专利名称：治疗高血脂症的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗高血脂症的新的组合物，特别是含有阿昔莫司和辛伐他汀及药用辅料的组合物。
背景技术：
随着医药科学的不断发展，人们认识到胆固醇、脂肪等含量过高是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们开始把血脂调节药的开发作为防治心血管疾病的重点。自20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效之佳是其它各类调节血脂药物所不能相比的。十多年来，几个国际大规模冠心病防治试验的完成，证实他汀类药物可以降低冠心病的发病率和死亡率，而且能使已经形成的动脉粥样硬化斑块发展减缓，甚至减退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念，由“他汀”引发的一场血脂革命正在全球兴起。目前，医药界对调脂药在防治心血管疾病方面的作用充满信心，调脂疗法将成为21世纪预防心血管疾病的主要方法。
辛伐他汀(Simvastatin)是国内外进行了广泛研究并已在多国上市的羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，本品本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血清高密度脂蛋白水平，由此可有效预防动脉粥样硬化和冠心病。辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反应轻微且为一过性。在临床对照试验中只有＜2％的病人因不良反应而停药。在已有对照组的临床试验中，与药物有关的发生率≥1％的不良反应有腹痛、便秘、胃肠胀气，发生率在0.5％～0.9％的不良反应有疲乏、无力、头痛，发现肌病的报告很罕见。
阿昔莫司(Acipimox)是一种人工合成的烟酸衍生物，能抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织释放，从而降低甘油三酯(TG)在肝脏中的合成，并通过抑制极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的合成，使血清中甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)的浓度下降。本品还可抑制肝脏脂肪酶的活性，减少高密度脂蛋白(HDL)的分解。该药口服吸收迅速，药后2小时内血药浓度即达峰值，半衰期为2小时。该药不与血浆蛋白结合，不被代谢，主要以原形经尿排出。在临床上，阿昔莫司可有效治疗高甘油三酯症(IV型)、高胆固醇血症(IIa型)及高甘油三酯合并高胆固醇血症(IIb型)，是一种安全、有效、耐受性好的调血脂药。。
目前，该领域的研究趋势是将两种不同作用机制的调血脂药制成复方制剂，从而使降脂作用更加全面，同时还可发挥协同作用，增强疗效，减少毒副作用。
美国专利US5260305A公开了HMG-CoA还原酶抑制剂普伐他汀和烟酸及其衍生物的组合物，具体公开了规格为普伐他汀5mg、10mg、20mg、40mg和阿昔莫司750mg的组合物的制备，但没有公开其有益效果及最佳配比的药理实验数据。
中国专利申请CN1425374A公开了阿昔莫司和洛伐他汀组合物，公开的比例是阿昔莫司和洛伐他汀的重量比为25～50∶1，优选的比例是25∶1或37.5∶1，但没有公开阿昔莫司和辛伐他汀复方的最佳配比及相应药理实验数据。
发明目的本发明的目的是通过一系列科学的筛选实验，提供一种新的治疗高脂血症的药物组合物，其优点是作用全面和增强、毒副作用低和使用方便。本药物含有特定比例的阿昔莫司和辛伐他汀，由于两药作用机制不同，组成组合物后降脂作用将更加全面，并且两药合用有协同作用，其降脂作用明显优于相同剂量的单方；此外，通过合理选择组合物中辛伐他汀的用量，使组合物在有效降低血脂水平的同时又无明显的毒副作用，同时本组合物一日只需用药一次，用药方便，这将大大提高患者的顺应性。
发明内容
本发明的组合物由阿昔莫司和辛伐他汀以及药用辅料组成，其中阿昔莫司和辛伐他汀的重量比为10～80∶1，优选的比例的是10～40∶1，进一步优选的比例的是15∶1。该组合物的药物制剂的剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、滴丸等固体制剂，可以按照本领域公知的一般制剂方法制备，阿昔莫司含量相当于在将组合物给药时约200～750mg的日剂量，辛伐他汀含量相当于5～80mg的日剂量，其中优选辛伐他汀含量相当于10～30mg的日剂量。
本发明的组合物在制成固体制剂，如片剂或胶囊时，为达到持久的治疗效果，优选地将有效量的阿昔莫司制成缓释部分，再与有效量的辛伐他汀共同制成缓释制剂，如缓释片、缓释胶囊等。相应地，可药用的辅料包括稀释剂，如淀粉、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素；崩解剂，如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠；缓释剂，如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素-4M、羟丙基甲基纤维素-15M；优特奇RS-100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D，以及苏丽丝(Surelease，乙基纤维素的水分散体)粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。
