专利名称：盐酸尼卡地平滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是盐酸尼卡地平滴丸及其制备方法。
背景技术：
盐酸尼卡地平为钙通道阻滞剂(慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂)，可抑制心肌与血管平滑肌的跨膜钙离子内流而不改变血钙浓度。盐酸尼卡地平具有高度的血管选择性，对血管平滑肌的钙离子拮抗作用强于对心肌的作用。
动物实验中盐酸尼卡地平扩张冠状血管平滑肌。盐酸尼卡地平可增加慢性稳定型心绞痛患者的运动耐受量，减少心绞痛发作频率。
盐酸尼卡地平降低人体外周血管阻力，使血压下降，可降低轻、中度高血压患者的收缩压和舒张压，但是不改变血压的昼夜节律变化。此作用在高血压患者大于正常血压者，降压时有反射性心率加快和心肌收缩性增强。
盐酸尼卡地平增加心脏射血分数及心排血量，左室舒张末压改变不多。
可短暂增加尿钠排泄。
盐酸尼卡地平阻滞慢钙通道而不影响快钠通道。麻醉狗实验表明盐酸尼卡地平扩张冠状动脉并增加局部心肌血流量，但不影响房室传导。
盐酸尼卡地平口服吸收完全，20分钟后血中可测得本品，血药浓度峰值出现于服药后0.5～2小时(平均1小时)，餐后服用盐酸尼卡地平血药浓度降低。由于饱和肝脏首过代谢，呈非线性动力学特征。口服20mg、30mg和40mg本品(一日3次)稳态时的达峰浓度分别为36ng/ml、88ng/ml和133ng/ml，且个体差异较大。每日给药3次，2至3天后血药浓度达稳态，稳态时的血药浓度比单剂量给药时高2倍，平均消除半衰期8.6小时。口服30mg盐酸尼卡地平稳态时的生物利用度为35％。盐酸尼卡地平的血浆蛋白结合率高(＞95％)，在不同种属动物间相近。在肝脏广泛代谢，60％从尿中排出，35％从粪便排出，尿中检测到的原型药物小于1％。给药后48小时内回收的药物总量为90％。盐酸尼卡地平不诱导自身代谢，也不诱导肝微粒体代谢酶。由于盐酸尼卡地平在肝脏广泛代谢，血药浓度水平受肝功能变化的影响。严重肝功能失常患者的体内药物浓度高于正常受试者，半衰期明显延长。
盐酸尼卡地平在肾功能不全患者(基线血肌酐浓度1.2～5.5mg/dl)体内的血药浓度高于健康受试者。口服30mg(一日3次)盐酸尼卡地平达稳态时，肾功能不全患者Cmax和AUC比健康受试者高2倍。
目前上市销售的仅有盐酸尼卡地平片，临床用于高血压和劳力型心绞痛。
盐酸尼卡地平几乎无味，在水中几乎不溶，其片剂崩解时间长，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸尼卡地平治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成盐酸尼卡地平滴丸剂，从而克服盐酸尼卡地平片的以上缺陷，使盐酸尼卡地平的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的盐酸尼卡地平滴丸不仅具有崩解溶散快，质量稳定，药丸体积小，既可以吞服也可以含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份经超微粉碎的盐酸尼卡地平细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中盐酸尼卡地平的化学名称为2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羟酸，3-[β-(N-苄基-N-甲氨基)]乙酯-5-甲酯基酸盐，结构式为 HCl，分子式为C26H29N3O6·HCl，分子量为515.99。
本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录X A)检查。
二、市售盐酸尼卡地平片崩解时间检测结果60分钟三、实例1样品崩解(溶散)时间检测结果3分钟四、实例2样品崩解(溶散)时间检测结果2分钟五、实例3样品崩解(溶散)时间检测结果4分钟六、实例4样品崩解(溶散)时间检测结果6分钟七、实例5样品崩解(溶散)时间检测结果5分钟八、实例6样品崩解(溶散)时间检测结果9分钟具体实施方式
一、实例1处方盐酸尼卡地平5g聚乙二醇600015g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸尼卡地平细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方盐酸尼卡地平5g聚乙二醇400015g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸尼卡地平细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方盐酸尼卡地平 5g聚乙二醇6000 5g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸尼卡地平细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方盐酸尼卡地平 5g单硬脂酸甘油酯 15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸尼卡地平细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方盐酸尼卡地平5g聚乙二醇600010g泊洛沙姆5g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸尼卡地平细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方盐酸尼卡地平 5g单硬脂酸甘油酯 15g泊洛沙姆 1g制成 1000粒制法取盐酸尼卡地平和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.盐酸尼卡地平滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份经超微粉碎的盐酸尼卡地平细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的盐酸尼卡地平的分子式为C26H29N3O6·HCl，分子量为515.99，结构式为 HCl。
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
4．权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的盐酸尼卡地平滴丸，可以达到提高崩解溶散速度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。
文档编号A61P9/12GK1562011SQ20041003036
公开日2005年1月12日 申请日期2004年3月29日 优先权日2004年3月29日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 朱丹, 刘孝乐 申请人:南昌弘益科技有限公司