专利名称：一种提高药效的猴耳环制剂和制备方法
技术领域：
本发明涉及一种提高药效的猴耳环制剂和制备方法。
背景技术：
猴耳环片是具有清热解毒，凉血消肿，止泻功能的纯天然植物药。用于上呼吸道感染，急性咽喉炎，急性扁桃体炎，急性胃肠炎，亦可用于细菌性痢疾。收载于卫生部中药成方制剂第六册。原剂型为片剂及胶囊剂。猴耳环作为清热解毒、凉血消肿的中药，疗效可靠是临床较为常用的治疗药物，是令人刮目相看的“中药抗生素”。
随着环境的不断变化和人类对于药物的适应性的变化，人们对于传统中药的生物利用度及药效有了更高的要求。
发明内容
本发明目的在于基于猴耳环药材提取物中加适量辅料，而提供一种提高药效的猴耳环制剂和制备方法，本发明采取以下设计方案本发明的组份为猴耳环干浸，配合采用适当种类的药学上所称的辅料或基质分别制成滴丸、软胶囊、分散片。猴耳环为含羞草科植物猴耳环Pithecellobium clypearia Benth.的幼嫩枝叶，猴耳环干浸膏的制法取猴耳环幼枝、叶，加水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，制成干浸膏，即得。药材猴耳环经提取后，配合适量的辅料制成滴丸、或软胶囊、或分散片；制成滴丸时的辅料用量为重量组分配比猴耳环提取物的干膏粉为1份滴丸基质为0.5～3.4份；制成软胶囊的重量组份配比为100份药材所制得的干膏粉或稠膏需配比2～50份分散介质、0.5～40份助悬剂与0.5～20份防腐剂、2～15份表面活性剂的一种或两种以上；制成分散片时的辅料用量为重量组分配比猴耳环提取物的提取物干膏粉为100份配比填充剂(30～320份)、崩解剂(12～60份)、润滑剂(0.5～4份)；本发明方法猴耳环干浸膏通过以下工艺步骤制备猴耳环干浸膏的制法取猴耳环幼枝、叶，加水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，制成干浸膏，即得。
其制备方法为其制法包括以下步骤步骤一制备药材提取物取猴耳环药材，加水煎煮二次，每次1.0～3.5小时，第一次加水量为药材重量的5～16倍，第二次加水量为药材重量的4～15倍，合并煎液，滤过，滤液浓缩，制成干浸膏，粉碎至80～160目，即得猴耳环药材提取物干膏粉；或合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35～1.40(55℃)的稠膏，即得猴耳环药材提取物稠膏；或取猴耳环药材，加水煎煮二次，每次1.0～3.5小时，第一次加水量为药材重量的5～16倍，第二次加水量为药材重量的4～15倍，合并煎液，滤过，滤液浓缩至75℃相对密度1.05～1.20，6000-12000rpm离心，取上清液通过D101大孔树脂脂柱，流速为每小时1-5倍树脂床体积，用水洗涤树脂柱，再用50～80％乙醇洗脱，流速为每小时2-7倍树脂床体积，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩至60℃相对密度1.35的稠膏，即得猴耳环药材提取物稠膏，备用；步骤二制成分散片、或滴丸、或软胶囊分散片的制备取干膏粉、与填充剂及崩解剂混合均匀，以润湿剂润湿制粒，干燥，整粒，加入崩解剂润滑剂，混合均匀压片，即得猴耳环分散片；或再经包衣制成包衣分散片；或软胶囊的制备取100份猴耳环药材所制得的干膏粉或稠膏，与防腐剂、助悬剂、表面活性剂混合均匀(可加热)，即得软胶囊内容物，滴制或压制成软胶囊；或滴丸的制备取干膏粉，加入滴丸基质中，使混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂，即得猴耳环滴丸。
其中，制备软胶囊的囊壳由以下组分组成明胶或聚乙二醇20％～65％、甘油10％～35％、水25％～57％及其它附加剂0.1％～0.5％，其他附加剂为遮光剂、抗氧化剂、抗交联剂等的一种或两种以上。
软胶囊中分散介质为油性分散介质或水溶性分散介质的一种或两种以上；①所述油性分散介质包括天然植物油(如大豆油、花生油)或者是长链和中链的不同饱和度的甘油三酯油类，如油酸山梨醇酯、油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇酯、椰子油甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯等的一种或两种以上，最佳使用花生油与椰子油1∶1的混合物；②、所述的水性分散介质包括聚乙二醇400、聚乙二醇500、聚乙二醇600、异丙醇、甘油、丙二醇及水等的一种或两种以上。
制备软胶囊中的表面活性剂是非离子乳化剂，如液态卵磷脂，或聚氧乙烯蓖麻油，或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯，或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯，或聚氧乙烯甘油三油酸酯，或吐温-80，或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯等的一种或两种以上，或最佳使用重量组分配比液态卵磷脂∶杏仁油酸聚乙二醇甘油酯9∶1。
