kole和S Ray，Indian J Chem 20 B，41-5，1981；S Ray，PK Grover和NAnand，Indian J Chem 9，727-8，1971；S Ray，PK Grover，VP Kamboj，BS Setty，AB Kar和N Anand，J Med Chem 19，276-9，1976；M Salman，S Ray，AK Agarwal，S Durani，BSSetty，VP Kamboj和N Anand，J Med Chem 26，592-5，1983；C Teo，K Sim，BullSingapore Natl Inst Chem 22，69-74，1994；M Salman，PK Arora，S Ray，RC Srimal，IndianJ Pharm Sci 49，43-47，1987)。
然而，本发明还进一步涉及包括下列步骤的制备化学式1的化合物的一般方法a)无溶剂或在包括二甲亚砜，二甲基甲酰胺的非质子溶剂中，在碱性物质例如K2CO3存在的情况下，在高温(50-120℃)下，使化学式V的化合物与化学式VI，VII，VIII的化合物发生反应，形成结构如化学式IX(a-c)的化合物，在化学式V的化合物中，取代基R2和R6处于(3R，4R)构型排列其中R1和R2如化学式I所限定，R6是在C2，C3或C4，优选C4处取代有羟基取代基的苯基，在生成物中R1和R2如上文所限定。
b)无溶剂或在有机溶剂例如苯，二甲亚砜，二甲基甲酰胺的存在下，使化学式(IXa-c)的化合物与亲核试剂反应，其优选化学式X的胺，其中R7和R8可独立的是氢，C1-C6烷基包括直链和带有支链的烷基基团例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，C3-C7的环烷基包括环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷或形成C3-C7杂环，可以是饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，选择地取代有1，2，3个独立选自由H，OH，卤素，硝基，氰基，SH，SR4，三卤代C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基，其中R4如上文所限定，形成化学式XI(a-c)结构的化合物，还可以通过用酸处理游离碱将胺衍生物转化为其相应的盐例如盐酸盐，丁烯二酸盐，柠檬酸盐。
其中Y，R1和R2如上文所限定。
进一步，可形成所需的化学式1的化合物。下面描述本发明的化合物的详细制备方法。为适应特殊取代基的活性官能度，必须对上述方法进行改进。这些改进对所属技术领域的技术人员来说是显而易见和容易确定的。
尽管化学式1的化合物游离碱形式可以用在本发明的方法中，但是优选制备和使用有医药学上可接受的盐的形式。因而，本发明的方法使用的化合物主要用很多种有机和无机酸形成医药学上可接受的酸加成盐，包括在药物化学中经常使用的生理上可接受的盐。这些盐也是本发明的一部分。用来形成这些盐的典型的无机酸包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，连二磷酸及其类似的酸。衍生自有机酸例如单脂肪酸和二羧酸，苯取代链烷酸，羟基链烷酸和羟基二链烷酸，芳香酸，脂肪族和芳香磺酸的盐也可以使用。这些医药学上可接受的盐因而包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙稀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、硝基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、乙酸基苯甲酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、丁酸盐、苯基丁酸盐、羟基丁酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、羟乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙烯酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、重硫酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲烷磺酸盐、酒石酸盐及其类似物。另外，本发明包括本发明这些化合物的烷基或芳基卤化物的加成盐，其中卤代烃选自由C1至C18的卤代烃组成的群组，芳基卤化物选自由苄基卤化物和取代的苄基卤化物组成的群组。
优选的盐是丁烯二酸盐、抗坏血酸盐、甲基碘和盐酸盐。
具体实施例方式
介绍下列实施例进一步说明本发明的化合物的制备。本发明的保护范围不受下列产率0.6g(74.18％)，(熔点)m.p.120℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-201.96。
红外光谱(IR)(KBr，cm-1)1454，1506，1585，1616(ArH)，1217(OMe)，2933(CH)，1382(偕二甲基)，758(C-O)。
1H核磁共振(NMR)(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.1(d，1H，单苄基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，双苄基H，J＝12Hz)，6.3-7.3(m，12H，ArH)，2.8(d，2H， 4.0(d，2H，OCH2)，3.3(m，1H， 元素分析
(C27H28O4)计算值(Cald)C，77.88％；H，6.73％，观测值(Obsd)C，77.85％；H，6.75％，质量m/z 416。
实施例2将3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2R)-(3-正丁基氨基-2-羟基}丙氧基]-苯基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃(氢氯酸盐)(XIaR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝丁基氨)3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2R)-(2，3-环氧基-丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃(0.2g，0.48mmol)，正丁氨(0.5ml，5.06mmol)和乙醇(15ml)的混合物回流3小时。蒸去乙醇。得到的残余物通过过碱性氧化铝柱并用己烷-苯作洗脱液来提纯。通过用乙醇氯化氢处理，将所得到的游离碱因而转化为氢氯酸盐，再从无水乙醇-乙醚中结晶得到目标产物。
产率0.160g，(63.33％)m.p.193℃[α]D20(C＝1，甲醇)-160。
IR(KBr，cm-1)1506，1585，1614(ArH)，1215(OMe)，2935(CH)，3417(OH)，3719(胺)1380(偕二甲基)。
1HNMR(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.1(d，1H，单苄基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，双苄基H，J＝12Hz)，3.76(s，3H，OMe)，3.83(d，2H，OCH2)，4.0(m，1H，CHOH)，2.77(d，2H，CH2N)，0.87-0.94(t，3H，NCH2)，1.20-1.27(q，3H，CH2CH3)，2.59-2.71(m，4H，2x(CH2)2)。
元素分析(C31H39O4N)CaldC，76.07％；H，7.98％；N，2.86％，ObsdC，76.02％；H，7.95％；N，2.88％，质量m/z 489[M+-37]。
与具有T/C比为0.6的雷洛昔芬相比，该化合物在使用鸡胚胎骨的重复体外实验中，在25-100uM浓度具有0.4至0.7的T/C比，显示很好的骨吸收抑制活性。在前植入期使用它还可以阻滞老鼠受孕，其具有0.05mg/kg的最小有效剂量并在最小有效剂量时完全没有任何雌激素活性。
