专利名称：具有cb的制作方法
技术领域：
本发明系有关于一种在4，5-二氢吡唑环的第4位置具有S构型之4，5-二氢-1H-吡唑衍生物的新颖对映体及有关制备该等化合物之方法，及含有一或多种此化合物作为活性成份之医药组合物。
上述(4S)-4，5-二氢-1H-吡唑为强效大麻-1(CB1)受体拮抗剂，具有治疗精神病学及神经病学疾病之利用性。
类大麻(cannabinoids)存在於印度大麻(Cannabis Sativa L.)，并使用作为药用剂已有数世纪之久(Mechoulam，R.；Feigenbaum，J.J.Prog.Med.Chem.1987，24，159)。然而仅在过去数十年中，类大麻领域之研究揭露类大麻受体和其(内生的)促效剂和拮抗剂的重要资讯。该发现和随后选殖两种不同亚型的类大麻受体(CB1和CB2)，激发了新颖类大麻受体拮抗剂之研究(Munro，S.；Thomas，K.L.；Abu-Shaar，M.Nature 1993，365，61.Matsuda，L.A.；Bonner，T.I.Cannabinoid Receptors，Pertwee，R.G.编辑1995，117，伦敦学院出版社)。另外，制药公司开始有兴趣发展类大麻药物，作为治疗类大麻系统失调相关的疾病。脑中广泛分布之CB1受体组合以极末梢定值之CB2受体，使CB1受体成为精神及神经疾病两者领域中极受注目之CNS-导向药物发现之分子标的(Consroe，P.Neurobiology ofDisease 1998，5，534.Pop，E，Curr.Opin.In CPNS Investigatiga-tional Drugs 1999，1，587.Greenberg，D.A.Drug News Perspect.1999，12，458.)。迄今，已知有三种不同的CB1受体体抗剂。Sanofi揭露基二芳基吡唑同质物作为选择性CB1受体拮抗剂。代表性实例为SR-141716A，其目前进行精神病学的II其临床研究(Dutta，A.K.；Sard，H.；Ryan，W.；Razdan，R.K.；Compton，D.R.；Martin，B.R.Med.Chem.Res.1994，5，54.Lan，R.；Liu，Q.；Fan，p.；Lin，S.；Fernando，S.R.；McCallion，D.；Pertwee，R.；Makriyannis，A.J.Med.Chem.1999，42，769.Nakamura-Palacios，E.M.；Moerschbaecher，J.M.；Barker，L.A.CNS Drug Rev.1999，5，43)。胺烷基吲哚已揭示可作为CB1受体拮抗剂。代表性实例为在1995年介纽之碘普瓦多啉(Iodopravadoline)(AM-630).AM-630为CB1受体拮抗剂，但有时呈现弱的部份促效剂(Hosohata，K.；Quock，R.M.；Hosohata，Y.；Burkey，T.H.；Makriyannis，A.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.Life Sc.1997，61，PL115)。更最近之研究员提出芳基-芳酰基取代之苯并呋喃为选择性CB1受体拮抗剂(如LY-320135)(Felder，C.C.；Joyce，K.E.；Briley，E.J.；Glass，M.；Mackie，K.P.；Fahey，K.J.Cullinan，G.J.；Hunden D.C.；Johnson，D.W.；Chaney，M.O.；Koppel，G.A.；Brownstein，M.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284，291)。最近，提出3-烷基-5，5’-二苯基咪唑啶二酮为类大麻受体配位体，其预示为类大麻拮抗剂(Kanyonyo，M.；Govaerts，S.J.；Hermans，E.；Poupaert，J.H.；Lambert，D.M.Biorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2233)有趣的是许多CB1受体拮抗剂已被报道为活体外之反促效剂(Landsman，R.S.；Burkey，T.H.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，，H.I.Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1)。最近的回顾提供类大麻研究。领域现阶段状况之良好综述(Mechoulam，R.；Hanus，L.；Fride，E.Prog.Med.Chem.1998，35，199.Lambert，D.M.Curr.Med.Chem.1999，6，635.Mechoulam，R.；Fride，E.；Di Marzo.V.Eur.J.Pharmacol.1998，359，1)。
目前，意外地发现在其下式(1)的4，5-二氢吡唑环的第4位置具有S构型之4，5-二氢-1H-吡唑衍生物的新颖对映体，其前体药物、互变体及盐比对应之R-对映体为更具强效及选择性之大麻CB1-受体之拮抗剂；
