专利名称：噻吩并哒嗪酮及其在调节自身免疫疾病中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及噻吩并哒嗪酮、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。本发明还涉及它们在调节自身免疫疾病中的用途。
T-细胞在免疫应答中起重要作用，然而，在自身免疫疾病中，针对特定的组织，T-细胞被不适当激活并增殖，例如，导致与类风湿性关节炎有关的炎症。在自身免疫疾病的调节中，抑制T-细胞增殖是有益的。本发明涉及有益于调节自身免疫疾病的化合物。
根据本发明，提供了式(1)化合物及其可药用盐和溶剂化物 其中R1和R2各自独立地表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-5环烷基C1-3烷基或C3-6环烷基，它们各自可任选被1-3个卤素原子取代；Q是CR4R5，其中R4是氢、氟或C1-6烷基，R5是氢、氟或羟基；Ar是5-10-员芳香环系，其中最多4个环原子可以是独立选自氮、氧和硫的杂原子，该环系任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基或三卤代烷基(其中烷基适宜含有1-4个碳原子)、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基、SO2N(R8)R9；Ar2是含有最多4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-员芳环，该环可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基或三卤代烷基(其中烷基适宜含有1-4个碳原子)、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基、SO2N(R8)R9；p是1-4；R6和R7各自独立地表示氢、C1-4烷酰基或C1-4烷基，或R6和R7与相连的氮原子一起形成5-7-员饱和杂环，该杂环任选含有其它O、S、NH或N烷基；R8和R9各自独立地表示氢、C1-4烷酰基或C1-4烷基，或R8和R9与相连的氮原子一起形成5-7-员饱和杂环，该杂环任选含有其它O、S、NH或N烷基；前提条件是，上述化合物不是5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-(异丁基)-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或它们的可药用盐或溶剂化物。
R1适合是C1-6烷基或C3-6环烷基，特别是C1-6烷基。更优选R1是乙基、丙基、丁基或环丙基。最优选R1是乙基、异丁基、异丙基或环丙基。
更优选R1是诸如异丁基或异丙基的C1-4烷基。
优选R2是诸如乙基或甲基的C1-6烷基，更优选为甲基。
Q适合为CR5R6，其中R5是氢、C1-6烷基和R6是氢。优选Q是CR4R5，其中R4和R5都为氢。
对于Ar，5-10员单或双芳香环系的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯并吡啶并、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基和喹啉基。
由R6和R7以及由R8和R9形成的5-7-员饱和杂环的实例包括吗啉、哌啶、N-烷基哌啶、哌嗪、吡咯烷等。优选Ar是5或6-员芳香环系，其中至多2个环原子可以是独立地选自氮、氧和硫的杂原子，该环系任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、氧代、硫代、氰基或C1-4烷基磺酰基。
更优选Ar是含有两个氮原子的5-员芳环，该环如上所述取代。
Ar的一个具体实例是任选被取代的吡唑环。优选Ar是被取代的吡唑环。
最优选Ar是被C1-4烷基，尤其是被甲基二取代的吡唑环。
例如，Ar适宜是下式(i)基团， 其中，R10和R11独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基或三卤代C1-4烷基，Ar2定义同上。
R10和R11选自H或C1-3烷基，例如甲基。特别是，R10和R11都是C1-3烷基，如甲基。
Ar2适宜是5或6-员芳香环系，其中最多3个环原子可以是独立选自氮、氧和硫的杂原子，该环系任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、二卤烷基、三卤代烷基、氧代、硫代、氰基或C1-4烷基磺酰基。
优选Ar2不是苯基。特别是Ar2包括至少一个杂原子。
卤代烷基的实例是包括卤代甲基在内的卤代C1-4烷基，如氟代乙基。二卤代烷基的实例是二卤代C1-4烷基，其包括二氟甲基和二氯甲基。三卤代烷基的实例是三卤代C1-4烷基，如三氟甲基。
在优选的实施方案中，Ar2是含有氮和硫原子的5-员芳环，其如上所述取代。最优选Ar2是被卤素，尤其是被氟取代的噻唑环。
在本发明的另一个实施方案中，Ar2是吡啶或嘧啶。该环上带有至少一个取代基，但优选不被取代。
优选Ar2是吡啶基或嘧啶基。
优选的式(I)化合物包括
6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和6-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮以及它们的可药用盐。
