专利名称：一种蒲公英泡腾片及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种蒲公英泡腾片及其制备方法。
背景技术：
蒲公英为菊科植物蒲公英Taraxacum mongolicum Hand.-Mazz.、碱地蒲公英Taraxacum sinicum Kitag.或同属数种植物的干燥全草。蒲公英同属植物中含有多种成分，主要有胡萝卜素类、三萜类、植物甾醇类、倍半萜内酯类、香豆素类、黄酮类、酚酸类、多糖。还有多种脂肪酸、各种氨基酸、维生素C、D、E，矿物质Ca、P、Fe，蛋白质、果胶等。主要药理作用有1、抑菌作用蒲公英对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌有较强的杀菌作用，对肺炎双球菌、脑膜炎球菌、白喉杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌等及卡他球菌亦有一定的杀菌作用，其提取液一定浓度下可抑制结核菌，杀死钩端螺旋体，对某些真菌亦有抑制作用。2、抗肿瘤作用蒲公英热水提取液有抗肿瘤的作用，且与给药时间有一定关系。3、抗内毒素作用蒲公英提取液中加入内毒素，相互作用后测得内毒素的活性降低，其减毒倍数为9.3。4、健胃作用蒲公英对大鼠应激法及幽门结扎法胃溃疡模型和无水乙醇所致大鼠胃粘膜损伤模型均有不同程度的保护作用，其抗胃溃疡及抗胃粘膜损伤作用可能与影响胃组织内源性PGE2的含量有关。5、利胆作用研究发现蒲公英有利胆作用，临床上对慢性胆囊痉挛及结石症有效。6、通乳作用蒲公英叶有疏通乳腺管之阻塞、促进乳汁分泌的作用。
蒲公英中含有菊糖、果糖、蔗糖、葡萄糖等数种植物多糖。文献报道[马场贤典，等.药用蒲公英热水提取物的抗肿瘤活性、抗肿瘤活性与给药时期的关系.国外医学·中医中药分册，1982，(3)28]，蒲公英的抗肿瘤活性与其所含多糖的免疫激活效果有关。因此，蒲公英中的多糖是不可被忽视的活性成分。
申请号02133625和02125415的专利采用水提法得到蒲公英药材的总浸膏作为入药部位；申请号93111009的专利采用水提醇沉法提取蒲公英药材中的原汁；专利02111738采用少量蒲公英药材的超微细粉与其余蒲公英药材水提液通过大孔吸附树脂富集得到的总黄酮共同入药。以上各专利的提取方法存在以下几个问题1.水提取时，对其中所含的水溶性好的有效成分提取比较完全，但对极性较小的水溶性差的有效成分提取很不完全。2.水提取时，溶出了不少淀粉、黏液质、蛋白质、树脂、鞣质等无效成分，这些成分的存在，提高了药材出膏率，增加了患者的用药量；3.醇沉工艺使多糖类等水溶性有效成分损失很大。
泡腾片是近年开发的以泡腾物料为崩解剂制成的一种新剂型，能在较短的时间内溶解，具有起效迅速、生物利用度高、携带方便的特点，特别适用于儿童、老人和不能吞咽固体制剂的患者，所以泡腾片具有剂型新颖，市场前景广阔的特点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种蒲公英泡腾片及其制备方法。根据蒲公英药材所含有效成分的特点，本发明采用40％-90％乙醇提取蒲公英中的极性较小的有效成分，药渣再经水煎煮提取水溶性有效成分；再与药用辅料组合，制备成泡腾片。由于提取工艺的改变，突破了对于蒲公英原药材传统工艺的局限性，并选取最佳的药用辅料，使得本发明的产品活性成分的含量显著增加，药效也得到很大提高，而这并非是由于泡腾片剂本身所能带来的效果。
本发明通过以下技术方案实现一、工艺制法(1)蒲公英泡腾片100片的原料药材组成为蒲公英药材500g。
(2)取蒲公英药材，粉碎，以40％-90％乙醇作溶剂用多功能提取器提取两次；每次加入相当于药材重量6-12倍的乙醇；第一次提取1-3小时，第二次提取1-2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液回收乙醇得到醇提稠膏；再将药渣在多功能提取器中用水提取两次；每次加入相当于药材重量6-12倍的水；第一次提取1-3小时，第二次提取1-2小时；合并水提液，过滤，滤液浓缩得到水提稠膏；将醇提稠膏和水提稠膏合并，加入稠膏重量的3-8倍量的50℃-80℃的水，搅拌，迅速过滤，滤液浓缩成相对密度为1.15-1.30(50℃)的浸膏；喷雾干燥、粉碎，得到提取物。