其中-R和R1可为相同或不同且代表相同或不同且代表3-吡啶基或4-吡啶基，或可经卤素或甲氧基取代之苯基，-R2和R3可为相同或不同且代表氢可为相同或不同且代表氢、烷基(1-3C)或二甲胺基，-R4代表可经1，2或3个选自卤原子、三氟甲基、甲氧基及烷基(1-3C)所成组群之取代基取代之苯基，及其互变体、前体药物及盐。
本发明化合物由于具有强效CB1拮抗活性而适用于治疗精神疾病如精神病、焦虑、抑郁、注意力不足、记意疾病及食欲疾病、肥胖症，神经疾病如痴呆、双口畸形、帕金森氏症、阿尔茨海默症、癫痫病、亨丁顿氏舞蹈病、杜莱德氏病、脑缺血，以及用以治疗疼痛疾病和其他涉及类大麻神经传达之CNS-疾病，及治疗胃肠疾病及心血管疾病。
本发明化合物对类大麻CB1受体之亲和性系利用中国苍鼠卵巢(CHO)细胞的膜制剂测定，其中人类大麻CB1受体以[3H]CP-55，940作为放射配位体稳定地转染。添加或未添加本发明化合物以[3H]-配位体培育新制作之细胞膜制剂后，利用玻璃纤维滤纸过滤分离结合及游离之配位体。利用液体闪烁计数测定滤液上之放射活性。
本发明化合物之类大麻CB1拮抗活性系利用CHO细胞之功能研究加以测定，其中人类类大麻CB1受体已稳定表现。使用forskolin刺激腺酰基环酶及利用定量积之还状AMP量而测定。在浓度依存方法中，因CB1受受体促放剂(如CP-55，940)或(R)-WIN-55，212-2)活化CB1受体，可减弱forskolin-诱发之cAMP累积。此CB1受体调节之反应可藉CB1受体拮抗剂如本发明化合物拮抗。
本发明有关式(I)化合物E-异构物、Z-异构物及E/Z混合物。
该化合物可利用一般制程，使用辅助物质液体或固体载体物质制成适于投药之剂型。
具有式(III)之本发明化合物(参见如下)可依据例如a)EP0021506；b)DE 2529689之知方法获得。
本发明消旋化合物之适当合成如下合成路径A路径A之步骤1式(III)化合物 与式(IV)化合物或其适当盐在碱存在下反应 其中R5代表低级烷基，例如2-甲基-2-硫代假脲。此反应获得式(V)之4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒衍生物 其中各符号如上述定义。其中R、R1、R2及R3具有化合物(I)定义之式(V)化合物为新颖。或者，式(III)化合物与所谓脒化剂反应。脒化剂实例为1H-吡唑-1-甲脒及其盐(例如盐酸盐)，和3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒衍生物及其盐(例如硝酸盐)等。该反应得出式(V)的甲脒衍生物。
或者，式(III)化合物与所谓经保护之脒化剂反应。经保护脒化剂实例为N-(苄氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒、N-(叔-丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒和N，N′-双(叔-丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒等。此反应去保护后获得式(V)化合物。
路径A之步聚2式(V)化合物与式R4-SO2X之选择性取代之化合物反应，其中R4如前述定义及X代表卤原子。此反应较好在碱如三乙胺存在下于非质子性溶液如乙腈中进行。
合成路径A1路径A1之步骤1式(III)化合物 与式(VI)之硫代异氰酸酯衍生物反应 此反应较好在惰性有机溶液如乙腈中进行。
此反应获得式(VII)之硫代甲酰胺衍生物，其中R、R1及R4具有化合物(I)定义之式(VII)合物为新颖。
路径A1之步骤2式(VII)化合物与胺在汞(II)监例如HgCl2存在下反应，得到式(I)化合物。
此反应较好在极性有机溶液中例如乙腈中进行。
合成路径A2路径A2之步骤1式(III)之化合物 与式(VIII)之胺基甲酸酯衍生物反应
其中R6代表低级烷基，例如甲基。
此反应较好于惰性有机溶液如1，4-二氧杂环己烷中进行。
此反应得到式(IX)之4，5-二氢吡唑-1-甲酰胺衍生物。其中R、R1和R4具有化合物(I)所述定义之式(IX)化合物为新颖。
路径A2之步骤2式(IX)化合物于卤化剂例如PCl5反应，得到式(X)之4，5-二氢吡唑-1-甲酰亚胺酰基卤化物(carboximidoyl halogenide)衍生物
其中R7代表卤原予，例如氯。上反应较好于惰性有机溶液例如氯苯中进行。
其中R、R1和R4如化合物(I)之定义及R7代表卤原子之式(X)化合物为新颖。
路径A2之步骤3式(X)化合物与胺反应，得到式(I)化合物。
此反应较好惰性有机溶液如二氯甲烷中进行。
合成路径A3路径A3之步骤1式(III)化合物 与式(XI)之二硫代亚胺碳酸酯衍生物反应 其中R8代表C1-3烷基。
此反应较好与极性有机溶液如乙腈中进行。
此反应得到式(XII)之甲酰亚胺硫代酸酯。
其中R、R1和R4具有化合物(I)定义且其中R8代表C1-3烷基之式(XII)化合物为新颖。