其它优选的式(I)化合物包括(S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(2-噻唑基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-异噁唑烷醇和其可药用盐。
烷基，单独的或者作为其它基团的一部分，可以是直链的或支链的。除非另有说明，烷基可以含有1-6个碳原子，优选含有1-4个碳原子。
当然，式I化合物或其盐可以存在互变异构现象，本说明书中的结构图仅表示一种可能的互变异构体。不用说，本发明包括任何互变异构体。
某些式(1)化合物能够以立体异构体的形式存在。当然本发明包括式(1)化合物的所有几何和光学异构体及其混合物，包括外消旋体。这些内容也构成了本发明的一个方面。
在药物组合物中使用的盐是可药用盐，但其它盐可以用于生产式(1)化合物和其可药用盐。例如，本发明的可药用盐包括上文定义的式(1)化合物的酸加成盐，该式(1)化合物的碱性足以形成所述的酸加成盐。这种酸加成盐包括例如与提供可药用阴离子的无机或有机酸形成的盐，例如，与卤化氢(尤其是盐酸或氢溴酸，其中特别优选盐酸)、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸或马来酸形成的盐。合适的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、丁二酸盐、乳酸盐和酒石酸盐。另外，当式I化合物具有足够的酸性时，可以与提供可药用阳离子的无机或有机碱形成可药用盐。例如，这种与无机或有机碱形成的盐包括碱金属盐，如钠盐或钾盐，碱土金属盐，如钙盐或镁盐，铵盐或例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
优选的盐包括酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐或碱金属盐，如钠盐或钾盐。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物的制备方法，包括
(a)将式(II)化合物， 其中R1和R2同式(I)中的定义或是其被保护的衍生基团，X和Y选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或-(CH2)pN(R8)R9，与式(III)化合物反应，Ar2-G1-G2(III)其中Ar2同式(I)中的定义或是其被保护的衍生基团，G1是NH，G2是NH2、SH或OH，或者(b)将式(IV)化合物， 其中R1、R2、Ar和Ar2同式(I)中的定义或是其被保护的衍生基团，与式(V)化合物反应， 其中P是保护基团，或者(c)对于其中Ar具有NH基团的式(I)化合物而言，将式(VI)化合物，
其中R1、R2和Ar同式(I)中的定义，条件是Ar具有NH基团，或是其被保护的衍生基团，与式(VII)化合物反应，Ar2-L (VII)其中Ar2同式(I)中的定义或是其被保护的衍生基团，L是离去基团，和在方法(a)、(b)或(c)后，任选以任意顺序进行下述步骤●除去任何保护基团●形成可药用盐。
化合物(II)和(III)的反应适宜在惰性溶剂(如乙醇)中，在温度0-100℃，优选在10-50℃，任选在催化量的酸(如三氟乙酸)存在下进行。
化合物(IV)与化合物(V)反应如下在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中，在碱(优选三乙胺或乙基二异丙基胺)存在下，在温度0-100℃，优选在10-50℃，在化合物(V)存在下，通过化合物(IV)与偶联剂(如EDCI和1-羟基苯并三唑)反应，使羧酸官能团转化成活性形式，进而与化合物(V)反应。
在诸如NMP的惰性溶剂中，在诸如金属碳酸盐的碱存在下，在微波辐射条件下，通过加热使化合物(VI)和(VII)反应；或者，使用带有二胺配体的Cu(I)盐，在催化(或化学计量)Buchwald条件下，在诸如二氧六环的溶剂中，在温度约100℃下进行化合物(VI)和(VII)的反应。基团L是任何合适的离去基团，优选L是卤素。
使式(VIII)化合物与基团Ar的亲核片段(如，β-二酮的锌盐)反应，可制备式(II)化合物，
其中R1、R2和P定义同上，L是离去基团。优选L是卤素，如溴。
通过例如在诸如氯仿的惰性溶剂中，在光照条件下，在温度15-80℃，优选在50-70℃，使用N-溴代琥珀酰胺进行溴化反应，可以由式(IX)化合物制备式(VIII)化合物， 其中R1、R2和P定义同上。
通过保护式(X)所示的相应醇可制备式(IX)化合物， 其中R1、R2和P定义同上，例如，在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中，在温度0-60℃，优选在10-30℃，在诸如咪唑的碱存在下，通过例如与三烷基甲硅烷基卤反应，可制备式(IX)化合物。
在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中，在温度0-60℃，优选在10-30℃，用诸如草酰氯的试剂处理式(XI)所示的酸，形成酰氯，然后，在诸如二氯甲烷的溶剂中，在温度0-60℃，优选在10-30℃，在诸如三乙胺的碱存在下，将得到的的酰氯用羟基异噁唑烷处理，可以制备式(X)化合物，式(XI)中R1、R2和P定义同上。
使用标准方法，从相应的酯制备式(XI)化合物。
式(IV)化合物可由式(XII)化合物制备， 其中R1、R2和Ar定义同上，条件是Ar含有NH基团，R20是酯形成基团，例如，通过式(XII)化合物与式(XIII)化合物反应可得到式(IV)化合物，Ar2-卤素(XIII)其中Ar2定义同上；或者，通过式(XII)化合物与化合物Ar2反应可得到式(IV)化合物，其中Ar定义同上，其条件是Ar含有氮中心。