实施例33R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2R)-(3-正丁基氨基-2-羟基}丙氧基]-苯基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃(柠檬酸盐)(XIaR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝丁基氨基)
将3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2R)-(2，3-环氧基-丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃(0.2g，0.48mmol)，正丁氨(0.5ml，5.06mmol)和乙醇(15ml)的混合物回流3小时。蒸去乙醇。得到的残余物通过过碱性氧化铝柱并用己烷-苯作洗脱液提纯。将得到的游离碱转化为柠檬酸盐，再从无水乙醇-乙醚中结晶得到目标产物。
产率0.165g，(63.5％)m.p.142℃[α]D20(C＝1，甲基)-136。
IR(KBr，cm-1)1437，1506，1589，1614(ArH)，1240(OMe)，2966(CH)，3429(OH)，3758(氨)1380(偕二甲基)。
1H NMR(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.1(d，1H，单苄基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，双苄基H，J＝12Hz)，3.72(s，3H，OMe)，3.89-3.93(d，2H，OCH2)，4.18(m，1H，CHOH)，2.77(d，2H，CH2N)，0.79-0.82(t，3H，NCH2)，1.22-1.35(q，3H，CH2CH3)，2.62-2.85(m，4H，2x(CH2)2。
质量m/z 489[M+-192]。
实施例43R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2R)-(3-吡咯烷基-2-羟基}丙氧基]-苯基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃(氢氯酸盐)(XIaR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝吡咯烷)将3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2R)-(2，3-环氧基-丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃(0.2g，0.48mmol)，吡咯烷(0.5ml，5.99mmol)的混合物在纯乙醇(15ml)中回流3小时。蒸去乙醇，残余物通过过碱性氧化铝柱并用己烷-苯作洗脱液来提纯。用乙醇氯化氢处理后，将得到的游离碱因而转化为氢氯酸盐，再从无水乙醇-乙醚中结晶得到目标产物。
产率0.136g(54.04％)，m.p.135℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-167.64。
IR(KBr，cm-1)1508，1585，1610(ArH)，1245(OMe)，2927(CH)，3415(OH)，3715(氨)1370(偕二甲基)。
1H NMR(δ，CDCl3)6.3-7.2(m，12H，ArH)，3.1(d，1H，单苄基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，双苄基H，J＝12Hz)，1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.76(s，3H，MeO)，1.7-1.8(m，4H，2xCH2吡咯烷)，2.41-2.49(m，4H，2xNCH2)，3.96(m，1H，CHOH)，3.8(d，2H，OCH2)，2.75(d，2H，CH2N)。
元素分析(C31H37O4N)，CaldC，76.39％；H，7.59％；N，2.87％，ObsdC，76.42％；H，7.57％；N，2.83％，质量m/z 487[M+-37]。
实施例53R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2R)-(3-哌啶基-2-羟基}丙氧基]-苯基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃(氢氯酸盐)(XIaR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝哌啶)3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2R)-(2，3-环氧基-丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃(0.160g，0.38mmol)，哌啶(0.28ml，2.8mmol)的混合物在纯乙醇(15ml)中回流4小时。蒸去乙醇，残余物通过过碱性氧化铝柱并用己烷-苯作洗脱液来提纯。通过用乙醇氯化氢处理，将所得到的游离碱因而转化为氢氯酸盐，再从无水乙醇-乙醚中结晶得到目标产物。
产率0.140g(67.72％)，m.p.130℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-101.50。
IR(KBr，cm-1)1444，1506，1584，1616(ArH)，1217(OMe)，2935(CH)，3396(OH)，3677(胺)，1384(偕二甲基)。
1H NMR(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.76(s，3H，MeO)，3.1(d，1H，单苄基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，双苄基H，J＝12Hz)，3.87(d，2H，OCH2)，3.9(m，1H，CHOH)，2.7(d，2H，CH2N)6.3-7.2(m，12H，ArH)，1.5-1.67(m，6H，3xCH2哌啶环)，2.5-2.6(m，4H，2xNCH2)。
元素分析(C32H39O4N)，CaldC，76.65％；H，7.78％；N，2.79％，ObsdC，76.62％；H，7.77％；N，2.83％，质量m/z 501[M+-37]。
实施例63R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2S)-(2，3-环氧基-丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃(IXbR1＝甲基，R2＝苯基)将3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-羟基苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃(0.7g，1.94mmol)，无水碳酸钾(2.5g，18.0mmol)，S(+)表氯醇(0.4ml，5.11mmol)的混合物在无水的二甲亚砜(DMSO)(10ml)中于70℃搅拌10小时。将反应混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩成油状物，其在苯-己烷中结晶得到目标产物。
产率0.7g(86.53％)，m.p.118℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-266.04。
IR(KBr，cm-1)1454，1506，1583，1616(ArH)，1217(OMe)，2931(CH)，1382(偕二甲基)，759(C-O)。
1H NMR(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.1(d，1H，单苄基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，双苄基H，J＝12Hz)，6.3-7.2(m，12H，ArH)，2.8(d，2H， 4.0(d，2H，OCH2)，3.4(m，1H， 元素分析(C27H28O4)，CaldC，77.88％；H，6.73％，ObsdC，77.85％；H，6.72％，质量m/z 416.