同Kos Pharmaceuticals公司研制开发的缓释烟酸和洛伐他汀组成的复方制剂相比，本发明药物组合物用阿昔莫司代替烟酸，阿昔莫司适用范围与烟酸相似，但是与烟酸相比具有如下优点①无初效反应，半衰期较长；②抗脂肪分解作用的持续时间较长，效能较强，无非酯化脂肪酸的反跳现象；③能明显改善葡萄糖耐受性，能降低空腹血糖15％左右，不与口服降糖药发生交互作用，故能用于糖尿病患者；④不引起尿酸代谢变化，可用于高尿酸血症患者；⑤出现肝脏转氨酶高者极少；⑥服药后有面部潮红及皮肤搔痒症状者仅6％左右，明显少于服烟酸治疗者，且多数在服药几天后逐渐自行减轻或消失，一般不影响患者继续治疗。另外，用辛伐他汀取代洛伐他汀，可以极大地减小后者带来的不良反应如肝毒性和肌毒性。
本发明的组合物通过药理方面的研究工作，表明当采用本发明的组合物，尤其是采用优选的配比时，与单独应用有效量的阿昔莫司或辛伐他汀相比，本发明的组合物给出令人吃惊的更好效果，同时毒性没有增加，因而安全剂量范围大，疗效持续时间长，综合效果好，使用方便。本发明的组合物可以每日1～2次给药，优选为每日1次。
具体实施例方式
现通过如下实例进一步说明本发明的内容，但本发明的应用范围不限于下列实例。
实例1a、阿昔莫司 200g空白丸芯 250g7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)200g制备工艺将阿昔莫司过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，喷枪压力(CYL)3bar，雾化压力(CAP1)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料。
b、辛伐他汀 5g空白丸芯 30g7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)30g制备工艺将辛伐他汀过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵6％，转盘转速160rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，45℃烘干，出料。
c、将a和b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含阿昔莫司与辛伐他汀的重量分别为200mg和5mg进行填充，即可。
实例2a、阿昔莫司 200g乳糖 30g
羧甲基淀粉钠 30g微晶纤维素 18g6％PVP的无水乙醇溶液 100g硬脂酸镁 2g制备工艺阿昔莫司过100目筛，乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的阿昔莫司和乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
b、辛伐他汀10g羟丙基纤维素15g预胶化淀粉 10g6％PVP的无水乙醇溶液30g山榆酸甘油酯1g制备工艺辛伐他汀过100目筛，羟丙基纤维素、预胶化淀粉过80目筛，称取处方量的辛伐他汀和羟丙基纤维素、预胶化淀粉混合均匀，加入6％PVP的无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压片即得双层片。
实例3a、 阿昔莫司200g乳糖30g羧甲基淀粉钠30g微晶纤维素 18g6％PVP的无水乙醇溶液100g硬脂酸镁2g制备工艺阿昔莫司过100目筛，乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的阿昔莫司和乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
b、 辛伐他汀20g羟丙基纤维素30g预胶化淀粉 20g6％PVP的无水乙醇溶液50g山榆酸甘油酯2g制备工艺辛伐他汀过100目筛，羟丙基纤维素、预胶化淀粉过80目筛，称取处方量的辛伐他汀和羟丙基纤维素、预胶化淀粉混合均匀，加入6％PVP的无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压片即得双层片。
实例4a、阿昔莫司300g羟丙基甲基纤维素-4M 40g微晶纤维素 30g8％PVP的无水乙醇溶液150g硬酯酸镁2g制备工艺阿昔莫司过100目筛，羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的阿昔莫司和羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素混合均匀，加入8％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
b、辛伐他汀 20g羧甲基纤维素钠30g乳糖 20g6％PVP的95％乙醇溶液 50g硬酯酸镁 2g制备工艺辛伐他汀过100目筛，羧甲基纤维素钠、乳糖过80目筛，称取处方量的辛伐他汀和羧甲基纤维素钠、乳糖混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。