可以在诸如二氧六环的惰性溶剂中，在温度10-120℃，在铜(I)盐和亚烷基二胺存在下，使式(XII)化合物与式(XIII)化合物反应。基团R20为酯生成基，例如，烷基，特别是甲基。
可以在诸如二甲基乙酰胺的溶剂中，在温度10-200℃，在诸如碳酸钾的碱存在下，任选使用微波辐射进行式(XII)化合物与Ar2的反应。
在诸如THF的溶剂中，在-78-0℃，使式(XV)化合物与诸如二异丙基氨基化锂的强碱反应，
其中R1、R2和R20定义同上，然后与式(XVI)化合物加成，可制备式(XII)化合物，Ar-CHO(XVI)在诸如三乙基硅烷的氢化物源存在下，任选在诸如二氯甲烷的溶剂中，在温度10-40℃，使用诸如TFA的强酸，使式(XVII)化合物脱氧制备式(IV)化合物；或者，在诸如乙酸乙酯的惰性溶剂中，通过式(XVII)化合物与活性羧酸(如，三氟乙酸酐)或甲磺酰氯进行酯化反应，使羟基活化，然后进行氢解，例如，在1-5巴和10-80℃下，使用钯碳进行氢解，制备式(IV)化合物， 其中R1、R2、R20、Ar和Ar2定义同上。
使用类似于上述化合物(XV)与(XVI)反应的条件，通过上文定义的式(XV)化合物与式(XVIII)化合物反应，Ar2-Ar-CHO(XVIII)其中Ar和Ar2定义同上，制备式(XVII)化合物。
在温度0-100℃下，在含水溶剂中，例如，在乙醇水溶液或甲醇水溶液中，使用碱金属或碱土金属氢氧化物，或者，在温度20-100℃下，在惰性溶剂中，使用无机酸水溶液，将式(XII)化合物的酯官能团水解，然后，在诸如PyBrOP的缩合剂存在下，在诸如THF的惰性溶剂中，在诸如三乙胺的碱存在下，在温度0-30℃，使酸性残基与式(V)化合物偶合，可以制备式(VI)化合物。
上述原料可从市场购得或可以通过本领域已知的常规化学方法制备。
由于本发明化合物在人类和非人类动物体内具有药学活性，因此，本发明化合物是有用的。本发明化合物可以表示为药物，所述药物用于(预防)治疗自身免疫性、炎性、增生性和过度增生性疾病以及免疫介导疾病，包括器官或组织移植排异反应和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
上述疾病的实例是(1)(呼吸道)气道疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)；哮喘，例如，支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘和尘埃性哮喘，特别是慢性或慢性顽固性哮喘(例如，晚期哮喘和气道反应性过强)；支气管炎；急性、变应性、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎和结核性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉病)和血管舒缩性鼻炎；肉样瘤病、农民肺和相关疾病、纤维化肺和自发性间质性肺炎；(2)(骨和关节)类风湿病性关节炎、血清反应阴性脊椎关节病(包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎和赖特病)、贝切特氏病、斯耶格伦氏病和系统性硬化病；(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管皮炎、血管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、葡萄膜炎、斑秃和春季结膜炎；(4)(胃肠道)腹腔疾病、直肠炎、嗜曙红细胞性胃肠炎、肥大细胞增生、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、与食物有关但对肠无影响的变态反应，例如，偏头痛、鼻炎和湿疹；(5)(其它组织和系统疾病)多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺失综合征(AIDS)、红斑狼疮、全身性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、IgE过多综合征、结节性麻风、赛塞利综合征和特发性血小板减少性紫瘢；(6)(同种异体移植物排斥)例如，肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜移植之后的急性和慢性排异；和慢性移植物抗宿主疾病；(7)癌。
因此，本发明提供了上文定义的用于治疗的式(1)化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了上文定义的式(1)化合物或其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书中，除非另有说明，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”应当作相应的解释。
预计，预防与人的治疗特别相关，这里，所述的人患有上述疾病或病症或被认为患上述疾病或病症的危险性加大。有患特定疾病或病症危险性的人通常包括那些有上述疾病或病症家族史的人或那些通过遗传测试或筛查被确定为特别易患上述疾病或病症的人。
本发明还提供了一种进行免疫抑制(例如，在同种异体移植物排斥的治疗中)的方法，包括对患者给药治疗有效量的上文定义的式(1)化合物或其可药用盐。