实施例7将3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2S)-(3-正丁基氨基-2-羟基}丙氧基]-苯基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃(氢氯酸盐)(XIbR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝丁基氨基)3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2S)-(2，3-环氧基-丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃(0.2g，0.48mmol)，正丁氨(0.4ml，4.04mmol)的混合物在纯乙醇(15ml)中回流3小时。蒸去乙醇，后将所得到的残余物通过过碱性氧化铝柱并用己烷-苯作洗脱液来提纯。通过用乙醇氯化氢处理后将所得到的游离碱转化为氢氯酸盐，再从无水乙醇-乙醚中结晶得到目标产物。
产率0.130g，(51.46％)m.p.140℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-151.49。
IR(KBr，cm-1)1465，1494，1593，1614(ArH)，1215(OMe)，2943(CH)，3398(OH)，3683(胺)，1340(偕二甲基)。
1H NMR(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.1(d，1H，单苄基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，双苄基H，J＝12Hz)，3.76(s，3H，OMe)，3.8(d，2H，OCH2)，3.96(m，1H，CHOH)，0.86-0.94(t，3H，CH2CH3)，1.3(q，2H，NCH2)，2.58-2.74(m，4H，2x(CH2)2)，2.76(d，2H，CH2N)。
元素分析(C31H39O4N)，CaldC，76.07％；H，7.98％；N，2.86％，ObsdC，76.10％；H，7.98％；N，2.85％，质量m/z 489[M+-37]。
实施例83R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2S)-(3-吡咯烷基-2-羟基}丙氧基]-苯基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃(氢氯酸盐)(XIbR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝吡咯烷)将3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2S)-(2，3-环氧基-丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃(0.2g，0.48mmol)，吡咯烷(0.4ml，4.79mmol)的混合物在纯乙醇(15ml)中回流3小时。蒸去乙醇，后使残余物通过过碱性氧化铝柱并用己烷-苯作洗脱液来提纯。通过用乙醇氯化氢处理，将所得到的游离碱因而转化成其氢氯酸盐，再从无水乙醇-乙醚中结晶得到目标产物。
产率0.210g(83.44％)，m.p.140℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-133.94 IR(KBr，cm-1)1458，1506，1614(ArH)，1217(OMe)，2927(CH)，3408(OH)，3681(胺)，1380(偕二甲基)。
1H NMR(δ，CDCl3)6.26-7.18(m，12H，ArH)，3.1(d，1H，单苄基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，双苄基H，J＝12Hz)，1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.69(s，3H，MeO)，1.5-1.9(m，4H，2xCH2吡咯烷)，2.2-2.3(m，4H，2xNCH2)，4.0(m，1H，CHOH)，3.7(d，2H，OCH2)，2.75(d，2H，CH2N)。
元素分析(C31H37O4N)，CaldC，76.39％；H，7.59％；N，2.87％，ObsdC，76.33％；H，7.56％；N，2.85％，质量m/z 487[M+-37]。
实施例93R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2S)-(3-哌啶基-2-羟基}丙氧基]-苯基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃(氢氯酸盐)(XIbR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝哌啶)将3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2S)-(2，3-环氧基-丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃(0.2g，0.48mmol)，哌啶(0.4ml，4.04mmol)的混合物在纯乙醇(15ml)中回流4小时。蒸去乙醇，而残余物通过过碱性氧化铝柱并用己烷-苯作洗脱液来提纯残余物。通过用乙醇氯化氢处理，得到的游离碱因而转化成其氢氯酸盐，再从无水乙醇-干燥的乙醚中结晶得到目标产物。
产率0.140g(54.18％)，m.p.168℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-148.84。
IR(KBr，cm-1)1444，1506，1584，1616(ArH)，1217(OMe)，2935(CH)，3396(OH)，3677(胺)，1384(偕二甲基)。
1HNMR(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.76(s，3H，MeO)，3.1(d，1H，单苄基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，双苄基H，J＝12Hz)，3.87(d，2H，OCH2)，3.9(m，1H，CHOH)，2.7(d，2H，CH2N)6.3-7.2(m，12H，ArH)，1.5-1.67(m，6H，3xCH2哌啶环)，2.5-2.6(m，4H，2xNCH2)。
元素分析(C32H39O4N)，CaldC，76.65％；H，7.78％；N，2.79％，ObsdC，76.58％；H7.74％；N，2.84％.质量m/z 501[M+-37]。
实施例103R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-(2，3-环氧基丙氧基)-苯基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃(IXcR1＝甲基，R2＝苯基)将3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-羟基苯基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃(0.5g，1.39mmol)，碳酸钾(2g，14.4mmol)的混合物在外消旋表氯醇(10ml，127.8mmol)中于120℃回流12小时。过滤除去碳酸钾。反应混合物用乙酸乙酯萃取，后用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩至产生油，将其在甲醇中结晶得到目标产物。
产率0.454g(78.58％)，m.p.113-115℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-159.78。
IR(KBr，cm-1)1431，1506，1575，1614(ArH)，1217(OMe)，2927(CH)，1379(偕二甲基)，767(C-O)。
1H NMR(δ，CDCl3))1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.3(d，1H，单苄基H，J＝12Hz)，4.6(d，1H，双苄基H，J＝12Hz)，6.4-7.3(m，12H，ArH)，3.77(s，3H，OMe)，2.8(d，2H， 4.10(m，2H，OCH2)，3.1(m，1H， 元素分析(C27H28O4)，CaldC，77.88％；H，6.73％，ObsdC，77.86％；H，6.72％，质量m/z 416。
实施例113R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-(2-羟基-3-正丁基氨基丙氧基)-苯基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃(氢氯酸盐)(XIcR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝丁基氨)
3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2，3-环氧基丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃(0.3g，0.72mmol)，正丁氨(0.4ml，4.05mmol)和纯乙醇(10ml)的混合物回流3小时。蒸去乙醇，残余物通过过碱性氧化铝柱并用己烷-苯作洗脱液来提纯。通过用乙醇氯化氢处理，后将所得到的游离碱因而转化为氢氯酸盐，再从无水乙醇-乙醚中结晶得到目标产物。
产率0.14g(36.94％)，m.p.210℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-170.23。
IR(KBr，cm-1)1458，1508，1550，1614(ArH)，1232(OMe)，2935(CH)，3246(OH)，3411(胺)，1358(偕二甲基)。