实例5a、阿昔莫司300g空白丸芯250g7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇) 200g制备工艺将阿昔莫司过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料。
b、a中制得的含阿昔莫司小丸Surelease 90g滑石粉1g纯水 50g制备工艺将a中制得的含阿昔莫司小丸倒入转盘，开造粒包衣机，入风压力1.0bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP11.5bar，蠕泵5％，转盘转速180rpm，喷入Surelease的纯水溶液。包衣结束，50℃烘干，出料。
c、按照实例5中b的要求制得辛伐他汀小丸，与本例b中制得的阿昔莫司小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含阿昔莫司与辛伐他汀的重量分别为300mg和10mg进行填充，即可。
实例6a、阿昔莫司300g空白丸芯300g7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇) 200g制备工艺将阿昔莫司过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷入7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料。
b、 a中制得的含阿昔莫司小丸乙基纤维素 40g硬脂酸 70g聚乙二醇-60006g滑石粉 12g95％乙醇 1000g制备工艺将a中制得的含阿昔莫司小丸倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风温度30℃，入风压力0.5bar，入风温度30℃， CYL3bar，CAP1 1.0bar，蠕泵6％，转盘转速175rpm，喷入乙基纤维素、硬脂酸和聚乙二醇-6000的95％乙醇溶液。包衣结束，50℃烘干，出料。
c、 辛伐他汀 5g空白丸芯 30g7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)30g制备工艺将辛伐他汀过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中，开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速120rpm，喷入7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，45℃烘干，出料。
d、将b与c制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含阿昔莫司与辛伐他汀的重量分别为300mg和5mg进行填充，即可。
实例7a、 阿昔莫司400g甘露醇 10g乳糖40g微晶纤维素 20g6％PVP的95％乙醇溶液120g硬酯酸镁2g
制备工艺阿昔莫司过100目筛，甘露醇、乳糖、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的阿昔莫司和甘露醇、乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
b、 辛伐他汀5g预胶化淀粉 50g甘露醇 50g乳糖40g6％PVP的95％乙醇溶液100g微粉硅胶5g制备工艺辛伐他汀过100目筛，预胶化淀粉、甘露醇、乳糖过80目筛，称取处方量的辛伐他汀和预胶化淀粉、甘露醇、乳糖混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。
实例8a、 阿昔莫司 400g乳糖 30g羟丙基甲基纤维素-15M 20g8％PVP的95％乙醇溶液 150g山榆酸甘油酯2g制备工艺阿昔莫司过100目筛，乳糖、羟丙基甲基纤维素-15M过80目筛，称取处方量的阿昔莫司和乳糖、羟丙基甲基纤维素-15M混合均匀，加入8％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。
b、 辛伐他汀10g羟丙基纤维素25g糊精20g
6％PVP的95％乙醇溶液 50g滑石粉2g制备工艺辛伐他汀过100目筛，羟丙基纤维素、糊精过80目筛，称取处方量的辛伐他汀和羟丙基纤维素、糊精混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的滑石粉。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。
实例9阿昔莫司和辛伐他汀复方治疗大鼠高血脂症的复方筛选摘要本试验的目的在于通过筛选来确定毒性低、作用强、使用方便的阿昔莫司和辛伐他汀复方制剂的组成。采用高脂饲料诱发大鼠高脂血症模型，给模型大鼠连续灌服阿昔莫司(100～400mg/kg)和(或)辛伐他汀(2.5～30mg/kg)14天。结果发现，阿昔莫司和辛伐他汀伍用对高脂饲料所致的大鼠高脂血症有明显的治疗作用，降脂效果与两种药物的剂量相关，阿昔莫司200mg/kg和辛伐他汀10mg/kg、阿昔莫司200mg/kg和辛伐他汀20mg/kg及阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀20mg/kg联合用药组效果显著，可显著降低大鼠血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平，显著升高高密度脂蛋白胆固醇水平，并对上述指标均表现出协同作用。其中阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀20mg/kg联合用药组效果最显著，优选阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀20mg/kg组成的复方。在本实验剂量范围内，联合用药组对与肝毒性和肌毒性相关的血清酶活性无明显影响。