软胶囊中的助悬剂为增加分散媒粘度的固体物质如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素的一种或两种以上，或最佳使用重量组分配比蜂蜡∶乙基纤维素6.5∶3.5，软胶囊中的防腐剂包括甘油、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯等的一种或两种以上。
滴丸中的基质为分子量由2000～12000的聚乙二醇，或聚氧乙烯单硬脂酸，或硬脂酸钠，或甘油明胶，或泊洛沙姆，或硬脂酸，或单硬脂酸甘油脂，或虫腊等的一种或两种以上，或最佳使用聚乙二醇6000与泊洛沙姆重量比为20∶1的混合物；其滴丸中的冷却剂为二甲基硅油，或液体石蜡或茶油，或菜油的一种或两种以上，或最佳为重量组分配比甲基硅油∶液体石蜡(5∶3)；
滴丸的包衣液为5.0～6.0份聚乙烯吡咯烷酮、2.5份聚乙二醇400、5.0～5.5份乙酰单甘油酯、70％乙醇82.5～85份、色素适量；分散片中的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠等的一种或几种，或最佳为羧甲基淀粉钠∶交联聚乙烯吡咯烷酮(1.5∶4.5)的混合物；分散片中的粘合剂是40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液；或最佳为3.5％聚乙烯吡咯烷酮的70％乙醇溶液；分散片中填充剂为淀粉，或乳糖或微晶纤维素，或预焦化淀粉等的一种或两种以上，最佳为淀粉∶预焦化淀粉(3∶2)；分散片中的润滑剂是硬脂酸镁，或微粉硅胶，或滑石粉等的一种或两种以上。
猴耳环新制剂治疗急性扁桃体炎(中医乳蛾)的临床疗效验证试验一、研究背景急性扁桃体炎是伴随上呼吸道感染而发生的一种常见病、多发病。中医称之为乳蛾，临床颇为多见，尤其多见于儿童。中药多采用传统汤剂治疗，但患者服用口感较差，依从性低。猴耳环作为清热解毒、凉血消肿的中药，疗效可靠是临床较为常用的治疗药物，是令人刮目相看的“中药抗生素”。猴耳环新剂型软胶囊、分散片、滴丸独较现市售猴耳环消炎片，患者服用更加方便，吸收迅速，生物利用度高。
“猴耳环”学名围诞树，民间又叫鸡心树、洗头树等，属多年生乔木植物，因其花形酷似猴子耳朵而得名，主产于广东、广西、福建等省。
本公司采用独特的工艺将其提取成干浸膏，然后制成纯中药分散片。经现代药理分析和药理试验表明，该药具有清热解毒、凉血消肿、消炎止泻之功效，用于治疗上呼吸道感染、急性咽喉炎、急性扁桃体炎、急性胃肠炎等，疗效显著，是一种独具特色的广谱抗菌消炎新中药。
我们应用自制的猴耳环分散片、软胶囊、滴丸与猴耳环片治疗上呼吸道感染400例，取得了满意疗效。
二、病人概况全部病例共400例，均为门诊病人。年龄10-52岁，平均40岁。病程1-7天。其中农村居民228例，城镇居民172例。
将其随机分四组，猴耳环分散片治疗组120例，猴耳环软胶囊组100例、猴耳环滴丸组80例、猴耳环消炎片对照组分别为100例。
三、诊断依据诊断标准参照《耳鼻喉科诊断疗效标准》。
临床表现均有不同程度发热、咳嗽、咽痛。体检咽部粘膜及脖弓弥漫性充血，扁桃体不同程度肿大，严重者扁桃体表面有黄白色的脓性分泌物或渗出物。
实验室检查白细胞总数升高，达10.5-20.6×109/L，中性白细胞增多。400例随机分为对照组100例和猴耳环分散片治疗组120例，猴耳环软胶囊组100例、猴耳环滴丸组80例。
中医证候诊断热毒壅盛型。
四、疗效评定标准。
治愈临床所有症状消失，咽部粘膜及膀弓充血肿胀消失，体温及血象恢复正常；显效临床症状与体征明显减轻，体温正常，白细胞总数低于8.0×109/L；有效临床症状有所减轻，咽部粘膜及膀弓充血肿胀减轻，体温不高于38℃，白细胞总数低于12.0×109/L；
无效治疗前后症状、体征无明显变。
五、治疗方法400例随机分为对照组100例和猴耳环分散片治疗组120例，猴耳环软胶囊组100例、猴耳环滴丸组80例。
单纯服用猴耳环分散片、软胶囊、消炎片治疗，有明显炎症者加服用抗生素。患者治疗期间停止服用其他上呼吸道感染类中西药制剂。
分散片治疗组口服，一次2～3片，一日2～3次。
软胶囊治疗组口服，一次2粒，一日2～3次。
滴丸治疗组口服，一次10～15粒，一日2～3次。
对照组(猴耳环消炎片组)口服，一次3～4片，一日2～3次。
六、试验设计与疗效评定痊愈症状及局部体征消失，全身情况恢复正常，体温下降至正常并稳定于正常范围2天以上。
显效症状及局部体征明显消失，全身情况恢复正常，体温下降至正常。
有效症状及局部体征基本消失，全身情况恢复正常，临床情况好转。
无效症状及局部体征未见消失。
七、疗效分析本验证实验从中医诊断、疗效判断评价猴耳环分散片治疗上呼吸道感染与普通的猴耳环软胶囊、猴耳环消炎片的疗效差异。
表1病例疾病疗效比较表痊愈 显效有效 无效总例组别 ％ ％ 例数 例数 例数％ 例数 ％数分散片组1207562.1915.81512.5119.2
5软胶囊组 1006262141418186662. 16.3 11.