1H NMR(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.1(d，1H，单苄基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，双苄基H，J＝12Hz)，3.77(s，3H，OMe)，1.4-2.3(m，9H，NCH2C3H7)，2.7(d，2H，NCH2)，3.98(d，2H，OCH2)，4.0(m，1H，CHOH)。
元素分析(C31H39O4N)CaldC，76.07％；H，7.98％；N，2.86％；ObsdC，76.1％；H，6.97％；N，2.83％，质量m/z 489[M+-37]。
实施例123R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-(2-羟基-3-吡咯烷基丙氧基)-苯基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃(氢氯酸盐)(XIcR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝吡咯烷)将3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4(2，3-环氧基丙氧基)-苯基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃(0.9g，2.16mmol)，吡咯烷(5ml，5.99mmol)的混合物在纯乙醇(15ml)中回流4小时。蒸去乙醇，过碱性氧化铝柱并用己烷-苯作洗脱液提纯所得到的残余物。通过用乙醇氯化氢处理后，将所得到的游离碱因而转化为氢氯酸盐，再从无水乙醇-乙醚中结晶得到目标产物。
产率0.9g(79.46％)，m.p.180℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-174.25。
IR(KBr，cm-1)1456，1506，1556，1612(ArH)，1232(OMe)，2945(CH)，3258(OH)，3506(胺)，1370(偕二甲基)。
1H NMR(δ，CDCl3)6.3-7.2(m，12H，ArH)，3.1(d，1H，单苄基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，双苄基H，J＝12Hz)，1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.76(s，3H，MeO)，1.7-1.8(m，4H，2xCH2吡咯烷)，2.41-2.49(m，4H，2xNCH2)，3.96(m，1H，CHOH)，3.8(d，2H，OCH2)，2.75(d，2H，CH2N)。
元素分析(C31H37O4N)，CaldC，76.39％；H，7.59％；N，2.87％，ObsdC，76.42％；H，7.57％；N，2.83％，质量m/z 487[M+-37]。
实施例133R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-(2-羟基-3-哌啶基丙氧基)-苯基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃(氢氯酸盐)(XIcR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝哌啶)3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2，3-环氧基丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃(0.2g，0.48mmol)，哌啶(0.4ml，4.04mmol)和纯乙醇(10ml)的混合物回流4小时。蒸去乙醇，残余物通过过碱性氧化铝柱并用己烷-苯作洗脱液来提纯。通过用乙醇氯化氢处理，将所得到的游离碱因而转化成其氢氯酸盐，再从无水乙醇-乙醚中结晶得到目标产物。
产率0.25g(96.74％)，m.p.125-130℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-143.14。
IR(KBr，cm-1)1444，1505，1584，1615(ArH)，1242(OMe)，1383(偕二甲基)，2934(CH)，3403(OH)，3647，3785(胺)。
1HNMR(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.76(s，3H，MeO)，3.1(d，1H，单苄基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，双苄基H，J＝12Hz)，3.87(d，2H，OCH2)，3.9(m，1H，CHOH)，2.7(d，2H，CH2N)6.3-7.2(m，12H，ArH)，1.5-1.67(m，6H，3xCH2哌啶环)，2.5-2.6(m，4H，2xNCH2)。
元素分析(C32H39O4N)，CaldC，76.65％；H，7.78％；N，2.79％，ObsdC，76.61％；H，7.77％；N，2.81％，质量m/z 501[M+-37]。
生物学评价经评定，本发明的化合物可用于预防和治疗雌激素不足或丧失包括哺乳动物的雌激素不足或丧失状态导致的症状，特别是骨质疏松症、骨丢失、骨生成、心血管影响更特别是高血脂症，预防或治疗雌激素依懒性和非雌激素依懒性肿瘤例如乳癌以及控制或调节人和其它动物的生育力。下文描述评价本发明的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的具体方法。
评价体外抗骨质疏松活性的试验本发明化合物的试验溶液是在适当溶剂中以5至400毫摩尔，最好20毫摩尔的浓度配制的。每个浓度用5微升评价体外骨吸收抑制活性。在对照实验中，以5微升合适的溶剂替代试验化合物。排卵后11天，从鸡胚胎中分离出股骨。彻底除去粘附的软结缔组织。然后将各股骨置于一滴磷酸盐缓冲液(PBS)中并转移至含45CaCl2的BGJb培养基内保温2小时。标记的股骨用PBS洗2-3遍后转移至含甲状旁腺激素的BGJb培养基中，并在有或没有本发明化合物的BGJb培养基赋形剂中培养96小时。以每一胚胎的对侧股骨作为相应的对照。48小时后，各小井中分别处理的培养基发生了变化。96小时培养终止后，将股骨转移至0.1N HCl中放置24小时。在10ml闪烁液中，用液体闪烁分光光度计测定在培养的第48和96小时收集的培养基中以及在培养的第96小时盐酸提取物中的45Ca的放射活性。骨吸收活性以释放到培养基中的45Ca的百分比表示，并且本发明的化合物的影响以相应的对侧对照的百分比或下面的T/C比表示
合适的溶剂选自水、生理盐水、磷酸盐缓冲液、DMSO，可以是单独的或其适当的组合。
根据上述试验，本发明的化合物在以其有效剂量使用时，在抑制PTH诱导45Ca从培养的鸡胚胎骨吸收上表现有阳性反应。这些在小于等于100毫摩尔(μM)浓度下显示小于等于0.6的T/C比的化合物被认为是有活性的(表1)。上述试验中的活性表明，本发明的化合物在绝经后骨质疏松症的治疗中可用作骨吸收抑制剂。
表1对PTH诱导的从培养的鸡胚骨吸收45Ca的抑制作用
评价体内抗骨质疏松活性的试验在群体饲养的成年(3-4月龄)雌性Sprague-Dawley大鼠或停育雌性Sprague-Dawley大鼠(12-14月龄、生育数≥3)中进行体外抗骨质疏松活性评价。试验鼠在浅乙醚麻醉下切除两侧卵巢(OVX)并通过口服途径在切除卵巢后的第1-30天(第1天切除两侧卵巢的当天)，每天一次投用本发明的化合物、17-α-乙炔基雌二醇(EE)或赋形剂治疗。给一组雌性鼠作假手术并投用赋形剂作相同治疗。末次治疗后24小时解剖所有大鼠。解剖前，在新的全玻璃代谢笼容器中收集24小时空腹尿样品，并在分析钙、磷和肌氨酸酐之前，于-20℃下储存之。解剖时每只鼠在轻度醚麻醉下通过心脏穿刺收集约5ml血液样品、分离血清并在-20℃储存，直至分析总的和骨特异性碱性磷酸酶、骨钙蛋白和钙。
小心分离每只大鼠的子宫，去污、称重并固定后用于组织学分析。
每个子宫的代表性部分(5μm)均用苏木紫和曙红染色。
然后切除各大鼠股骨和胫骨的粘附组织，固定在溶于生理盐水的70％的乙醇中并储存在-20℃下以备继后的骨密度(BMD)测量。解剖前、为了测量骨密度，在HologicQDR 4500A QDR 4500A型扇形束密度仪上对每只大鼠进行全身扫描。使用厂商提供的小动物专为软件，每天用Hologic羟磷灰石拟人脊椎模型校准骨密度仪。在骨的同一区域进行BMD测量。使用商品试剂盒以比色法估计血清总碱性磷酸酶、骨钙蛋白和钙离子含量，以及尿钙和肌氨酸酐水平。
评价抗高血脂活性的试验在群体饲养的成年(3-4月龄)雌性Sprague-Dawley大鼠或停育的雌性Sprague-Dawley大鼠(12-14月龄、生育数≥3)。在浅乙醚麻醉下切除试验鼠的两侧卵巢(OVX)并在切除卵巢后的第1-30天(第1天切除两侧卵巢的当天)每天一次口服本发明的化合物、17-α-乙炔基雌二醇(EE)或赋形剂治疗。一组雌性大鼠作假手术并用赋形剂作相同治疗。最后一次治疗后24小时解剖各组大鼠。解剖时，每只大鼠在轻度醚麻醉下通过心脏穿刺收集约5ml血液样品，分离血清并在-20℃储存以备进行总胆固醇分析。
使用Beckman Synchron CX自动分析仪，以同步定点法测定总胆固醇浓度。在反应中、胆固醇酯酶使胆固醇酯水解成游离胆固醇和脂肪酸。游离胆固醇再被胆固醇氧化酶氧化成胆甾烯-3-酮和H2O2。过氧化物酶催化H2O2和4-氨基安替比林和醇的反应产生有色的亚醌产物。在520nm处记录光吸收。
评价体外抗增殖/细胞毒活性的试验该实验是基于下列方法New colorimetric assay for anticancer drug screening，Skehan et al.，J Natn Cancer Inst，82，1107，1990和Feasibility of a high-flux anticancerdrug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines 83，757，1991.