本发明还提供了一种治疗患有气道疾病(例如，哮喘或COPD)或有患这种疾病危险的患者的这种疾病或降低患这种疾病危险性的方法，包括对所述患者给药上文定义的治疗有效量式(1)化合物或其可药用盐。
对于上述治疗用途，给药剂量当然取决于所用化合物、给药方式、所需的治疗和所显示的疾病。然而，对于进行免疫抑制，式(1)化合物日剂量一般为从0.1mg/kg，优选从0.3mg/kg，更优选从0.5mg/kg，最优选从1mg/kg至30mg/kg。对于气道疾病的治疗，式化合物(1)的典型日剂量为0.001-30mg/kg。
可以使用式(1)化合物和其可药用盐本身，但一般以其可药用组合物的形式给药，其中式(1)化合物/盐/溶剂化物(活性组分)与可药用辅药、稀释剂或载体组合。根据给药方式，药物组合物优选含有0.05-99w％(重量百分比)活性组分，更优选低于80w％，例如，0.10-70w％，甚至更优选低于50w％，所有的重量百分比是基于组合物的总重量。
因此，本发明还提供了药物组合物，其含有上文定义的式(1)化合物或其可药用盐以及可药用辅药、稀释剂或载体。
本发明还提供了制备本发明药物组合物的方法，包括将上文定义的式(1)化合物或其可药用组合物与可药用辅药、稀释剂或载体混合。
本发明药物组合物可以以溶液、混悬液、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式局部给药(例如，对肺和/或气道给药或对皮肤给药)；或进行系统给药，例如，以片剂、胶囊、糖浆、粉剂或粒剂的形式口服给药，或者以溶液或混悬液的形式肠胃外给药，或者皮下给药，或以栓剂形式直肠给药，或者经皮给药。
例如，可以使用下文描述的方法，评定能够抑制PMA/离子霉素刺激的外周血单核细胞增殖的化合物的能力。
现用下述实施例来举例说明本发明，除非另有说明，其中(i)通过真空旋转式汽化进行蒸发和在过滤除去诸如干燥剂的残余固体后进行处理步骤；(ii)在常温(即，18-25℃)和在诸如氩气或氮气的惰性气氛下进行操作；(iii)收率仅用于举例说明，不一定是可得到的最高收率；(iv)式I终产物的结构通过核(通常是质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认；质子磁共振化学位移值用δ来测量，峰多重性表示如下s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；(v)中间体一般没有被充分表征，纯度通过薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、质谱法(MS)、红外光谱法(IR)或NMR分析来测定；缩写2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌 DDQ二甲基甲酰胺 DMF四氢呋喃 THF下述实施例举例说明了本发明。
实施例16-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)2-甲基-5-(N，N-甲基乙基氨基)-噻吩-3，4-二甲酸乙基甲基酯在氮气气氛下，在65℃下，用异硫氰酸异丙酯(10.1g)处理无水THF(200ml)中的乙氧基羰基亚甲基三苯基正膦(33.8g)16小时。将混合物冷却至-78℃，加入3-溴-2-氧代-丁酸甲酯。使反应物缓慢升至室温。在室温保持24小时后，再加入3-溴-2-氧代-丁酸甲酯(2.8g)，并在60℃加热混合物16小时。将冷却的反应物倾入水(1.5L)中，并萃取到乙醚中。干燥并蒸发，得到油状物，用色谱法提纯(SiO2/先10∶1异己烷-乙酸乙酯后5∶1异己烷-乙酸乙酯)，得到副标题化合物(23.5g)。
δ1HCDCl31.23-1.35(9H，m)，2.26(3H，s)，3.46(1H，m)，3.82(3H，s)，4.2(2H，q)，7.42(1H，br.s)。
b)1，2，3，4-四氢-3，6-二甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯在氮气气氛下，滴加乙酰氯(5.34ml)处理悬浮在无水甲苯(90ml)中的氰酸银(13.5g)，并剧烈搅拌30分钟。加入溶解在无水甲苯(15ml)中的步骤a)产物(23g)，搅拌混合物72小时。加入乙醚(360ml)，滤出不溶物并用少量乙醚洗涤。将合并的有机液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发。在室温下，用甲醇钠的甲醇溶液(25wt％，64ml)处理残余物72小时。在冰中冷却反应物，用氯化三甲基硅烷(50.8ml)处理，并在室温搅拌过夜。真空除去所有挥发物，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥并蒸发有机溶液，得到残余物，将残余物用色谱法提纯(SiO2/先2∶1异己烷-乙酸乙酯后3∶2异己烷-乙酸乙酯)，分离出主要组分(12.2g)。在室温下，将其转移至含有碳酸钾(6.95g)和碘代甲烷(7.1g)的无水DMF(150ml)中并保持72小时。将混合物倾入水(2L)中，酸化并萃取至乙醚中。用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到固体，将固体在含有乙酸乙酯(3ml)的异己烷(200ml)中煮沸。冷却时，收集沉淀出的浅黄色固体并干燥，得到副标题化合物(10.5g)。