滴丸组80 50 13 8 1095 3对照组10043432525141418 18经统计学检验，Ridit分析分散片组较对照组总有效率有提高，P＜0.05。从痊愈率分析分散片组显著优于对照组，P＜0.01。
表2起效时间对照表平均显效时间平均治愈时间组别 总例数例数服药天数例数服药天数分散片组 120 94 4 75 5软胶囊组 100 76 5 62 6滴丸组8063 3 50 5对照组100 68 6 42 8经统计分析表明，新剂型组起效时间，平均治愈时间较对照组起效时间短，(p＜0.01)。
九、结论急性扁桃体炎是上呼吸道感染的常见伴发病。中医学认为本病的发生是风热邪毒侵袭咽喉，内侵肺胃，引动肺胃火热上蒸及风热邪毒搏结而成。脉络受阻，律液受灼，煎炼成痰而致病。此外邪内侵，热毒望盛于肺之门户所致。治宜清热解毒毒，凉血消肿。
本验证实验从中医诊断、疗效判断评价猴耳环新剂型治疗急性扁桃体炎(热毒壅盛型)与原猴耳环消炎片的疗效差异。
纯中药的猴耳环分散片、软胶囊、滴丸独具疗效特色，起效快，疗程短，药物价廉，且经临床验证，取得了较好的疗效，总有效率均达90％，效果较软原消炎片治疗效果、起效时间为优，是临床较为常用的治疗药物。
本发明的效果之二猴耳环制剂人工胃液中释放度比较现行猴耳环消炎糖衣片没有有效成分的含量控制指标，发明人根据有关基础研究，确定以没食子酸为指标，评价猴耳环新制剂与市售制剂的质量内在差别。结果显示猴耳环新制剂分散片、软胶囊、滴丸从没食子酸含量角度评价，高于猴耳环消炎片，从没食子酸考察释放度，亦优于糖衣片。
没食子算的含量测定方法取相同猴耳环干浸膏制成的猴耳环片、或滴丸、或软胶囊或分散片，精密称定，置索氏提取器中，加50ml丙酮加热回流3.5小时。滤过收集丙酮液，丙酮回收至干，残渣用无水乙醇15ml溶解，转移至100ml量瓶中，加无水乙醇至刻度，过滤，弃去初滤液，精密量取续滤液5ml至50ml量瓶中，加无水乙醇至刻度，用此液在273nm处测定吸收度，用回归方程求得没食子酸含量。
没食子酸含量对比表猴耳环糖衣片猴耳环滴丸 猴耳环软胶囊猴耳环分散片6片 (相当于糖衣(相当于糖衣 (相当于糖衣片6片 片6片 片6片1 74.4mg 102.8 113.5 113.82 90.1mg 101.0 114.2 109.43 70.1mg 94.1 141.4 125.34 74.0mg 103.8 113.0 124.15 71.3mg 113.8 116.2 116.6人工胃液累计6小时释放量比较
猴耳环糖衣片 猴耳环滴丸 猴耳环软胶囊猴耳环分散片6片(相当于糖衣(相当于糖衣 (相当于糖衣片6片 片6片 片6片1 64.2％ 77.4％ 88.4％ 84.4％2 60.6％ 71.5％ 85.3％ 83.2％3 61.5％ 70.6％ 84.5％ 81.7％4 62.4％ 74.3％ 82.4％ 86.6％5 63.3％ 78.1％ 86.7％ 85.8％本发明的效果之三猴耳环制剂抗病毒作用实验研究1实验材料1.1受试药物猴耳环浸膏，由广东罗浮山药业研发中心提供。病毒哇注射液(三氮唑核苷注射液)。
1.2病毒流感病毒亚甲型鼠肺适应株FM1，，流感病毒(A3)，流感病毒-1型(HVJ)、呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒3，7型(AdV3，7)、柯萨奇B族病毒4型(CoxB4)、埃柯病毒11型(ECHO11)、单纯疱疹病毒-型(HSV-I、II)1.3实验动物昆明小鼠、二级，雌雄各半，13～15g。
2.体内抗病毒试验2.1对小鼠流感病毒性肺炎的影响取小鼠按体重随机分组，灌胃给予不同剂量的样品，病毒感染对照组和正常动物对照组均给相同药液容积的蒸馏水。除正常对照组外，将小鼠用乙醚轻度麻醉，以流感病毒液滴鼻使小鼠感染，每只0.05ml。从感染前一天开始给药或水，每天2次，连续5d，第6天称取小鼠体重后固定，放血、解剖，摘取全肺称重，逐个计算肺指数值，并求出肺指数抑制率。
肺指数＝肺重(g)/体重(g)肺指数抑制率％＝(病毒对照组肺指数均值-试验组肺指数均值)/病毒对照组肺指数均值×100肺指数值大，表示肺病变程度严重。结果见表1表1猴耳环提取物对流感病毒肺部炎症(肺指救)的影晌剂量 肺指数值 抑制率组别(g/kg) (x±s)(％)感染对照 -1.60±0.24正常对照 -0.97±0.14病毒唑0.07 1.22±0.1823.75猴耳环高剂量 20.0 1.27±0.1220.63猴耳环中剂量 10.0 1.33±0.1016.88猴耳环低剂量 5.0 1.48±0.167.80注与感染对照组相比P＜0.01，P＜0.05，有显著性差异。