用胰蛋白酶消化整个融合瓶的MCF-7细胞，按以每孔104个细胞放入含200μl(pH7.4)极限必需培养基(MEM)的96孔平底培养皿中并在有潮湿CO2的培养箱中37℃培养24小时。然后，按指定浓度加入溶解于DMSO或乙醇的本发明的化合物，并象继续培养48小时。然后将细胞固定在50μl冷的50％TCA中，4℃培养1小时。弃去上清液，用去离子水将平皿洗五次并在空气中干燥。每孔中加入溶于1％乙酸的100μl0.4％(w/v)磺酰罗丹明B并于室温下保温30分钟。
用冷的1％乙酸洗五次，除去未结合的SRB并将平皿风干。室温下加入200μl未缓冲的10mM三羟甲基氨基甲烷(Tris)碱，放置5分钟以溶解已结合的染料并在560nm处用平板读取器中读取O.D.值。以O.D.和浓度作图，并以他莫昔芬作为阳性对照物计算LC50。
表2在培养的MCF-7细胞中的抗增殖/细胞毒活性
评价体内抗乳癌活性的试验使用以建立并广泛使用的激素反应性乳癌啮齿动物模型，即7，12-二甲基苯并(a)蒽(DMBA)诱导的鼠乳腺肿瘤模型，评价在上述实验基础上鉴别的本发明化合物的体内抗乳癌活性。给健康的雌性Sprague-Dawley种鼠(50-60天龄)单独口服DMBA(180mg/kg)，通过每周对乳腺的触诊来监视乳腺肿瘤的发展。每周记录一次大鼠的体重。在整个试验期间，所有动物的使用和处理坚持仁慈对待动物的动物道德委员会的方针、这些动物可以得到标准的啮齿动物颗粒食物和安全的饮用水、并生活在温度和光照可控的动物住所内。当可触及的乳腺肿瘤发展并达到直径大约0.5厘米时、将荷瘤大鼠分组并以10mg/kg体重的每日剂量口服试验化合物4周。在治疗的开始和每隔一周记录一次肿瘤出现、数目和面积/体积。用圆规测量肿瘤的直径，并使用球形体积公式计算肿瘤的体积。治疗其结束时、如果肿瘤体积比治疗前的体积减少超过25％或保持不变或当其体积显示增加不超过25％，该化合物就被认为具有抗乳腺肿瘤活性。
评价交配后抗生育活性的试验将成年雌性大鼠与同龄的被证明有生育能力的雄性大鼠关在笼中过夜，第二天早晨检查其阴道涂片。阴道涂片中存在精子的那一天被认为是受孕的第1天。分离出交配后的大鼠并随机分成不同的治疗组，于交配后的1-7/1-5天口服本发明的化合物或赋形剂。交配后的第10天解剖所有各组大鼠，记录每只大鼠体内的黄体的数目、状态以及植入部位。与使用赋形剂的对照组大鼠的子宫内存在的正常植入相比、如果在所有大鼠的子宫内完全没有植入，则本发明的化合物即被认为是有活性的。
表3成年雌性大鼠交配后抗生育的效能
评价雌激素拮抗活性的试验在浅乙醚麻醉下切除21天龄未成熟雌性大鼠的两侧卵巢，术后休息7天，然后随机分成不同的治疗组。于28-30天龄时，每只大鼠连续3天接受本发明的化合物，每天一次。一组分离的动物在同样的时间内只接受赋形剂作为对照。在31天龄时，最后一次治疗24小时后解剖动物，每只动物均作阴道涂片。小心切除子宫，轻轻着色后称重并固定，以使用图像分析技术进行组织学和组织形态学检查。以早期阴道开口、阴道上皮细胞角质化，子宫鲜重、总子宫和子宫内膜面积以及子宫上皮细胞高度的增加作为与赋形剂对照组大鼠相比较并评价雌激素拮抗活性的参数。
表4切除卵巢的未成熟雌性大鼠的子宫重量增加OVX+赋形剂治疗组的百分比
对苏木紫和曙红染色的子宫石蜡切片(6μm厚)进行显微分析，借以评价雌激素拮抗活性。为确定子宫组织的变化，用计算机图像分析系统(BioVis，Expert Vision，India)测量整个子宫和子宫内膜的面积以及子宫上皮的厚度。简言之、将通过CCD照相机得到的子宫显微图像载入图像分析系统并根据在同样放大倍率拍摄的微米级图像进行空间校准。使用边界和直线工具、选定测量的区域、测量除宫腔空间以外的整个子宫的横断面积(mm2)、单独的子宫内膜的面积(mm2)以及上皮内层的厚度(μm)。宫腔上皮厚度的数据是在随机选取的作为评价参数的6个点测得的平均值。
表5切除卵巢的未成熟大鼠的雌激素拮抗活性对子宫形态测定法的影响
评价雌激素拮抗活性的试验在乙醚浅麻醉下切除21天龄未成熟雌性大鼠的两侧卵巢，术后休息7天，然后随机分成不同的治疗组。在28-30天龄时，每只大鼠连续3天接受本发明的化合物和溶于10％乙醇/蒸馏水中的17-α-乙炔基雌二醇，每天一次。一组隔离的大鼠在同样的时间内只接受溶于10％乙醇/蒸馏水中的17-α-乙炔基雌二醇(0.02mg/kg)作为对照。在31天龄时，最后一次治疗后24小时解剖动物、每只大鼠均作阴道涂片。小心切除子宫、轻轻着色后称重并固定，以使用图像分析技术进行组织学和组织形态计量学检查。以抑制17-α-乙炔基雌二醇诱导的早熟阴道开口、阴道上皮细胞角质化，以及子宫鲜重、全子宫、子宫内膜面积和子宫上皮细胞高度的增加值作为评价雌激素拮抗活性的参数。
表6对EE诱导的切除卵巢的未成熟大鼠子宫重量增加的百分抑制率
评价对雌激素受体的相对结合亲和力(RBA)的试验使用3H-雌二醇(3H-E2)作为放射性配体，以竞争性试验确定化合物对雌激素受体的相对结合亲和力(RBA)。将试验配体和3H-E2与取自预先用雌二醇处理的(1μg/大鼠，尸检前24小时)20-21天龄未成熟大鼠子宫的胞质雌激素受体一起于4℃保温。在TEA缓冲液(10mM Tris，1.5mM EDTA，0.02％叠氮化钠，pH7.4)中制备的同样的两份部分子宫细胞溶质(200μl、2个子宫/ml)，在有或没有不同浓度的竞争性物质(溶于含DMF(作为共溶剂)的30μl TEA缓冲液中) (保温混合物中DMF的终浓度不超过5％)存在下，分别与固定浓度的3H-E2于4℃保温18小时。保温结束后，向每个试管中加入溶于100μlTEA缓冲液的葡聚糖包被的活性炭悬浮液(5％Norit，0.5％葡聚糖)，简单旋转混合后4℃静止15分钟。混合物在800g下离心10分钟，在10ml二氧杂环乙烷基闪烁液中测定上清液的放射活性。以百分结和放射活对试验物质的浓度对数作图，以计算试验化合物的RBA。在50％抑制率时，相当于17-α-乙炔基雌二醇的竞争物浓度的对数，即给出试验化合物相对雌二醇的对雌激素受体的亲和力。然后将所得值乘以100即得到RBA的百分比数值。
表7对雌激素受体的相对结合亲和力(RBA)
本申请涉及的衍生物本身是新颖的并发现其具有前述活性。这些活性不存在于结构通式I化合物的基本结构中。因而、本申请的发明不但具有新颖性而且是非显而易见的。
权利要求书(按照条约第19条的修改)其中Y，R1和R2如上文所限定。
14.一种预防和/或治疗与雌激素有关的患者的病症所需的应用，其特征是所述应用包括对患者使用一种有效药物剂量的化学式I的化合物，或其盐，还可有医药学上可接受的赋形剂的步骤。
15.根据权利要求14所述的治疗应用，其特征是盐是选自由酸加成盐包括甲酸盐、乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙稀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、溴苯甲酸盐、碘苯甲酸盐、硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、烷基苯甲酸盐、烷氧基苯甲酸盐、烷氧羰基苯甲酸盐、萘-2苯甲酸盐、丁酸盐、苯基丁酸盐、羟基丁酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙烯酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、重硫酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐、溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、甲苯磺酸盐及本发明这些化合物的烷基或芳基卤化物加成盐，其中卤代烃选自由C1至C18的卤代烃组成的群组，芳基卤化物选自由苄基卤化物和取代的苄基卤化物组成的群组。
16.根据权利要求14所述的治疗应用，其特征是最优选的盐是甲基碘，丁烯二酸盐，抗坏血酸盐和氢氯化物。
17.根据权利要求14所述的治疗应用，其特征是使用是通过选自由口服、全身、局部组成的群组和由选自由静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、皮内、口腔、鼻内、吸入、阴道内、直肠和透皮组成的群组的局部应用的不同途径。
18.根据权利要求14所述的治疗应用，其特征是优选的使用途径是口服途径。
19.根据权利要求14所述的治疗应用，其特征是化学式1的化合物和其盐的物理形态可以是凝胶囊或压成药片或药丸或设计成锭剂形式，包含与环糊精衍生物的配合物、可注射用制剂、气雾剂、颗粒、粉末、口服液、粘膜粘附制剂、凝胶制剂、片剂、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、脂质体释放系统、植入剂、栓剂、阴道栓剂、微乳剂、纳米乳剂、微粒、纳米颗粒、控制释放的释放系统、透皮给药系统和靶向传送系统例如与单克隆抗体或其它合适的载体部分相结合。
20.根据权利要求14所述的治疗应用，其特征是医药学上可接受的赋形剂选自由下列物质组成的群组
a)稀释剂例如乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、蔗糖、柠檬酸钠、磷酸二钙或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；b)粘合剂例如黄耆胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；c)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、碳酸钠、硅酸盐、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯/木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；d)滑润剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、固体聚乙烯乙二醇、月桂醇硫酸钠或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；e)助流剂例如凝胶态二氧化硅或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；f)甜味剂例如蔗糖、糖精或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；g)增香剂例如薄荷油、甲基水杨酸酯、甜橙香精、香草香精或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合；h)润湿剂例如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合；i)吸收剂例如高岭土、膨润土或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合；以及j)溶液阻滞剂例如蜡、石蜡或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合。