MS(APCI)[M+H]+297δ1HCDCl31.6(6H，d)，2.44(3H，s)，3.37(3H，s)，3.95(3H，s)，4.66(1H，br)c)1，2，3，4-四氢-3，6-二甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸向步骤b)产物(3.81g)在THF(50ml)和甲醇(5ml)中的溶液中加入1NNaOH(25.7ml)，并在氮气气氛下搅拌混合物18小时。用2.5N HCl酸化，并用DCM萃取，将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到固体副标题化合物(3.40g)。
MS(ESI)283[M+H]+d)5-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-3，6-二甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向步骤c)产物(3.40g)在DCM(50ml)中的悬浮液中加入草酰氯(1.16ml)和DMF(10μl)，并在氮气气氛下搅拌混合物2小时。在0℃和氮气气氛下，将酰基氯溶液加入到(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐(1.51g)和三乙胺(3.52ml)在DCM(20ml)中的悬浮液中，并在室温搅拌混合物3小时。用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用硅胶柱色谱法提纯，用乙酸乙酯洗脱，得到固态副标题化合物(2.52g)。
MS(ESI)354[M+H]+δ1HDMSO1.50-1.52(6H，m)，2.30-2.34(3H，m)，3.18-3.19(3H，m)，3.42-4.08(4H，m)，4.59-4.74(2H，m)，5.49-5.50(1H，m)e)5-[[(4S)-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-异噁唑烷基]羰基]-3，6-二甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向步骤d)产物(2.52g)的DCM(30ml)溶液中加入咪唑(0.53g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.18g)，并在氮气气氛下搅拌混合物24小时。用1N HCl酸化并用DCM萃取，有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用硅胶柱色谱法提纯，用异己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱，然后用异己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到副标题化合物(2.42g)。
δ1HDMSO0.09(6H，d)，0.86(9H，s)，1.50(6H，d)，2.31-2.34(3H，m)，3.18-3.19(3H，m)，3.44-4.15(4H，m)，4.50-4.97(2H，m)f)6-溴甲基-5-[[(4S)-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向步骤e)产物(2.42g)的氯仿(100ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.01g)，并在300W钨灯照射下回流加热混合物2小时。冷却后，用1N NaOH溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到副标题化合物(2.83g)。
MS(ESI)546和548[M+H]+g)6-(2-乙酰基-3-氧代丁基)-5-[[(4S)-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮将步骤f)产物(2.83g)和乙酰丙酮酸锌水合物(1.47g)的氯仿(50ml)溶液回流加热1小时。冷却后用碳酸氢钠溶液洗涤，通过塞力特硅藻土过滤，用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到副标题化合物(2.93g)。
MS(ESI)566[M+H]+h)5-[[(4S)-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-异噁唑烷基]羰基]-6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向步骤g)产物(0.73g)的氯仿(25ml)溶液中加入嘧啶-2-基肼(0.27g)，并搅拌混合物48小时。用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法提纯，先用异己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，后用异己烷/乙酸乙酯(1∶4)洗脱，得到副标题化合物(0.43g)。
MS(ESI)640[M+H]+i)6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮将步骤h)产物(0.43g)和三氟乙酸(0.5ml)的DCM(10ml)溶液搅拌72小时。真空浓缩，用碳酸氢钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法提纯，先用乙酸乙酯后用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱，得到标题化合物(30mg)。