表2，结果可见，感染后小鼠肺指数值明显增大，炎症记分值明显增高，片在所试剂量猴耳环范围内对流感病毒感染小鼠引起的肺炎有明显的抑制作用，肺指数值明显降低，肺组织病变程度明显减轻，记分值明显降低。表明猴耳环分散片对流感病毒感染小鼠所致肺病变有抑制作用。
2.2对小鼠肺内流感病毒增殖量的影响除病毒感染量为1000LD，外，动物分组、给药方法等均同前，感染病毒后48h处死小鼠，解剖取肺，摘取左侧中叶肺固定，按病理切片常规脱水、包埋、制作石蜡切片。以间接免疫荧光法染色，以荧光素标记的抗流感病毒血清作示踪原，通过间接免疫荧光结合，观察感染鼠肺内特异性的病毒抗原，判断药物对病毒增殖的作用，荧光阳性数多，表明病毒颗粒增殖多。结果见表2
表2猴耳环提取物对小鼠肺内流感病毒增殖的形响剂量阳性率 抑制率组别(g/kg) (％) (％)感染对照- 54.14±4.32病毒唑 0.0736.12±5.1233.28猴耳环高剂量20.035.62±4.2034.20猴耳环中剂量10.042.01±3.4622.40猴耳环低剂量5.0 45.86±4.6015.30注与感染对照组相比P＜0.01，P＜0.05，有显著性差异。
表4结果表明，猴耳环分散片在所试剂量范围内对小鼠肺内流感病毒增殖量有显著的抑制作用，具有明显的抗流感病毒作用。
本发明的优点是滴丸滴丸是现代中药新剂型，属固体分散体系，具有比表面积大，溶出快，生物利用度高的特点。而且制造成本较低。滴丸剂型多为化学药物使用，中药滴丸的研制，需通过大量试验合理选择基质与制作流程。
软胶囊软胶囊介绍也称软胶丸剂，它是将油类或对明胶物无溶解作用的非水溶性的液体或混悬液等封闭与胶囊壳中而成的一种制剂。软胶囊是继片剂，针剂之后发展起来的一种新剂型，其外壳是用明胶压制而成，囊壳内包液状药液。其特点是比针剂起效慢，但又比片剂，胶囊，颗粒剂起效快。比口服液携带方便。由于本发明软胶囊液处方的优化，其内容物可在人体内一定程度自乳化，增加吸收面积，从而生物利用度高。
分散片是一种固体化的液体给药剂型，在常温下3分钟内完全崩解，药物有效成分溶出迅速。可固体状态服用，也可液体状态服用，方便患者。中药分散片的研制，需要克服提取浸膏吸潮影响崩解的难点，本发明通过筛选辅料，从而达到成品质量稳定，崩解迅速的特点。
原片剂为糖衣片，限制了忌糖患者的使用。或者因服用口感较差而往往中断治疗。上述新剂型，使患者服用更加方便，从而能够遵从医嘱，完成相应疗程的治疗。
具体实施例方式实施例1猴耳环提取物的制备取猴耳环幼枝、叶，加水10倍量，煎煮二次，每次1.5小时，第二次加水量为药材重量的4倍，合并煎液，滤过，滤液浓缩，制成干浸膏；干浸膏粉碎至80目，即得猴耳环药材提取物干膏粉；或合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35(55℃)的稠膏，即得猴耳环药材提取物稠膏；或取猴耳环幼枝、叶，加水10倍量，煎煮二次，每次1.5小时，第二次加水量为药材重量的4倍，合并煎液，滤过，滤液浓缩至75℃相对密度1.05，6000rpm离心，取上清液通过D101大孔树脂脂柱，流速为每小时1倍树脂床体积，用水洗涤树脂柱，再用50％乙醇洗脱，流速为每小时2倍树脂床体积，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩至60℃相对密度1.35的稠膏，即得猴耳环药材提取物稠膏；备用。
实施例2猴耳环提取物的制备取猴耳环幼枝、叶，加水6倍量，煎煮二次，每次2.5小时，第二次加水量为药材重量的10倍，合并煎液，滤过，滤液浓缩，制成干浸膏；干浸膏粉碎至140目，即得猴耳环药材提取物干膏粉；或合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.38(55℃)的稠膏，即得猴耳环药材提取物稠膏；或合并煎液，滤过，滤液浓缩至75℃相对密度1.15，8000rpm离心，取上清液通过D101大孔树脂脂柱，流速为每小时4倍树脂床体积，用水洗涤树脂柱，再用70％乙醇洗脱，流速为每小时5倍树脂床体积，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩至60℃相对密度1.35的稠膏，备用。
实施例3猴耳环提取物的制备取猴耳环幼枝、叶，加水5倍量，煎煮二次，每次1.0小时，第二次加水量为药材重量的15倍，合并煎液，滤过，滤液浓缩，制成干浸膏；干浸膏粉碎至160目，即得猴耳环药材提取物干膏粉；或合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.40(55℃)的稠膏，即得猴耳环药材提取物稠膏；或合并煎液，滤过，滤液浓缩至75℃相对密度1.20，12000rpm离心，取上清液通过D101大孔树脂脂柱，流速为每小时5倍树脂床体积，用水洗涤树脂柱，再用80％乙醇洗脱，流速为每小时7倍树脂床体积，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩至60℃相对密度1.35的稠膏，备用。