路径A3之步骤2式(XII)化合物与胺反应得到式(I)化合物。
此反应较好于极性有机溶液如甲醇中进行。
实施例I3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-N-((4-氟苯基)磺酰基)-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒A部份3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑(5.13克，20.0毫摩尔)、2-甲基-2-硫代假脲氢碘盐(5.00克，23.0毫摩尔)及吡啶(10毫升)之搅拌混合在110℃加热1小时。室温置放隔夜后，添加二乙基醚，利用过滤法收集沉淀物。沉淀物以二乙基醚清洗三次得到固体(9克)，熔点～230℃。此固体物溶于甲醇(20毫升)中。依序添加2N氢氧化钠溶液(12毫升)和水(200毫升)至所得溶液中。利用过滤法收集沉淀物，以二乙基醚清洗二次及随后以二丙基醚清洗。所得固体加经真空干燥得到3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1甲脒(5.1克，产率88％)，熔点187-189℃。
B部分3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(0.50克，1.68毫摩尔)及4-氟苯基磺酰氯(0.34克，1.75毫摩尔)之乙腈(10毫升)搅拌混合物中，添加N，N-二甲基-4-胺基吡啶(0.020克，0.175毫摩尔)及三乙胺(1毫升)。所得溶液于室温搅拌30分钟。添加2N氢氧化钠溶液及以乙酸乙酯(400毫升)萃取后，真空浓缩乙酸乙酯层。所得粗残留物进一步用快速层析法(石油醚/二乙基醚＝1/1(v/v)，接著乙酸乙酯)方式纯化。接着真空浓缩得到固体3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-N-((4-氟苯基)磺酰基)-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(0.55克，产率72％)，熔点214-215℃。
依类似方式制作下列之式(I)化合物4，5-二氢-N-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-甲氧苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲脒，熔点155-156℃。
4，5-二氢-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧苯基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吡唑-1-甲脒，熔点148-150℃。3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-N-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)-1H-吡唑-1-甲脒，熔点221-222℃。
实例IIN1，N1-二甲基-N2-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒A部份3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑(12.0克，46.8毫摩尔)、[(4-氯苯基)磺酰基]二硫代亚胺碳酸二甲酯(CAS13068-12-7)(9.20克，31.1毫摩尔)、及三乙基胺(15毫升)之乙腈(200毫升)搅拌混合回流加热20小时。再添加3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑(12.0克，46.8毫摩尔)，及所得混合物再回流加热16小时。真空浓缩后，加入二氯甲烷，所得溶液以水清洗二次，以无水Na2SO4脱水。过滤和真空蒸发后，残留物进一步利用快速层析法(二乙基醚/石油醚＝1/1(v/v))纯化，得到非晶形固体之3-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺酰基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲酰亚胺基硫代酸甲酯(12.5克以[(4-氯苯基)磺酰基]二硫代亚胺碳酸二甲酯计，产率80％)。
B部份于3-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺酰基)-4，5-二氯-4-苯基-1H-吡唑-1-甲酰亚胺基硫代酸甲酯(4.20克，8.30毫摩尔之甲醇(75毫升)，搅拌混合物中，添加二甲基胺(10毫升)及二氯甲烷(75毫升)，所得溶液于室温搅拌6小时。真空蒸发及接著进行快速层析(二乙基醚/石油醚＝1/1(v/v)，接著二乙基醚)纯化，得到固体，其进一步自二异丙基醚再结晶纯化，得到N1-二甲基-N2-((4-(氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(2.63克，63％)产率)，熔点182℃。