(3)本发明制剂处方为提取物60-150份，酸剂40-70份，碱剂80-160份，甜味剂1-10份，矫味剂1-5份；(4)将提取物与药用辅料(用聚乙二醇包裹碱剂)混合，用常规制药工艺技术制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到蒲公英泡腾片100片。
二、含量测定分析1.高效液相色谱法测定蒲公英制剂中咖啡酸的含量1.1仪器与试药 高效液相色谱仪包括LC-10ATvp型溶剂输送泵，SPD-10ATvp型紫外可见检测器(日本岛津公司)；N2000色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所)；KQ3200型超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，TGL-16G高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。色谱纯甲醇(北京化学试剂有限公司)；水为三蒸水(自制)；其它试剂均为分析纯。蒲公英片(河南羚锐制药股份有限公司信阳分公司)；蒲公英泡腾片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；咖啡酸对照品(中国药品生物制品检定所)。
1.2色谱条件与系统适用性试验 色谱柱迪马公司C18柱(5μm，150mm×4.6mm，I.D)；流动相甲醇-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠1.56g，加水使溶解成1000ml，再加1％磷酸溶液调节pH值至3.8～4.0，即得)(23∶77)；流速1.0ml/min；检测波长323nm；柱温40℃。理论板数按咖啡酸峰计算应不低于3000。
1.3对照品溶液制备 精密称取咖啡酸对照品1.50mg，置入50ml量瓶中，加入50％甲醇，超声使溶解，再加50％甲醇至刻度，即得。
1.4标准曲线制备 分别精密吸取上述对照品溶液2.5μl、5μl、7.5μl、10μl，在上述测定条件下进样测定，结果咖啡酸在0.075μg～0.3μg范围内呈良好线性关系，回归方程为Y＝8513.64X-5.663，r＝0.9999。
1.5供试品溶液的制备 取本品10片，精密称定，研细，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％甲醇10ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，摇匀，过滤，取续滤液离心(12000rpm)10min，上清液作为供试品溶液。
1.6测定法 精密吸取供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，用标准曲线计算含量。结果见表1。
表1 两种蒲公英制剂中咖啡酸含量比较咖啡酸组 别(mg/粒)蒲公英片 0.248蒲公英泡腾片 0.3222.高效液相色谱法测定蒲公英制剂中绿原酸的含量2.1仪器与试药 高效液相色谱仪包括LC-10ATvp型溶剂输送泵，SPD-10ATvp型紫外可见检测器(日本岛津公司)；N2000色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所)；KQ3200型超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，TGL-16G高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。色谱纯乙腈(德国默克公司)；水为三蒸水(自制)；其它试剂均为分析纯。蒲公英片(河南羚锐制药股份有限公司信阳分公司)；蒲公英泡腾片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；绿原酸对照品(中国药品生物制品检定所)。