实施例4猴耳环滴丸的制备组份重量配比猴耳环干膏粉200g聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000(9∶1)450g制备滴丸的步骤取通过实施例1或实施例2或实施例3步骤得到的药材提取物猴耳环干膏粉200g，加5ml～65ml水调制称之稠膏，取450g聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000(9∶1)水浴60～75℃加热融化，加入上述的药材提取物的稠膏，混合均匀，趁热滴入二甲级硅油冷却液中，滴制成滴丸，丸重控制为0.043，除去冷却液，即得商品滴丸15000粒。
滴丸中的基质为分子量由2000～12000的聚乙二醇，或聚氧乙烯单硬脂酸，或硬脂酸钠，或甘油明胶，或泊洛沙姆，或硬脂酸，或单硬脂酸甘油脂，或虫腊等的一种或两种以上，或最佳使用聚乙二醇6000与泊洛沙姆重量比为20∶1的混合物；其滴丸中的冷却剂为二甲基硅油，或液体石蜡或茶油，或菜油的一种或两种以上，或最佳为重量组分配比甲基硅油∶液体石蜡(5∶3)；滴制条件可为保持药物稠膏与基质混合物于65～90℃，冷却柱有效柱长90厘米，冷却液5℃，滴速每份钟55～65滴，滴管口外径2.5mm，内径2.0mm。
实施例5猴耳环滴丸的制备组份重量配比猴耳环干膏粉260g聚乙二醇4000∶泊洛沙姆(9.5∶0.5)130g制备滴丸取通过实施例1或实施例2或实施例3步骤得到的药材提取物干膏粉260g，取130g聚乙二醇4000∶泊洛沙姆6000(9.5∶0.5)的混合基质水浴60～75℃加热融化，加入上述的药材提取物的稠膏，混合均匀，趁热滴入二甲级硅油冷却液中，丸重控制为0.04，除去冷却液，即得滴丸10000粒。其滴丸中的基质和其滴丸制备中的冷凝剂同实施例4。
滴丸可再经包衣制成包衣滴丸，包衣液组成为5.0～6.0份聚乙烯吡咯烷酮、2.5份聚乙二醇400、5.0～5.5份乙酰单甘油酯、70％乙醇82.5～85份、色素适量
实施例6猴耳环滴丸的制备组份重量配比猴耳环干膏粉100g聚乙二醇4000∶泊洛沙姆(9.5∶0.5)340g制备滴丸取通过实施例1或实施例2或实施例3步骤得到的药材提取物猴耳环干膏粉100g，取340g聚乙二醇4000∶泊洛沙姆6000(9.5∶0.5)的混合基质水浴60～75℃加热融化，加入上述的药材提取物的稠膏，混合均匀，趁热滴入二甲级硅油冷却液中，滴制成滴丸，丸重控制为0.044，除去冷却液，即得商品滴丸10000粒。其滴丸中的基质和其滴丸制备中的冷凝剂同实施例4。
实施例7猴耳环软胶囊的制备猴耳环药材 100g(约制得猴耳环干膏粉22.5g)助悬剂蜂蜡 3g；分散介质 橄榄油 30g防腐剂丙二醇 12g表面活性剂大豆卵磷脂 10g制备软胶囊取100g猴耳环药材通过实施例1或实施例2或实施例3步骤得到的药材提取物猴耳环干浸膏，粉碎至100目，约制得猴耳环干膏粉22.5g备用。取上述份额的蜂蜡溶于预热至60℃分散介质橄榄油20g中备用；取上述份额的大豆卵磷脂、丙二醇加入上述份额余下的10g橄榄油中，搅拌均匀，并与上述分散介质充分混合至37℃，加入上述药材提取物细粉，搅拌均匀，研磨均质，制成软胶囊。
软胶囊中分散介质为油性分散介质或水溶性分散介质的一种或两种以上；①所述油性分散介质包括天然植物油(如大豆油、花生油)或者是长链和中链的不同饱和度的甘油三酯油类，如油酸山梨醇酯、油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇酯、椰子油甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯等的一种或两种以上，最佳使用花生油与椰子油1∶1的混合物；②、所述的水性分散介质包括聚乙二醇400、聚乙二醇500、聚乙二醇600、异丙醇、甘油、丙二醇及水等的一种或两种以上。
软胶囊中的表面活性剂是非离子乳化剂，如液态卵磷脂，或聚氧乙烯蓖麻油，或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯，或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯，或聚氧乙烯甘油三油酸酯，或吐温-80，或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯等的一种或两种以上，或最佳使用重量组分配比液态卵磷脂∶杏仁油酸聚乙二醇甘油酯9∶1。