21.根据权利要求14所述的预防和/或治疗应用，其特征是所述方法更适宜用对雌激素受体的相对结合亲和(RBA)在5至7间范围内的化合物来治疗由雌激素缺乏状态导致的疾病或症状。
22.根据权利要求14所述的预防和/或治疗应用，其特征是所述方法用具有小于等于0.6的T/C比的化合物治疗由骨质疏松症、骨丢失、骨骼生成导致的疾病。
23.根据权利要求14所述的预防和/或治疗应用，其特征是所述方法治疗影响心脏血管系统更特别是局部缺血性心脏病，血栓症和血管舒缩系统的疾病。
24.根据权利要求14所述的预防和/或治疗应用，其特征是所述方法治疗显示神经退化性影响的更特别是中风，老年痴呆-阿尔茨海默氏病和帕金森氏症的疾病。
25.根据权利要求14所述的预防和/或治疗应用，其特征是所述方法治疗显示更年期症状，更特别是潮红、泌尿生殖道萎缩、抑郁、狂躁、精神分裂症、尿失禁、痛经、功能失调性子宫出血、痤疮、多毛症、卵巢发育异常的疾病。
26.根据权利要求14所述的预防和/或治疗应用，其特征是所述方法用具有17至20μM间范围内LC50的化合物治疗显示癌症，更特别是前列腺癌、乳癌、子宫癌、子宫颈癌和直肠癌的疾病。
27.根据权利要求26所述的应用，其特征是肿瘤的体积减少约25％。
28.根据权利要求14所述的预防和/或治疗应用，其特征是所述方法有助于控制人类和其它动物的繁殖。
29.根据权利要求14所述的预防和/或治疗应用，其特征是所述方法治疗先兆或习惯性流产。
30.根据权利要求14所述的预防和/或治疗应用，其特征是所述方法有助于抑制产后泌乳。
31.根据权利要求14所述的预防和/或治疗应用，其特征是所述方法有助于治疗某些生理性失调，更特别是肥胖和抑郁。
32.根据权利要求14所述的预防和/或治疗应用，其特征是所述方法有助于控制非胰岛素依赖型糖尿病的葡萄糖代谢。
权利要求
1.化学式I的化合物，其中的取代基R2和R3为反式构型排列 其中R1是H或C1-C6烷基；C3-C7环烷基；R2是苯基，可选择地取代有1至5个独立选自由OH，C1-C6烷基、卤素、硝基、氰基、SH、SR4、三卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和苯基组成的群组的取代基，其中R4是C1-C6烷基；R3是取代有OR5的苯基，其中R5具有化学式(II)，(III)或(IV)的结构 其中Y选自NHR4、NR42、NHCOR4、NHSO2R4、CONHR4、CONR4、CONR42、COOH、COOR4、SO2R4、SOR4、SONHR4、SONR42、C3-C7杂环、可以是饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，可选择地取代有1至3个独立选自由H、OH、卤素、硝基、氰基、SH、SR4、三卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基，优选NHR4，NR42或氮杂环，其中R4如上文所限定，以及化学式I的化合物的酯，醚和盐，还可有医药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征是R3是取代有-OR5的苯基，其中R5具有化学式II的结构，其中Y是C3-C7杂环，可以是饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，可选择地取代有1至3个独立选自由H、OH、卤素、硝基、氰基、SH、SR4、三卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征是R3是取代有-OR5的苯基，其中R5具有化学式III的结构，其中Y是C3-C7杂环，可以是饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，可选择地取代有1至3个独立选自由H、OH、卤素、硝基、氰基、SH、SR4、三卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征是R3是取代有-OR5的苯基，其中R5具有化学式IV的结构，其中Y是C3-C7杂环，可以是饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，可选择地取代有1至3个独立选自由H、OH、卤素、硝基、氰基、SH、SR4、三卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征是R1优选甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征是R2优选苯基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征是R4优选丁基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征是优选的化合物是I.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2R)-3-甲氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃II.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2R)-3-乙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃III.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-丙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)苯并二氢吡喃IV.(3R，4R)-4-(4-[{2R)-3-丁氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃V.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2R)-3-戊氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃VI.(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2R)-3-二甲氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃VII.(3R，4R)-4-(4-[{2R)-3-二乙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃VIII.(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2R)-3-二丙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃IX.(3R，4R)-4-(4-[{2R)-3-二丁氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃X.(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2R)-3-二戊氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃XI.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-吡咯烷基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃XII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-哌啶基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃XIII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-吗啉基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃XIV.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-哌嗪基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃XV.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-环己胺基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃XVI.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2S)-3-甲氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃XVII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2S)-3-乙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃XVIII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-丙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃XIX.(3R，4R)-4-(4-[{2S)-3-丁氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃XX.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2S)-3-戊氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃XXI.(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2S)-3-二甲氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃XXII.(3R，4R)-4-(4-[{2S)-3-二乙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃XXIII.(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2S)-3-二丙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃XXIV(3R，4R)-4-(4-[{2S)-3-二丁氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基)-2，2-二甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃XXV.(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2S)-二戊氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃XXVI.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-吡咯烷基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃XXVII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-哌啶基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃XXVIII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-吗啉基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃XXIX.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-哌嗪基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃XXX.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-环己胺基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃XXXI.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{3-甲氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃XXXII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{3-乙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃XXXIII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2-丙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃XXXIV.(3R，4R)-4-(4-[{3-丁氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃XXXV(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{3-戊氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃XXXVI(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{3-二甲氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃XXXVII.(3R，4R)-4-(4-[{3-二乙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃XXXVIII(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{3-二丙氨基-2-羟基}丙氧基]苯基-7-甲氧基苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃XXXIX.(3R，4R)-4-(4-[{3-二丁氨基-2-羟基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲氧基-3-苯基苯并二氢吡喃XL.(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{3-二戊氨基-2-羟基}丙氧基]苯基-7-甲氧基苯基)-3-苯基苯并二氢吡喃XLI.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-吡咯烷基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃XLII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-哌啶基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃XLIII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-吗啉基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃XLIV.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-哌嗪基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃XLV(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-环己胺基-2-羟基}丙氧基]苯基)-苯并二氢吡喃
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征是盐是选自由酸加成盐包括甲酸盐、乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙稀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、溴苯甲酸盐、碘苯甲酸盐、硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、烷基苯甲酸盐、烷氧基苯甲酸盐、烷氧羰基苯甲酸盐、萘-2苯甲酸盐、丁酸盐、苯基丁酸盐、羟基丁酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙烯酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、重硫酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐、溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、甲苯磺酸盐及其类似物组成的群组。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征是最优选的盐是甲基碘、丁烯二酸盐、抗坏血酸盐和氢氯化物。
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征是这些化合物或其盐的物理形态有凝胶囊或压成药片或药丸或设计成锭剂形式，包含与环糊精衍生物的配合物，可注射用制剂、气雾剂、颗粒、粉末、口服液、粘膜粘附制剂、凝胶制剂、片剂、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、脂质体释放系统、植入剂、栓剂、阴道栓剂、微乳剂、纳米乳剂、微粒、纳米颗粒、控制释放的释放系统、透皮给药系统和靶向传送系统例如与单克隆抗体或其它合适的载体部分相结合。