2.2色谱条件与系统适用性试验 色谱柱迪马公司C18柱(5μm，150mm×4.6mm，I.D)；流动相乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)；流速1.0ml/min；检测波长327nm；柱温30℃。理论板数按绿原酸峰计算应不低于2000。
2.3对照品溶液制备 精密称取绿原酸对照品1.00mg，置入2ml量瓶中，加入50％甲醇，超声使溶解，再加50％甲醇至刻度，即得。
2.4标准曲线制备 分别精密吸取上述对照品溶液1μl、2μl、3μl、4μl，5μl，在上述测定条件下进样测定，结果绿原酸在0.5μg～2.5μg范围内呈良好线性关系，回归方程为Y＝3824.176X-6.181，r＝0.9999。
2.5供试品溶液的制备 取本品10片，精密称定，研细，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％甲醇10ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，摇匀，过滤，取续滤液离心(12000rpm)10min，上清液作为供试品溶液。
2.6测定法 精密吸取供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，用标准曲线计算含量。结果见表2。
表2两种蒲公英制剂中绿原酸含量比较绿原酸组 别(mg/粒)蒲公英片 2.337蒲公英泡腾片 2.9263.分光光度法测定蒲公英制剂中总黄酮的含量3.1仪器与试药 UV 260型分光光度计(日本津岛公司)；其它试剂均为分析纯；蒲公英片(河南羚锐制药股份有限公司信阳分公司)；蒲公英泡腾片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；芦丁对照品(中国药品生物制品检定所)。
3.2对照品溶液的制备 精密称取在120℃干燥至恒重的芦丁对照品50mg，置50ml量瓶中，以甲醇溶解并加至刻度，精密吸取10ml置100ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度(1ml＝0.1mg芦丁)。
3.4标准曲线制备 精密量取标准液0、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ml，分别置10ml量筒中，各加甲醇使成5ml，加入1mol/L三氯化钾溶液0.3ml，放置6min，再加入2mol/L醋酸钠溶液2.5ml，加甲醇至刻度，放置40min后，于波长460nm处测定吸收度。绘制标准曲线，得回归方程Y＝0.4931X-0.0009，r＝0.9992，表明线性关系良好。
3.5供试品溶液的制备 取本品10片，精密称定，研细，取1.0g，精密称定，加入甲醇20ml，回流3次，每次30min。回收甲醇至干，残渣加50ml热水溶解，分别依次用石油醚和正丁醇各20ml提取3次，合并正丁醇提取液，过滤，回收至干。正丁醇提取物用甲醇25ml溶解，过滤至20ml容量瓶中，再用甲醇洗涤滤纸至刻度，摇匀。精密量取10ml置100ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。
3.6测定法 分别精密量取样品溶液2ml各3份，置10ml量瓶中，加入1mol/L三氯化钾溶液0.3ml，放置6min，再加入2mol/L醋酸钠溶液2.5ml，加甲醇至刻度，放置40min，于波长460nm处测定吸收度。按回归方程计算样品浓度C，再计算总黄酮含量。结果见表3。
表3 两种蒲公英制剂中总黄酮含量比较总黄酮组 别(mg/粒)蒲公英片18.42蒲公英泡腾片23.59结论以上含量测定实验说明，本发明蒲公英泡腾片中的有效成分咖啡酸、绿原酸、总黄酮的含量比蒲公英片均有所提高，且本发明蒲公英泡腾片生物利用度更高，充分说明本发明的制备工艺具有实际意义。