MS(APCI)526[M+H]+δ1HDMSO1.44-1.46(6H，m)，2.16-2.19(3H，m)，2.53-2.55(3H，m)，3.17-3.19(3H，m)，3.48-4.14(6H，m)，4.38(1H，s，br)，4.60-4.80(1H，m)，5.48-5.52(1H，m)，7.46(1H，dt)，8.87(2H，t)。
实施例26-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)5-[[(4S)-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-异噁唑烷基]羰基]-6-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向实施例1步骤g)产物(0.73g)的氯仿(25ml)溶液中加入吡啶-2-基肼(0.28g)，搅拌混合物48小时。用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法提纯，先用异己烷后用异己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到副标题化合物(0.28g)。
MS(ESI)639[M+H]+b)6-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮将步骤a)产物(0.28g)和三氟乙酸(0.5ml)的DCM(10ml)溶液搅拌72小时。真空浓缩，用碳酸氢钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法提纯，先用乙酸乙酯后用乙酸乙酯/甲醇(49∶1)洗脱，得到标题化合物(88mg)。
MS(APCI)525[M+H]+δ1HDMSO1.44-1.47(6H，m)，2.17-2.19(3H，m)，2.56-2.58(3H，m)，3.47-4.14(6H，m)，4.38(1H，s，br)，4.60-4.80(1H，m)，5.51-5.52(1H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.80(1H，d)，7.95(1H，dt)，8.45-8.47(1H，m)。
实施例3(S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(2-噻唑基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-异噁唑烷醇
在100℃下，在1，4-二氧六环(1ml)中，将(S)-2-[[6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-异噁唑烷醇(237mg)、2-溴噻唑(237mg)、碘化铜(I)(20mg)、反-环己烷-1，2-二胺(15mg)和碳酸钾的混合物加热24小时。浓缩反应混合物至干，用SiO2色谱法(Biotage cartridge)(用EtOAc-5％MeOH/EtOAc溶液洗脱)，接着用反相色谱法提纯，得到白色固体标题化合物(110mg)。
MS(APCI+ye)M+H＝531.1δ1HDMSO，120℃ 1.47(6H，d)，2.17(3H，s)，2.60(3H，s)，3.20(3H，s)，3.46(1H，d)，3.75(1H，d)，3.89-3.95(2H，m)，3.89(2H，s)，4.46(1H，sep)，4.70(1H，s)，5.08(1H，s)，7.38(1H，d)，7.56(1H，d)。
药理学数据抑制PMA/离子霉素刺激的外周血单核细胞增殖在96孔平底微量滴定板中进行PMA/离子霉素刺激的PBMC增殖试验。将化合物配制成10mM二甲亚砜储备液。在RPMI中制备该储备液的50倍稀释液，并用该溶液制备系列稀释液。将10μl稀释50倍的稀释储备液或其稀释液加到孔中，使试验起始浓度为9.5μM并递减。每个孔中加入在RPMI1640培养基中的1×105个PBMC，PBMC由来自单个供体的人类外周血获得，RPMI 1640培养基中补充有10％人血清、2mM谷氨酰胺和青霉素/链霉素。将佛波醇乙酸肉豆蔻酸酯(PMA)(最终浓度为0.5ng/ml)和离子霉素(最终浓度为500ng/ml)加到在补料RPMI 1640培养基(如上所述)中的细胞中，使得最终试验体积为0.2ml。在5％二氧化碳下，在潮湿气氛中，于37℃下培养细胞72小时。加入3H-胸腺嘧啶脱氧核苷(0.5μCi)，培养最后6小时。然后测定细胞掺入的放射性水平，即，测定增殖。
在上述试验中，发现实施例化合物的IA50值小于1×10-6M。对于具体的实施例，在上述试验中，实施例1的PIA50为8.3，实施例3的PIA50为9.07。
权利要求
1.式(1)化合物或其可药用盐或溶剂化物， 