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征是医药学上可接受的赋形剂选自由下列物质组成的群组a)稀释剂例如乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、蔗糖、柠檬酸钠、磷酸二钙或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；b)粘合剂例如黄耆胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；c)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、碳酸钠、硅酸盐、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯/木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；d)滑润剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、固体聚乙烯乙二醇、月桂醇硫酸钠或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；e)助流剂例如凝胶态二氧化硅或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；f)甜味剂例如蔗糖、糖精或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；g)增香剂例如薄荷油、甲基水杨酸酯、甜橙香精、香草香精或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合；h)润湿剂例如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合；i)吸收剂例如高岭土、膨润土或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合；以及j)溶液阻滞剂例如蜡、石蜡或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合。
13.一种制备化学式I的化合物的方法，其特征是该方法包括下列步骤I.无溶剂或在包括二甲亚砜、二甲基甲酰胺的非质子溶剂中、在碱性物质例如K2CO3存在的情况下，于50至120℃间的温度范围内，使化学式V的化合物与式VI，VII，VIII的化合物发生反应，在化学式V的化合物中，取代基R2和R6处于(3R，4R)构型排列其中R1和R2如化学式I所限定，R6是在C2，C3或C4，优选C4处取代有羟基取代基的苯基， II.得到结构如化学式IX(a-c)的化合物，其中R1和R2如化学式I所限定， III.无溶剂或在有机溶剂例如苯，二甲亚砜，二甲基甲酰胺的存在下，使化学式IXa-c的化合物与亲核试剂反应，其优选化学式X的胺，其中R7和R8可独立的是氢，C1-C6烷基包括直链和带有支链的烷基基团例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，C1-C6的环烷基包括环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷或形成C3-C7杂环，可以是饱和或不饱和的，包含一或两个独立选自由O，S和N组成的群组的杂原子，可选择地取代有1，2，3个独立选自由H、OH、卤素、硝基、氰基、SH、SR4、三卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的群组的取代基，其中R4如上文所限定，以及IV.得到化学式XIa-c的化合物，还可以通过用酸处理游离碱将胺衍生物转化为其相应的盐例如盐酸盐、丁烯二酸盐、柠檬酸盐， 其中Y，R1和R2如上文所限定。
14.一种预防和/或治疗与雌激素有关的患者的病症所需的方法，其特征是所述方法包括对患者使用一种有效药物剂量的化学式I的化合物，或其盐，还可有医药学上可接受的赋形剂的步骤。
15.根据权利要求14所述的治疗方法，其特征是盐是选自由酸加成盐包括甲酸盐、乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙稀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、溴苯甲酸盐、碘苯甲酸盐、硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、烷基苯甲酸盐、烷氧基苯甲酸盐、烷氧羰基苯甲酸盐、萘-2苯甲酸盐、丁酸盐、苯基丁酸盐、羟基丁酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙烯酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、重硫酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐、溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、甲苯磺酸盐及本发明这些化合物的烷基或芳基卤化物加成盐，其中卤代烃选自由C1至C18的卤代烃组成的群组，芳基卤化物选自由苄基卤化物和取代的苄基卤化物组成的群组。
16.根据权利要求14所述的治疗方法，其特征是最优选的盐是甲基碘，丁烯二酸盐，抗坏血酸盐和氢氯化物。
17.根据权利要求14所述的治疗方法，其特征是使用是通过选自由口服、全身、局部组成的群组和由选自由静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、皮内、口腔、鼻内、吸入、阴道内、直肠和透皮组成的群组的局部应用的不同途径。
18.根据权利要求14所述的治疗方法，其特征是优选的使用途径是口服途径。
19.根据权利要求14所述的治疗方法，其特征是化学式1的化合物和其盐的物理形态可以是凝胶囊或压成药片或药丸或设计成锭剂形式，包含与环糊精衍生物的配合物、可注射用制剂、气雾剂、颗粒、粉末、口服液、粘膜粘附制剂、凝胶制剂、片剂、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、脂质体释放系统、植入剂、栓剂、阴道栓剂、微乳剂、纳米乳剂、微粒、纳米颗粒、控制释放的释放系统、透皮给药系统和靶向传送系统例如与单克隆抗体或其它合适的载体部分相结合。
20.根据权利要求14所述的治疗方法，其特征是医药学上可接受的赋形剂选自由下列物质组成的群组a)稀释剂例如乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、蔗糖、柠檬酸钠、磷酸二钙或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；b)粘合剂例如黄耆胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；c)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、碳酸钠、硅酸盐、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯/木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；d)滑润剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、固体聚乙烯乙二醇、月桂醇硫酸钠或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；e)助流剂例如凝胶态二氧化硅或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；f)甜味剂例如蔗糖、糖精或单独的任何其它类似成分或其适当的组合；g)增香剂例如薄荷油、甲基水杨酸酯、甜橙香精、香草香精或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合；h)润湿剂例如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合；i)吸收剂例如高岭土、膨润土或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合；以及j)溶液阻滞剂例如蜡、石蜡或单独的任何其它医药学上可接受的香料或其适当的组合。
21.根据权利要求14所述的预防和/或治疗方法，其特征是所述方法更适宜用对雌激素受体的相对结合亲和(RBA)在5至7间范围内的化合物来治疗由雌激素缺乏状态导致的疾病或症状。
22.根据权利要求14所述的预防和/或治疗方法，其特征是所述方法用具有小于等于0.6的T/C比的化合物治疗由骨质疏松症、骨丢失、骨骼生成导致的疾病。
23.根据权利要求14所述的预防和/或治疗方法，其特征是所述方法治疗影响心脏血管系统更特别是局部缺血性心脏病，血栓症和血管舒缩系统的疾病。
24.根据权利要求14所述的预防和/或治疗方法，其特征是所述方法治疗显示神经退化性影响的更特别是中风，老年痴呆-阿尔茨海默氏病和帕金森氏症的疾病。
25.根据权利要求14所述的预防和/或治疗方法，其特征是所述方法治疗显示更年期症状，更特别是潮红、泌尿生殖道萎缩、抑郁、狂躁、精神分裂症、尿失禁、痛经、功能失调性子宫出血、痤疮、多毛症、卵巢发育异常的疾病。
26.根据权利要求14所述的预防和/或治疗方法，其特征是所述方法用具有17至20μM间范围内LC50的化合物治疗显示癌症，更特别是前列腺癌、乳癌、子宫癌、子宫颈癌和直肠癌的疾病。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征是肿瘤的体积减少约25％。
28.根据权利要求14所述的预防和/或治疗方法，其特征是所述方法有助于控制人类和其它动物的繁殖。
29.根据权利要求14所述的预防和/或治疗方法，其特征是所述方法治疗先兆或习惯性流产。
30.根据权利要求14所述的预防和/或治疗方法，其特征是所述方法有助于抑制产后泌乳。
31.根据权利要求14所述的预防和/或治疗方法，其特征是所述方法有助于治疗某些生理性失调，更特别是肥胖和抑郁。
32.根据权利要求14所述的预防和/或治疗方法，其特征是所述方法有助于控制非胰岛素依赖型糖尿病的葡萄糖代谢。
全文摘要
本发明涉及化学式I的化合物，其中的取代基R
文档编号A61P15/00GK1839125SQ200380110474
公开日2006年9月27日 申请日期2003年10月14日 优先权日2003年10月14日
发明者桑吉塔, 阿图尔·库马尔, 曼·莫汉·辛格, 苏卜拉哈特·雷, 吉里什·库马尔·詹恩 申请人:科学和工业研究理事会