三、崩解时限按《中国药典》(2000年版一部)的崩解时限检查法(附录VII A)中泡腾片的检查方法，对本发明蒲公英泡腾片进行了崩解时限检查，结果3分钟内形成透明溶液。
四、稳定性对本发明蒲公英泡腾片进行了室温留样的稳定性考察，结果在1.5年内稳定。
五、药理实施例1.蒲公英制剂抑菌作用的实验研究实验材料金黄色葡萄球菌、变形杆菌、甲型链球菌、乙型链球菌，均购于中国药品生物制品检定所；营养琼脂培养基，购于北京海淀区微生物培养基制品厂；游标卡尺，规格(0～150)mm×0.02mm，安徽桐城量具厂生产；蒲公英片(河南羚锐制药股份有限公司信阳分公司)；蒲公英泡腾片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；实验方法将金黄色葡萄球菌、变形杆菌分别用取菌环致密接种到普通营养培养基表面，以无菌操作将含蒲公英制剂浸出液的直径0.4cm的滤纸片贴到培养基上，37℃培养24h观察测量抑菌环直径。在普通营养琼脂培养基基础上高压消毒后，冷却至56℃时加上5％～10％无菌脱纤维绵羊血混匀，倒入培养皿中备用。将甲型链球菌、乙型链球菌用取菌环分别致密接种到血平板培养基上后，以无菌操作将含蒲公英浸出液的直径0.4cm的滤纸片贴到培养基上后，37℃培养24h观察测量抑菌环直径。结果见表4。
表4 蒲公英制剂的抑菌作用抑菌环直径平均值d/cm菌 种蒲公英片 蒲公英泡腾片金黄色葡萄球菌 1.136 1.474*变形杆菌1.128 1.462*甲型链球菌 0.583 0.893*乙型链球菌 0.602 0.911*和蒲公英片组相比*P＜0.05蒲公英片、蒲公英泡腾片对金黄色葡萄球菌、变形杆菌、甲型链球菌、乙型链球菌均有明显的抑菌作用，且蒲公英泡腾片的抑菌作用明显强于蒲公英片(P＜0.05)。
2.蒲公英制剂免疫活性的实验研究实验动物昆明种小鼠，体重20～25g。由北京大学实验动物中心提供，合格证号19-052。
实验药物蒲公英片(河南羚锐制药股份有限公司信阳分公司)；蒲公英泡腾片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；培养液RPMA-1640完全培养液(Sigma美国)；ConA(Sigma美国)刀豆蛋白A；MTT(瑞士)四甲基戊唑蓝；氢化可的松(北京化学试剂厂)。
实验方法将小鼠随机分为4组，正常对照组每日每只小鼠0.4ml蒸馏水灌胃；模型对照组每日每只小鼠1mg氢化可的松，肌肉注射5天，同时等容积蒸馏水灌胃；给药组每日每只小鼠1mg氢化可的松，肌肉注射5天，并同时每日给蒲公英制剂的药物10天。用MTT比色分析法，观察脾淋巴细胞增殖反应。无菌制备脾细胞悬液，将调整好的细胞悬液加入多孔细胞培养板种，每孔100μl，细胞数为2.5×105个/孔。每孔加入ConA。ConA最终浓度为3μg/ml；置于5％CO2、37℃温箱培养48h。于培养终止前4h加入MTT，使最终浓度为0.05mg/ml，离心，弃去上清液，加入100μl含0.04mol/lHCl的异丙醇溶液充分混合，用450型酶联免疫检测仪测定，波长570nm及630nm的OD值。期OD值能准确反应淋巴细胞的增殖率。结果见表5。
表5 蒲公英制剂对小鼠淋巴细胞增殖的影响X±S组别 ConA刺激物对照组 0.907±0.037模型组 0.604±0.023蒲公英片组 0.738±0.032*蒲公英泡腾片组 0.904±0.024**★和模型组相比*P＜0.05；**P＜0.01和蒲公英片组相比★P＜0.01蒲公英片、蒲公英泡腾片均可对抗氢化可的松抑制脾淋巴细胞的增殖作用；蒲公英片组OD值与模型对照组比较有差异(P＜0.05)，蒲公英泡腾片组OD值与模型组相比有非常显著的差异(P＜0.01)；蒲公英泡腾片组OD值与蒲公英片组相比有非常显著的差异(P＜0.01)；说明蒲公英泡腾片在对抗氢化可的松抑制脾淋巴细胞的增殖作用效果强于蒲公英片。