软胶囊中的助悬剂为增加分散媒粘度的固体物质如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素的一种或两种以上，或最佳使用重量组分配比蜂蜡∶乙基纤维素6.5∶3.5，软胶囊中的所述防腐剂包括甘油、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯等的一种或两种以上。
实施例8猴耳环软胶囊的制备猴耳环药材100g；(约制得猴耳环稠膏29.5g)助悬剂蜂蜡∶乙基纤维素6.5∶3.5 40g；分散介质 花生油与椰子油1∶1的混合物50g防腐剂甘油 20g；表面活性剂液态卵磷脂∶杏仁油酸聚乙二醇甘油酯9∶115g；制备软胶囊取猴耳环药材100g通过实施例1或实施例2或实施例3步骤得到的药材提取物猴耳环稠膏，与上述份额的蜂蜡∶乙基纤维素6.5∶3.5溶于预热至60℃分散介质花生油与椰子油1∶1的混合物30g中备用；取上述份额的液态卵磷脂∶杏仁油酸聚乙二醇甘油酯9∶1和甘油加入上述份额余下的20g花生油与椰子油1∶1的混合物中，搅拌均匀，并与上述分散介质充分混合至37℃，加入上述药材提取物细粉，搅拌均匀，研磨均质，制成软胶囊200粒。
制成软胶囊的分散介质、助悬剂与防腐剂、表面活性剂可选实施例7中所列举的替代物。
囊壳由明胶或聚乙二醇20％～65％、甘油10％～35％、水25％～57％及其它附加剂0.1％～0.5％，其他附加剂为遮光剂、抗氧化剂、抗交联剂等的一种或两种以上。
遮光剂 可以是二氧化钛，或氧化铁，或，最佳为姜黄素。
抗氧化剂可以是焦亚硫酸钠。
抗交联剂可以是倍达环糊精。
实施例9猴耳环软胶囊的制备猴耳环药材1000g(约制得猴耳环干膏粉225g)助悬剂 蜂蜡5g；分散介质聚乙二醇400 20g；防腐剂 丙二醇 2g；表面活性剂 大豆卵磷脂 20g；制备软胶囊取猴耳环药材1000g通过实施例1或实施例2或实施例3步骤得到的药材提取物猴耳环干浸膏粉，粉碎至160目或更细，备用。取上述份额的蜂蜡溶于预热至60℃的15g分散介质聚乙二醇400中备用；取上述份额的大豆卵磷脂、丙二醇加入上述份额余下的5g聚乙二醇400中，搅拌均匀，并与上述分散介质充分混合至37℃，加入上述药材提取物细粉，搅拌均匀，研磨均质，制成软胶囊。
制成软胶囊的分散介质、助悬剂与防腐剂、表面活性剂可选实施例7中所列举的替代物。
实施例10猴耳环软胶囊的制备组份重量配比猴耳环干浸膏 200g(按提取率22.5％计算，相当于890g药材)分散介质聚乙二醇400 180g防腐剂甘油7g水25ml吐温8025g羟基苯甲酸甲酯0.2g囊壳由明胶或聚乙二醇20％～65％、甘油10％～35％、水25％～57％及其它附加剂0.1％～0.5％，其他附加剂为遮光剂、抗氧化剂、抗交联剂等的一种或两种以上。
遮光剂 可以是二氧化钛，或氧化铁，或，最佳为姜黄素。
抗氧化剂可以是焦亚硫酸钠。
抗交联剂可以是倍达环糊精。
制成猴耳环软胶囊1000粒。
实施例11猴耳环分散片的制备组份重量配比猴耳环干浸粉 200g填充剂 预胶化淀粉40g和乳糖20g组成；崩解剂24g；润滑剂为硬脂酸镁 1g；矫味剂为木糖醇0.5g；取通过实施例1或实施例2或实施例3步骤得到的药材提取物猴耳环干浸粉200g、预胶化淀粉40g、乳糖20g、及崩解剂12g混合均匀，以粘合剂含量95％乙醇的乙醇溶液润湿制粒，干燥，整粒，加入崩解剂12g和润滑剂硬脂算镁1g和木糖醇0.5g压片，即得猴耳环分散片1000片。
分散片中的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠等的一种或几种，或最佳为羧甲基淀粉钠∶交联聚乙烯吡咯烷酮(1.5∶4.5)的混合物；分散片中的粘合剂是40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液；或最佳为3.5％聚乙烯吡咯烷酮的70％乙醇溶液；分散片中填充剂为淀粉，或乳糖或微晶纤维素，或预焦化淀粉等的一种或两种以上，最佳为淀粉∶预焦化淀粉(3∶2)；分散片中的润滑剂是硬脂酸镁，或微粉硅胶，或滑石粉等的一种或两种以上。
上述分散片中的矫味剂木糖醇还可以是阿巴丝甜或甘露醇或其他药用矫味剂。