1试验目的通过筛选确定阿昔莫司和辛伐他汀复方制剂的组成，以达到复方制剂毒副作用低、作用全面、效果增强、使用方便之目的。
2受试药物2.1烟酸衍生物药品名称阿昔莫司(Acipimox)
批号0207002纯度大于99.7％生产单位鲁南制药股份有限公司保存条件阴凉干燥处保存，有效期1年半。
配制方法临用前用1％羧甲基纤维素钠(CMC)混匀，配成试验所需浓度。
2.2他汀类药物药品名称辛伐他汀(Simvastatin)批号021002纯度大于99.0％生产单位浙江瑞邦大药厂保存条件阴凉干燥处保存，有效期2年。
配制方法临用前用1％CMC混匀，配成试验所需浓度。
3动物3.1品系和来源Wistar大鼠，军事医学科学院医学实验动物中心繁殖，实验动物质量许可证号为医动字D01-3039。
3.2体重和性别年龄9周～10周，体重180-220g，雄性。
3.3饲养条件动物实验室空气定时排风、光照良好，常温。每笼饲养5只动物，饲以本院实验动物中心专门为大鼠配制的膨化饲料，自由饮水。动物实验条件合格证号为医动字D01-2051。试验开始前，观察动物进食、活动及粪便等1周，选择健康动物进入试验。
4大鼠高脂血症模型制备[1]大鼠高脂血症模型采用高脂饲料致高脂血症法。高脂饲料配方如下基础饲料86.3％、胆固醇3％、猪油10％、甲基硫氧嘧啶0.2％、猪胆盐0.5％，保证各成分混合均匀。连续2周。给药期间隔天给予高脂饲料。
5阿昔莫司和辛伐他汀对正常大鼠血脂水平的影响5.1剂量设置依据临床上阿昔莫司的剂量为250m/g次(按人体重60kg计算，上述剂量为4.2mg/kg)，2～3次/日，每日量最大不超过1200mg[2]。按体表面积为单位的剂量等效原则推算，上述人常用剂量换算成大鼠剂量约为50mg/kg/day。再结合文献报道[3]，将本试验中阿昔莫司的剂量设定为100、200、300、400mg/kg。
临床上辛伐他汀的剂量为10mg/次(按人体重60kg计算，上述剂量为0.17mg/kg)，1次/日，每日量最大不超过80mg[4]。按体表面积为单位的剂量等效原则推算，上述人常用剂量换算成大鼠剂量约为0.85mg/kg。文献报道，在高脂饲料导致的动物高脂血症模型上辛伐他汀5mg/kg能使血清中低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平显著降低[5、6、7]，将本试验中辛伐他汀的剂量设定为2.5、5、10、20、30mg/kg。
5.2组别设置依据上述剂量设置，按血清总胆固醇水平均衡原则，将正常动物随机分为(1)正常对照组；(2)阿昔莫司100mg/kg组；(3)阿昔莫司200mg/g组；(4)阿昔莫司300mg/kg组；(5)阿昔莫司400mg/kg组；(6)辛伐他汀2.5mg/kg组；(7)辛伐他汀5mg/kg组；(8)辛伐他汀10mg/kg组；(9)辛伐他汀20mg/kg组；(10)辛伐他汀30mg/kg组；(11)阿昔莫司200mg/kg和辛伐他汀5mg/kg组；(12)阿昔莫司200mg/kg和辛伐他汀10mg/kg组；(13)阿昔莫司200mg/kg和辛伐他汀20mg/kg组；(14)阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀5mg/kg组；(15)阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀10mg/kg组；(16)阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀20mg/kg组；(17)阿昔莫司400mg/kg和辛伐他汀5mg/kg组；(18)阿昔莫司400mg/kg和辛伐他汀10mg/kg组。每组10只。
5.3给药临床拟用的给药途径为口服，故本试验采用灌胃法给药，连续灌胃4天。灌胃均在动物进食后进行。每天1次。给药体积为0.3ml/100g体重。
5.4检测指标血清化学指标包括总胆固醇(TC)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酸激酶(CK)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-L)。其中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酸激酶(CK)检测试剂采用北京中生生物工程高技术公司产品，用SABA/18全自动生化分析仪测定；其余试剂采用日本罗氏试剂公司产品，用日立7020自动生化分析仪测定。测定方法参照试剂说明书取血样前禁食16小时。
6阿昔莫司和辛伐他汀对高脂血症大鼠血脂水平的影响6.1剂量设置依据同5.1正常大鼠实验。