以上药理实验证明，用新工艺制备的蒲公英泡腾片比蒲公英片具有更好的治疗效果。
六、制备实施例实施例1(1)蒲公英泡腾片100片的原料药材组成为蒲公英药材500g。
(2)取蒲公英药材，粉碎，以90％乙醇作溶剂用多功能提取器提取两次；每次加入相当于药材重量8倍的乙醇；第一次提取1小时，第二次提取1小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液回收乙醇得到醇提稠膏；再将药渣在多功能提取器中用水提取两次；每次加入相当于药材重量6倍的水；第一次提取2小时，第二次提取1小时；合并水提液，过滤，滤液浓缩得到水提稠膏；将醇提稠膏和水提稠膏合并，加入稠膏重量的3倍量的50℃的水，搅拌，迅速过滤，滤液浓缩成相对密度为1.3G(50℃)的浸膏；喷雾干燥、粉碎，得到提取物61g。
(3)组分配比蒲公英浸膏粉 61g柠檬酸 64g碳酸钠 78g碳酸氢钠 78gPEG600010g甜蜜素 6g柠檬香精 3g制成 100片(4)将提取物与药用辅料(用聚乙二醇包裹碱剂)混合，用常规制药工艺技术制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到蒲公英泡腾片100片。
所得蒲公英泡腾片表面光洁、细腻。将一片泡腾片投入盛有200ml 20℃饮用水的250ml烧杯中，其很快沉于杯底，并立即放出大量气泡，片剂随之迅速溶解，在2.5分钟内形成透明溶液。
实施例2(1)蒲公英泡腾片100片的原料药材组成为蒲公英药材500g。
(2)取蒲公英药材，粉碎，以75％乙醇作溶剂用多功能提取器提取两次；每次加入相当于药材重量6倍的乙醇；第一次提取3小时，第二次提取1小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液回收乙醇得到醇提稠膏；再将药渣在多功能提取器中用水提取两次；每次加入相当于药材重量10倍的水；第一次提取2小时，第二次提取2小时；合并水提液，过滤，滤液浓缩得到水提稠膏；将醇提稠膏和水提稠膏合并，加入稠膏重量的5倍量的62℃的水，搅拌，迅速过滤，滤液浓缩成相对密度为1.22(50℃)的浸膏；喷雾干燥、粉碎，得到提取物84g。
(3)组分配比蒲公英浸膏粉84g酒石酸 61g
碳酸氢钠133gPEG6000 11g蛋白糖 7g桔子香精4g制成100片(4)将提取物与药用辅料(用聚乙二醇包裹碱剂)混合，用常规制药工艺技术制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到蒲公英泡腾片100片。
所得蒲公英泡腾片表面光洁、细腻。将一片泡腾片投入盛有200ml 20℃饮用水的250ml烧杯中，其很快沉于杯底，并立即放出大量气泡，片剂随之迅速溶解，在3分钟内形成透明溶液。
实施例3(1)蒲公英泡腾片100片的原料药材组成为蒲公英药材500g。
(2)取蒲公英药材，粉碎，以55％乙醇作溶剂用多功能提取器提取两次；每次加入相当于药材重量12倍的乙醇；第一次提取2小时，第二次提取2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液回收乙醇得到醇提稠膏；再将药渣在多功能提取器中用水提取两次；每次加入相当于药材重量8倍的水；第一次提取3小时，第二次提取2小时；合并水提液，过滤，滤液浓缩得到水提稠膏；将醇提稠膏和水提稠膏合并，加入稠膏重量的6倍量的73℃的水，搅拌，迅速过滤，滤液浓缩成相对密度为1.26(50℃)的浸膏；喷雾干燥、粉碎，得到提取物126g。
(3)组分配比蒲公英浸膏粉 126g苹果酸48g碳酸氢钠 104gPEG6000 10g甜菊糖苷 9g鲜橙香精 3g
制成 100片(4)将提取物与药用辅料(用聚乙二醇包裹碱剂)混合，用常规制药工艺技术制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到蒲公英泡腾片100片。
所得蒲公英泡腾片表面光洁、细腻。将一片泡腾片投入盛有200ml 20℃饮用水的250ml烧杯中，其很快沉于杯底，并立即放出大量气泡，片剂随之迅速溶解，在3分钟内形成透明溶液。