实施例12猴耳环分散片的制备组份重量配比猴耳环干浸粉 400g填充剂预胶化淀粉400g和乳糖640g；崩解剂120g；润滑剂淀粉∶预焦化淀粉(3∶2)8g；矫味剂为木糖醇3g；分散片的制备取通过实施例1或实施例2或实施例3步骤得到的药材提取物猴耳环干浸粉400g、加入填充剂预胶化淀粉400g和乳糖640g及部分内加的崩解剂80g混合均匀，以润湿剂润湿制粒，干燥，整粒，加入矫味剂和其余的外加崩解剂40g和润滑剂淀粉∶预焦化淀粉(3∶2)8g，混合均匀压片，即得猴耳环分散片；或再经包衣制成包衣分散片；分散片中的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠等的一种或几种，或最佳为羧甲基淀粉钠∶交联聚乙烯吡咯烷酮(1.5∶4.5)的混合物；分散片中的粘合剂是40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液；或最佳为3.5％聚乙烯吡咯烷酮的70％乙醇溶液；分散片中填充剂为淀粉，或乳糖或微晶纤维素，或预焦化淀粉等的一种或两种以上，最佳为淀粉∶预焦化淀粉(3∶2)；分散片中的润滑剂是硬脂酸镁，或微粉硅胶，或滑石粉等的一种或两种以上。
上述分散片中的矫味剂木糖醇还可以是阿巴丝甜或甘露醇或其他药用矫味剂。
实施例13猴耳环分散片的制备组份重量配比猴耳环干浸粉100g填充剂预胶化淀粉200g和乳糖120g；崩解剂羧甲基淀粉钠∶低取代羟丙基纤维素(1∶3)的混合物60g；
润滑剂硬脂酸镁4g；矫味剂为木糖醇 2g；分散片的制备取通过实施例1或实施例2或实施例3步骤得到的药材提取物猴耳环干浸粉100g、加入填充剂预胶化淀粉200g和乳糖120g及部分内加的崩解剂35g混合均匀，以润湿剂润湿制粒，干燥，整粒，加入矫味剂和其余的外加崩解剂25g和润滑剂硬脂酸镁4g，混合均匀压片，即得猴耳环分散片；或再经包衣制成包衣分散片。
包衣处方可以为7％羟丙甲纤维素(HPMC)(50％)乙醇溶液 1580g滑石粉60g二氧化钛 25g聚山梨酯8024g丙二醇18g；其中薄膜包衣液处方中各组分的作用①羟丙甲纤维素为薄膜衣成膜材料②乙醇为溶媒③滑石粉为隐蔽剂④二氧化钛为隐蔽剂⑤聚山梨酯80为增塑剂⑥丙二醇为增塑剂。
实施例14一种提高药效的猴耳环制剂的用途，猴耳环药材经提取、浓缩后配合辅料制成制剂，通过上述医疗示例表明用于制备治疗流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、柯萨奇B族病毒、埃柯病毒11型、单纯疱疹病毒感染的制剂的用途。
权利要求
1.一种提高药效的猴耳环制剂的制备方法，所用药材为猴耳环，其特征在于药材猴耳环经提取后，配合适量的辅料制成滴丸、或软胶囊、或分散片；制成滴丸时的辅料用量为猴耳环提取物的干膏粉1份配比滴丸基质为0.5～3.4份；制成软胶囊的辅料用量为100份药材所制得的干膏粉或稠膏需配比2～50份分散介质、0.5～40份助悬剂与0.2～20份防腐剂、2～15份表面活性剂的一种或两种以上；制成分散片的辅料用量为猴耳环提取的干膏粉为100份配比填充剂(30～320份)、崩解剂(12～60份)、润滑剂(0.5～4份)。
2.根据权利要求1所述的一种提高药效的猴耳环制剂的制备方法，其特征在于包括以下两个步骤步骤一制备药材提取物取猴耳环药材，加水煎煮二次，每次1.0～3.5小时，第一次加水量为药材重量的5～16倍，第二次加水量为药材重量的4～15倍，合并煎液，滤过，滤液浓缩，制成干浸膏，粉碎至80～160目，即得猴耳环药材提取物干膏粉；或合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35～1.40(55℃)的稠膏，即得猴耳环药材提取物稠膏；步骤二制成分散片、或滴丸、或软胶囊分散片的制备取干膏粉、与填充剂及崩解剂混合均匀，以润湿剂润湿制粒，干燥，整粒，加入崩解剂润滑剂，混合均匀压片，即得猴耳环分散片；或再经包衣制成包衣分散片；或软胶囊的制备取100份猴耳环药材所制得的干膏粉或稠膏，与防腐剂、助悬剂、表面活性剂混合均匀(可加热)，即得软胶囊内容物，滴制或压制成软胶囊；或滴丸的制备取干膏粉，加入滴丸基质中，使混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂，即得猴耳环滴丸。
3.根据权利要求1或2所述的一种提高药效的猴耳环制剂的制备方法制备的一种提高药效的猴耳环制剂，其特征在于制备软胶囊的囊壳由以下组分组成明胶或聚乙二醇20％～65％、甘油10％～35％、水25％～57％及其它附加剂0.1％～0.5％，其他附加剂为遮光剂、抗氧化剂、抗交联剂等的一种或两种以上。