依类似方法，制作下列式(I)化合物N-甲基-N’-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-甲脒，熔点101-105℃。
N-甲基-N’-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-甲脒，熔点112-115℃。
实例IIIN-甲基-N’-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒A部分N-((4-氯苯基)磺酰基胺基甲酸甲酯(CAS34543-04-9)(2.99克，12.0毫摩尔)及吡啶(4毫升)之1，4-二氧杂环己烷(20毫升)溶液中，添加3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑(3.39克，13.2毫摩尔)，所得混合溶液在100℃搅拌4小时。真空浓缩后，残留物溶于二氯甲烷中，再依序用水、1N HCl和水清洗，以无水Na2SO4脱水，过滤及真空缩体只成为20毫升。添加甲基-叔-丁基醚(60毫升)及所得溶液浓缩体积成为20毫升。过滤收集所形成之结晶及自甲基-叔-丁基醚再结晶，得到3-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺酰基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(4.75克，76％产率)，熔点211-214℃。
B部份3-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺酰基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(3.67克，7.75毫摩尔)及五氯化磷(1.69克，8.14毫摩尔)之氯苯(40毫升)摩尔)混合加热回流1小时。真空浓缩后，所形成之N-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲亚酰胺基氯悬浮于二氯甲烷中，并于冷却甲基胺(1.5毫升)反应。在室温搅拌1小时后，混合物真空浓缩。残留物自二乙基醚结晶，得到N-甲基-N’-((4-氯苯基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(2.29克，61％产率)，熔点96-98℃。
依类似方式制作下列式(1)化合物N-甲基-N’-((3-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔点156-160℃。N-丙基-N’-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-吡啶基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔点129-138℃。N-(2-丙基)-N’-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔点110-112℃。N-(2-丙基)-N’-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-吡啶基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔点非晶型。N1-乙基-N1-甲基-N2-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔点184℃。N1-乙基-N1-甲基-N2-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔点173-176℃。N1，N1-二甲基-N2-((4-三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔点195-196℃。N1，N1-二甲基-N2-((3-甲基苯基)磺酰盐)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔点195-198℃。N1，N1-二甲基-N2-((3-甲氧基苯基)磺酰盐)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔点204-206℃。N-乙基-N1-((4氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔点非晶型。N-二甲胺基-N1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔点155-159℃。N-甲基-N1-((4-三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H吡唑-1-羧脒，熔点非晶型。N1，N1-二甲基-N2-((2-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔点148-151℃。N-甲基-N’-((2，4-二氟苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔点85℃。