其中R1和R2各自独立地表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-5环烷基C1-3烷基或C3-6环烷基，它们各自可任选被1-3个卤素原子取代；Q是CR4R5，其中R4是氢、氟或C1-6烷基，R5是氢、氟或羟基；Ar是5-10-员芳香环系，其中最多4个环原子可以是独立选自氮、氧和硫的杂原子，该环系任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基或三卤代烷基(其中烷基适宜含有1-4个碳原子)、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基、SO2N(R8)R9；Ar2是含有最多4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5或6-员芳环，该环可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基或三卤代烷基(其中烷基适宜含有1-4个碳原子)、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基、SO2N(R8)R9；p是1-4；R6和R7各自独立地表示氢原子、C1-4烷酰基或C1-4烷基，或R6和R7与相连的氮原子一起形成5-7-员饱和杂环，该杂环任选含有其它O、S、NH或N烷基；R8和R9各自独立地表示氢、C1-4烷酰基或C1-4烷基，或R8和R9与相连的氮原子一起形成5-7-员饱和杂环，该杂环任选含有其它0、S、NH或N烷基；前提条件是，上述化合物不是5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-(异丁基)-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或它们的可药用盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是C1-6烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是甲基。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求的化合物，其中Q是CH2。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求的化合物，其中Ar是5或6-员芳香环系，其中至多2个环原子可以是独立选自氮、氧和硫的杂原子，所述环系任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、二卤代烷基、三卤代烷基、氧代、硫代、氰基和C1-4烷基磺酰基。
6.根据权利要求5的化合物，其中Ar是式(i)基团 其中R10和R11独立地选自H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，和Ar2定义同上。
7.根据上述权利要求中任一权利要求的化合物，其中Ar2不是苯基。
8.根据权利要求7的化合物，其中Ar2含有至少一个杂原子。
9.根据权利要求1-6中任一权利要求的化合物，其中Ar2是5或6-员芳香环系，其中最多3个环原子可以是独立选自氮、氧和硫的杂原子，所述环系任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、二卤烷基、三卤代烷基、氧代、硫代、氰基或C1-4烷基磺酰基。
10.根据权利要求9的化合物，其中Ar2是吡啶基或嘧啶基。
11.根据权利要求9的化合物，其中Ar2是噻唑基。
12.式(I)化合物，选自(S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(2-噻唑基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-异噁唑烷醇和其可药用盐。
13.权利要求1-12中任一权利要求定义的用于治疗的化合物。
14.药物组合物，含有权利要求1-12中任一权利要求定义的式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体。
15.进行免疫抑制(例如，在同种异体移植物排斥的治疗中)的方法，包括对患者给药治疗有效量的权利要求1-12中任一权利要求限定的式(I)化合物或其可药用盐。
16.治疗患有气道疾病(例如，哮喘或COPD)或有患这种疾病危险的患者的这种疾病或降低患这种疾病危险性的方法，包括对所述患者给药治疗有效量的权利要求1-12中任一权利要求限定的式(I)化合物或其可药用盐。
17.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，包括(a)将式(II)化合物， 其中R1和R2同式(I)中的定义或是其被保护的衍生基团，X和Y选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或-(CH2)pN(R8)R9，与式(III)化合物反应，Ar2-G1-G2(III)其中Ar2同式(I)中的定义或是其被保护的衍生基团，G1是NH，G2是NH2、SH或OH，或者(b)将式(IV)化合物， 其中R1、R2、Ar和Ar2同式(I)中的定义或是其被保护的衍生基团，与式(V)化合物反应， 其中P是保护基团，或者(c)对于其中Ar具有NH基团的式(I)化合物而言，将式(VI)化合物， 其中R1、R2和Ar同式(I)中的定义，条件是Ar具有NH基团，或是其被保护的衍生基团，与式(VII)化合物反应，Ar2-L (VII)其中Ar2同式(I)中的定义或是其被保护的衍生基团，L是离去基团，和在方法(a)、(b)或(c)后，任选以任意顺序进行下述步骤·除去任何保护基团·形成可药用盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)噻吩并哒嗪酮化合物，其中，R
文档编号A61P37/00GK1738825SQ200480002404
公开日2006年2月22日 申请日期2004年1月15日 优先权日2003年1月17日
发明者西蒙·D·吉尔, 安东尼·H·英戈尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司