6.2组别设置依据上述剂量设置，按血清总胆固醇水平均衡原则，将模型大鼠随机分为；(1)正常对照组；(2)模型对照组；(3)阿昔莫司100mg/kg组；(4)阿昔莫司200mg/kg组；(5)阿昔莫司300mg/kg组；(6)阿昔莫司400mg/kg组；(7)辛伐他汀2.5mg/kg组；(8)辛伐他汀5mg/kg组；(9)辛伐他汀10mg/kg组；(10)辛伐他汀20mg/kg组；(11)辛伐他汀30mg/kg组；(12)阿昔莫司200mg/kg和辛伐他汀5mg/kg组；(13)阿昔莫司200mg/kg和辛伐他汀10mg/kg组；(14)阿昔莫司200mg/kg和辛伐他汀20mg/kg组；(15)阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀5mg/kg组；(16)阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀10mg/kg组；(17)阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀20mg/kg组；(18)阿昔莫司400mg/kg和辛伐他汀5mg/kg组；(19)阿昔莫司400mg/kg和辛伐他汀10mg/kg组。每组10只。
6.3给药临床拟用的给药途径为口服，故本试验采用灌胃法给药，连续灌胃14天。灌胃均在动物进食后进行。每天1次。给药体积为0.3ml/100g体重。
6.4检测指标同5.4正常大鼠实验。
7阿昔莫司和辛伐他汀复方不同组分相互影响试验7.1组别设置从疗效较显著的阿昔莫司和辛伐他汀剂量组中，确定阿昔莫司和辛伐他汀复方的剂量(1)正常对照组；(2)模型对照组；(3)阿昔莫司200mg/kg；(4)阿昔莫司300mg/kg；(5)辛伐他汀10mg/kg；(6)辛伐他汀20mg/kg；(7)阿昔莫司200mg/kg和辛伐他汀10mg/kg组复方组；(8)阿昔莫司200mg/kg和辛伐他汀20mg/kg组复方组；(9)阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀20mg/kg组复方组。每组10只。分组前测定血清总胆固醇水平，按均衡原则随机分组。每组10只。
7.2给药和检测指标同前述5.3和5.4。
8试验结果8.1阿昔莫司和辛伐他汀对正常大鼠血脂水平的影响正常大鼠给药4天后，阿昔莫司、辛伐他汀和联合用药组的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇均有所降低，高密度脂蛋白胆固醇水平升高，给药后血清甘油三酯略有下降，但无统计学差异，见表1。
表1 阿昔莫司和辛伐他汀及复方对正常大鼠血脂的影响
注与正常对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
8.2阿昔莫司和辛伐他汀对模型大鼠血脂水平的影响大鼠饲以高脂饲料14天后分组给药。阿昔莫司的剂量范围为100～400mg/kg，辛伐他汀的剂量范围为2.5～30mg/kg，组成联合用药组。给药14天后，与模型对照组比较，阿昔莫司和辛伐他汀各剂量组血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇均有不同程度的下降，高密度脂蛋白胆固醇水平均有所升高，见表2。
与模型对照组相比，阿昔莫司200mg/kg和辛伐他汀10mg/kg、阿昔莫司200mg/kg和辛伐他汀20mg/kg及阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀20mg/kg三个联合用药组大鼠的血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平均显著降低，高密度脂蛋白胆固醇水平均显著升高。与相同剂量的阿昔莫司或辛伐他汀单方组比较，上述三个联合用药组血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平均显著降低，高密度脂蛋白胆固醇水平均显著升高，并对上述指标均表现出协同作用。其中以阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀20mg/kg联合用药组效果最为显著。
表2 阿昔莫司和辛伐他汀及复方对模型大鼠血脂的影响
注与正常对照组比较，###P＜0.001；与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
8.3阿昔莫司和辛伐他汀对模型大鼠血清酶活性的影响本实验通过测定用药14天后高血脂模型大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶和肌酸激酶的水平，来评价阿昔莫司和辛伐他汀及复方对模型大鼠肝脏功能和骨骼肌组织的影响。结果表明，与模型对照组相比，阿昔莫司各剂量(10～400mg/kg)组模型大鼠血清丙氨酸氨基转移酶和肌酸激酶水平均无显著差异(P＞0.05)；辛伐他汀各剂量(2.5～30mg/kg)组模型大鼠血清中上述指标亦未见显著差异(P＞0.05)，辛伐他汀和阿昔莫司各联合用药组大鼠血清丙氨酸氨基转移酶和血清肌酸激酶均无明显变化(P＞0.05)，见表3。
表3 阿昔莫司和辛伐他汀及复方对模型大鼠血清丙氨酸氨基转移酶和肌酸激酶的影响
8.4阿昔莫司和辛伐他汀复方中不同组分相互影响试验高血脂模型大鼠连续给药14天后，与相同剂量的单方相比，阿昔莫司和辛伐他汀联合用药组均能明显降低模型大鼠血清中总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平以及明显升高高密度脂蛋白胆固醇水平，见表4。