实例IV(-)-(4S)-N-甲基-N’-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒使用Chiralpak AD，20微米手性固定相，分离消旋N-甲基N’-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢苯基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(18克，0.037摩尔)，得到(-)-(4S)-N-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(7.16克，0.0147摩尔)([α25D]＝-150°，c＝0.01，MeOH)(熔点169-170℃。移动相由己烷/乙醇(80/20(v/v)及0.1％氢氧化铵(25％水溶液)之混合所构成。
依类似方式自对应消旋物制作下列光学纯化合物(-)-(4S)-N-乙基-N’-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒([α25D]＝-126°，c＝0.01，CHCl3)，熔点172-175℃，固定相ChiralCel OD。移动相；庚烷/2-丙醇(85/15(v/v))混合溶液。(-)-(4S)-N-二甲胺基-N’-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒([α25D]＝-132°，c＝0.01，CHCl3，熔点218-224℃，固定相Chiralcel OD。移动相庚烷/2-丙醇(85/15(v/v))混合溶液。(-)-(4S)-N-甲基-N’-((4-三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒；([α25D]＝-131，c＝0.01，CHCl3)，熔点157-160℃，固定相Chiralcel OD。移动相庚烷/2-丙醇(85/15(v/v))混合溶液。(-)-(4S)-N1，N1-二甲基-N2-((2-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒[α25D]＝-88°，c＝0.01，MeOH)，熔点非晶型，固定相Chiralpak AD。移动相乙醇。(-)-(4S)-N-甲基-N’-((2，4-二氟苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氯-4-苯基1H-吡唑-H-羧脒∷[α25D]＝-129°，c＝0.01，MeOH，熔点非晶型，固定相Chiralpak AD。移动相甲醇。
权利要求
1.一种式(1)化合物之4，5-二氢吡唑环的4位置具有S构型之对映体， 其中-R和R1可为相同或不同且代表3-吡啶基或4-吡啶基或可经卤素或甲氧基取代之苯基，-R2和R3可为相同或不同且代表氢、烷基(1-3C)或二甲胺基，-R4代表可经1，2或3个选自卤素、三氟甲基、甲氧基和烷基(1-3C)之取代基取代之苯基，及其互变体、前体药物及盐类。
2.如权利要求第1项之式(1)化合物，其中R为4-氯苯基，R1为苯基，R2为氢，R3为甲基及R4为4-氯苯基；及基盐类。
3.一种医药组合物，含有如权利要求第1项之至少一种化合物作为活性成份。
4.一种制备医药组合物之方法，其特征在于使权利要求第1项之化合物制成适于给药之剂型。
5.一处制备式1化合物之方法，其特征在于使式1化合物的消旋混合物分离成左旋及右旋对映体。
6.一种治疗精神疾病之方法，该精神疾病为精神病、焦虑、抑郁、注意力不足，记义疾病及食欲疾病，肥胖症，神经疾病如帕金森氏症、痴呆、肌张力障碍、阿尔茨海默症，癫病、亨丁顿氏舞蹈病，杜莱德氏病、脑缺血，疼痛疾病和其他涉及类大麻神经传达之CNS-疾病，该方法之特征为使用如权利要求第1项之化合物。
7.一种治疗涉及类大麻神经传达之胃肠疾病之方法，其特征为使用如权利要求第1项之化合物。
8.一种治疗涉及类大麻神经传达之心血管疾病之方法，其特征为使用如权利要求第1项之化合物。
全文摘要
本发明是有关于一种在4，5－二氢吡唑环的第4位置具有S构型之新颖4，5－二氢－1H－吡唑衍生物，其为大麻CB
文档编号A61P25/18GK1486301SQ02801777
公开日2004年3月31日 申请日期2002年3月18日 优先权日2001年3月22日
发明者J·H·M·兰格, C·G·克鲁斯, J·蒂普克, J·胡格多恩, J H M 兰格, 克鲁斯, 湛, 穸喽 申请人:索尔瓦药物有限公司