4.根据权利要求1或2所述的一种提高药效的猴耳环制剂，其特征在于软胶囊中分散介质为油性分散介质或水溶性分散介质的一种或两种以上；①所述油性分散介质包括天然植物油(如大豆油、花生油)或者是长链和中链的不同饱和度的甘油三酯油类，如油酸山梨醇酯、油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇酯、椰子油甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯等的一种或两种以上，最佳使用花生油与椰子油1∶1的混合物；②、所述的水性分散介质包括聚乙二醇400、聚乙二醇500、聚乙二醇600、异丙醇、甘油、丙二醇及水等的一种或两种以上。
5.根据权利要求1或2所述的一种提高药效的猴耳环制剂的制备方法制备的一种提高药效的猴耳环制剂，其特征在于制备软胶囊中的表面活性剂是非离子乳化剂，如液态卵磷脂，或聚氧乙烯蓖麻油，或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯，或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯，或聚氧乙烯甘油三油酸酯，或吐温-80，或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯等的一种或两种以上，或最佳使用重量组分配比液态卵磷脂∶杏仁油酸聚乙二醇甘油酯9∶1。
6.根据权利要求1或2所述的一种提高药效的猴耳环制剂的制备方法制备的一种提高药效的猴耳环制剂，其特征在于软胶囊中的助悬剂为增加分散媒粘度的固体物质如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素的一种或两种以上，或最佳使用重量组分配比蜂蜡∶乙基纤维素6.5∶3.5，所述防腐剂包括甘油、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯等的一种或两种以上。
7.根据权利要求1或2所述的一种提高药效的猴耳环制剂的制备方法制备的一种提高药效的猴耳环制剂，其特征在于其滴丸中的基质为分子量由2000～12000的聚乙二醇，或聚氧乙烯单硬脂酸，或硬脂酸钠，或甘油明胶，或泊洛沙姆，或硬脂酸，或单硬脂酸甘油脂，或虫腊等的一种或两种以上，或最佳使用聚乙二醇6000与泊洛沙姆重量比为20∶1的混合物；其滴丸中的冷却剂为二甲基硅油，或液体石蜡或茶油，或菜油的一种或两种以上，或最佳为重量组分配比甲基硅油∶液体石蜡(5∶3)。
8.根据权利要求1或2所述的一种提高药效的猴耳环制剂的制备方法制备的一种提高药效的猴耳环制剂，其特征在于制备滴丸的包衣液为5.0～6.0份聚乙烯吡咯烷酮、2.5份聚乙二醇400、5.0～5.5份乙酰单甘油酯、70％乙醇82.5～85份、色素适量。
9.根据权利要求1或2所述的一种提高药效的猴耳环制剂的制备方法制备的一种提高药效的猴耳环制剂，其特征在于其分散片中的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠等的一种或几种，或最佳为羧甲基淀粉钠∶交联聚乙烯吡咯烷酮(1.5∶4.5)的混合物；分散片中的粘合剂是40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液；或最佳为3.5％聚乙烯吡咯烷酮的70％乙醇溶液；分散片中填充剂为淀粉，或乳糖或微晶纤维素，或预焦化淀粉等的一种或两种以上，最佳为淀粉∶预焦化淀粉(3∶2)；分散片中的润滑剂是硬脂酸镁，或微粉硅胶，或滑石粉等的一种或两种以上。
10.一种提高药效的猴耳环制剂的用途，猴耳环药材经提取、浓缩后配合辅料制成制剂，其特征在于用于制备治疗流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、柯萨奇B族病毒、埃柯病毒11型、单纯疱疹病毒感染的制剂的用途。
全文摘要
一种提高药效的猴耳环制剂和制备方法，组份为猴耳环干浸，配合采用适当种类的药学上所称的辅料或基质分别制成滴丸、软胶囊、分散片。滴丸的配比猴耳环提取物的干膏粉为1份滴丸基质为0.5～3.4份；软胶囊配比100份药材所制得的干膏粉或稠膏需配比2～50份分散介质、0.5～40份助悬剂与0.5～20份防腐剂、2～15份表面活性剂的一种或两种以上；分散片配比猴耳环提取物的提取物干膏粉为100份配比填充剂(30～320份)、崩解剂(12～60份)、润滑剂(0.5～4份)。本发明优点滴丸具有比表面积大，溶出快，生物利用度高的特点。软胶囊可在人体内一定程度自乳化，增加吸收面积，从而生物利用度高。分散片克服提取浸膏吸潮影响崩解的难点，达到崩解迅速的特点。
文档编号A61P11/04GK1634453SQ20041009113
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月19日 优先权日2004年11月19日
发明者叶耀良, 廖志钟 申请人:叶耀良