实施例4(1)蒲公英泡腾片100片的原料药材组成为蒲公英药材500g。
(2)取蒲公英药材，粉碎，以40％乙醇作溶剂用多功能提取器提取两次；每次加入相当于药材重量10倍的乙醇；第一次提取3小时，第二次提取2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液回收乙醇得到醇提稠膏；再将药渣在多功能提取器中用水提取两次；每次加入相当于药材重量12倍的水；第一次提取3小时，第二次提取1小时；合并水提液，过滤，滤液浓缩得到水提稠膏；将醇提稠膏和水提稠膏合并，加入稠膏重量的8倍量的80℃的水，搅拌，迅速过滤，滤液浓缩成相对密度为1.17(50℃)的浸膏；喷雾干燥、粉碎，得到提取物148g。
(3)组分配比蒲公英浸膏粉 148g柠檬酸 15g酒石酸 26g碳酸钠 89gPEG6000 10g阿斯巴甜 5g甜蜜素 3g薄荷香精 4g制成 100片(4)将提取物与药用辅料(用聚乙二醇包裹碱剂)混合，用常规制药工艺技术制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到蒲公英泡腾片100片。
所得蒲公英泡腾片表面光洁、细腻。将一片泡腾片投入盛有200ml 20℃饮用水的250ml烧杯中，其很快沉于杯底，并立即放出大量气泡，片剂随之迅速溶解，在3分钟内形成透明溶液。
权利要求
1.一种蒲公英泡腾片，其特征在于它是由蒲公英药材提取物和药用辅料组成，各组成的重量份数为提取物60-150份，酸剂40-70份，碱剂80-160份，甜味剂1-10份，矫味剂1-5份；泡腾片中有效成分咖啡酸的含量不低于0.20mg/片、绿原酸含量不低于2.0mg/片、总黄酮含量不低于15mg/片；
2.根据权利要求1所述的一种蒲公英泡腾片的制备方法，其特征包括以下步骤(1)蒲公英泡腾片100片的原料药材组成为蒲公英药材500g；(2)取蒲公英药材，粉碎，以40％-90％乙醇作溶剂用多功能提取器提取两次；每次加入相当于药材重量6-12倍的乙醇；第一次提取1-3小时，第二次提取1-2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液回收乙醇得到醇提稠膏；再将蒲公英药材乙醇提取后的药渣在多功能提取器中用水提取两次；每次加入相当于药材重量6-12倍的水；第一次提取1-3小时，第二次提取1-2小时；合并水提液，过滤，滤液浓缩得到水提稠膏；将醇提稠膏和水提稠膏合并，加入稠膏重量的3-8倍量的50℃-80℃的水，搅拌，迅速过滤，滤液浓缩成浸膏，50℃时相对密度为1.15-1.30；喷雾干燥、粉碎，得到提取物；(3)将提取物与药用辅料混合，其中碱剂用聚乙二醇包裹，用常规制药工艺技术制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到蒲公英泡腾片100片。
3.根据权利要求1或2所述的泡腾片，其中所用泡腾剂的酸剂是选自酒石酸、苹果酸、柠檬酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的泡腾片，其中所用泡腾剂的碱剂是用聚乙二醇包裹的碳酸钠和/或碳酸氢钠。
5.根据权利要求1所述的泡腾片，其中甜味剂是选自甜蜜素、甜菊糖苷、阿斯巴甜、蛋白糖中的一种或几种；其中的矫味剂选自鲜橙香精、桔子香精、薄荷香精或柠檬香精。
全文摘要
一种蒲公英泡腾片及其制备方法，它的原料药材为蒲公英，其特征是采用醇提和水提相结合的工艺，提取处方中药材的有效成分，得到的提取物再与药用辅料组合，制备成泡腾片；用该工艺制备的蒲公英泡腾片，经含量测定分析，其所含的有效成分咖啡酸、绿原酸、总黄酮的含量比现有剂型更高，药理作用比现有剂型更强。
文档编号A61P35/00GK1583134SQ20041004619
公开日2005年2月23日 申请日期2004年6月3日 优先权日2004年6月3日
发明者张晴龙 申请人:北京乾露春科技有限公司