综合分析，与模型对照组相比，阿昔莫司200mg/kg和辛伐他汀10mg/kg、阿昔莫司200mg/kg和辛伐他汀20mg/kg及阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀20mg/kg联合用药组效果显著，可显著降低大鼠血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平，显著升高高密度脂蛋白胆固醇水平。与相同剂量的阿昔莫司或辛伐他汀单方组比较，上述三个联合用药组血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平均显著降低，高密度脂蛋白胆固醇水平均显著升高，三个联合用药组对上述指标均表现出协同作用。其中阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀20mg/kg联合用药组效果最显著，因此优选阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀20mg/kg组成的复方。
表4 阿昔莫司和辛伐他汀复方中不同组分治疗大鼠高脂血症的效果
注与正常对照组比较，###P＜0.001，##P＜0.01，#P＜0.05与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001与阿昔莫司200mg/kg组比较，！！！P＜0.001，！！P＜0.01与辛伐他汀10mg/kg组比较，@P＜0.05，@@P＜0.01，@@@P＜0.001与阿昔莫司300mg/kg组比较，^^^P＜0.001与辛伐他汀20mg/kg组比较，&&&P＜0.001，&P＜0.059结论阿昔莫司和辛伐他汀伍用对高脂饲料所致的大鼠高脂血症有明显的治疗作用，降脂效果与两种药物的剂量相关，阿昔莫司200mg/kg和辛伐他汀10mg/kg、阿昔莫司200mg/kg和辛伐他汀20mg/kg及阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀20mg/kg联合用药组效果显著，可显著降低大鼠血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平，显著升高高密度脂蛋白胆固醇水平，并对上述指标均表现出协同作用。其中阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀20mg/kg联合用药组效果最显著，优选阿昔莫司300mg/kg和辛伐他汀20mg/kg组成的复方。在本实验剂量范围内，联合用药组对血清酶活性无明显影响，初步表明对肝和横纹肌无明显的毒性作用。此外，目前阿昔莫司单方的临床用法为3次/日，本实验证明，阿昔莫司1次/日仍有显著的降血脂作用，且毒性小，这为阿昔莫司和辛伐他汀组成复方后一日仅用药1次提供了可靠的实验依据，这必将大大方便患者服用，提高患者的顺应性。
参考文献[1]徐叔云，卞如濂，陈修主编.药理学实验方法学(第三版)，人民卫生出版社出版，2002年1月，1201-1202[2]OLBETAM(acipimox)说明书(Pharmacia，New Zealand)[3]Al-Shurbaji A，et al.The effect of Acipimox on triacylglycerol metabolism inrat.Scand J Clin Lab Invest，1990，50(2)203-208[4]辛伐他汀，中华人民共和国药典2000年版二部，临床用药须知，291-292[5]魏云等，辛伐他汀降血脂作用研究.西北药学杂志学，1998；13(6)253-254[6]郑高利等，辛伐他汀降血脂作用的实验研究，浙江医学科学院学报，1999；(39)21-22[7]闫小燕等，辛伐他汀对高脂饲养家兔血脂的影响，中国现代应用药学杂志，2000；17(4)263-26权利要求
1.一种治疗高血脂症的组合物，其特征在于该组合物含有(1)第一个活性成分，它是阿昔莫司(Acipimox)；(2)第二个活性成分，它是辛伐他汀(Simvastatin)或其溶剂化物；(3)一种或多种其它可药用的活性成分或者非活性成分。
2.按照权利要求1所述的组合物，其特征是阿昔莫司和辛伐他汀的重量比是(10～80)∶1。
3.按照权利要求1所述的组合物，其特征是优选为阿昔莫司和辛伐他汀的重量比是(10～40)∶1。
4.按照权利要求1所述的组合物，其特征是进一步优选为阿昔莫司和辛伐他汀的重量比是15∶1。
5.按照权利要求1～5所述的组合物制成的医疗用制剂。
6.按照权利要求6所述的医疗用制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸。
全文摘要
本发明提供一种新的治疗高脂血症的药物组合物，其特征是含有有效量的阿昔莫司和辛伐他汀(Simvastatin)，重量比是(10～80)∶1，优选重量比(10～40)∶1，进一步优选重量比15∶1。其降脂作用明显优于相同剂量的单方，表明两药合用有协同作用，同时又无明显的毒性作用。
文档编号A61K31/4965GK1676131SQ200410047860
公开日2005年10月5日 申请日期2004年6月16日 优先权日2004年4月1日
发明者赵志全 申请人:山东新时代药业有限公司